Favezelimab

关注并星标CPHI制药在线 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止其抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab的开发，这一调整标志着默沙东在免疫检查点抑制剂领域的多年心血付诸东流。两天后，默沙东宣布押注的下一个目标。12月18日，默沙东宣布与国内翰森制药合作，默沙东将获得后者一款在研口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）HS-10535的全球独家许可权，翰森制药暂时保留HS-10535在中国的控制权，合作总金额高达20亿美元。 频繁的业务调整背后，是默沙东对 K药（帕博利珠单抗）即将迎来专利悬崖的焦虑。而默沙东要押注的下一个竞争焦点，也为创新药企带来启发。 TIGIT、LAG-3靶点失利，多年心血打水漂 此次默沙东终止开发的其中一款产品Vibostolimab，是一种抗TIGIT抗体。TIGIT是一种表达在T细胞和NK细胞上的抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族。它可以与CD155和CD112等配体结合，从而抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，针对TIGIT的抗体或者其他药物可以用来阻断TIGIT信号通路，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。 基于TIGIT这一作用机理，TIGIT靶点被视为下一个爆点，引来多家药企竞逐，但并没有药企成功。在TIGIT赛道，默沙东和罗氏是最积极开发的，两家药企已经坚持开发了八九年，双方竞逐多年，但都未修成正果。默沙东的Vibostolimab曾经历多次失败。 2023年12月，默沙东终止了KeyVibe-002试验，该试验旨在评估使用K药+Vibostolimab联合疗法与标准治疗多西他赛相比，在转移性NSCLC患者中的疗效。结果显示，与仅接受多西他赛治疗的患者相比，Vibostolimab+K药组未改善中位PFS和中位OS。 2024年5月，默沙东宣布终止正在进行的K药+Vibostolimab对比K药单药辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的研究。 最终，基于现有的KeyVibe系列研究的全部数据，默沙东决定终止Vibostolimab的开发计划。 另一个被终止研究的药物是抗LAG-3抗体Favezelimab，是默沙东自研的一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的抗体药物，旨在通过阻止LAG-3与其主要配体、主要组织相容性复合体（MHC）II类分子结合来恢复T细胞效应器功能。 对于Favezelimab，默沙东开展了Favezelimab+K药复方治疗PD-L1阳性微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的III期KEYFORM-007研究，但在最终的预先指定分析中未能达到主要终点。 除了KEYFORM-007研究，默沙东还开展了两项III期研究评估Favezelimab+K药复方的治疗潜力。但基于现有的所有临床数据，默沙东决定终止Favezelimab的临床开发项目。 事实上，在原先的开发计划里，Vibostolimab和Favezelimab都是与K药联合开展的，如今均被放弃开发，默沙东的下一个研发焦点押注在哪里？ 口服GLP-1是下一个重磅炸弹吗？ 12月18日，默沙东宣布与国内翰森制药就一种在研口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535达成合作协议，合作总金额高达20亿美元。目前，翰森制药尚未对外披露过HS-10535的研发进度及具体适应症等。从默沙东方面对HS-10535的期待来看，其适应症或与减重、心脏代谢疾病相关。 GLP-1相关产品作为减重药物，对制药公司的吸引力巨大。诺和诺德、礼来凭借GLP-1产品司美格鲁肽、替尔泊肽赚取大额利润。今年前三季度，司美格鲁肽销售额为206亿美元，替尔泊肽达到了110亿美元，并且增长还在持续。 因此，默沙东想要找到下一个“K药”，GLP-1的布局必不可少。事实上，默沙东早在2010年就开始布局GLP-1项目，目前尚未有产品成功上市。此次转向口服小分子领域，或许是一次弯道超车的机会。 目前，口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus）仍是唯一上市的口服GLP-1药物。Rybelsus采用了SNAC技术，在额外增加了300mg SNAC分子后，能够瞬时提高胃部pH，特定浓度下促进胃黏膜的跨细胞吸收。Rybelsus从2019年上市起，销量一直非常可观。 目前在口服GLP-1R激动剂领域，礼来的Orforglipron进度最快。Orforglipron最初由中外制药研发，2018年，礼来以5000万美元首付款获得其全球开发和商业化权益。在II期临床试验中，Orforglipron展现出了对肥胖或超重患者体重管理的显著效果。 国内恒瑞医药的HRS-7535也是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。值得一提的是，即使受试者基线体重较低（67.6kg），连续给药HRS-7535 4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。今年2月，HRS-7535获NMPA批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。 闻泰医药的口服小分子GLP-1RA VCT220已在国内开展针对肥胖症和超重患者的 III 期临床研究，据先前的II期临床研究结果表明，CX11 显示出比当前同类药物更有竞争力的减重效果，并展现出良好的安全性和耐受性。 目前，距离K药专利到期只剩下三年左右的时间（2028年），默沙东在为寻找下一个重磅炸弹焦虑，不过并未取得理想成绩。尤其是被寄予厚望的TIGIT、LAG3、GLP-1等靶点的研发失利，使得默沙东更加着急。此次把宝押在口服GLP-1小分子上，或许是默沙东弯道超车的机会。 参考来源：        1.Merck provides update on KeyVibe and Keyform Clinical development programs evaluating investigational vibostolimab and favezelimab fixed dose combinations with Pembrolizumab. 2.Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-7535, a novel oral small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in healthy participants: A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending dose, and food effect trial. 3.https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

GLP-1赛道的含金量还在上升，即便是超级现金奶牛K药（帕博利珠单抗）在手的默沙东也不愿错过这场盛宴，出手20多亿美元拿下了翰森的临床前口服小分子GLP-1药物HS-10535。 对于GLP-1药物，默沙东其实一直都有勃勃雄心以及鲜明的布局偏好，此前先后推进了5项GLP-1R/GCGR双靶点管线，然而大半已折戟沉沙。此次出手是默沙东对于自身心血管代谢领域布局的补强，也是“埋伏”下的一颗超级大单品种子。 距离K药2028年专利到期还有几年时间，但似乎下一个“门面担当”却还未长成。近年来，也能感受到默沙东的管线焦虑，BD、收购的动作从未停止。 还有很重要的一个趋势是，默沙东在重注中国创新。过去5个月，在中国达成了4笔交易，这种密度之前从未有过，涉及肿瘤、自免、代谢等多个疾病领域。只要手中的筹码足够多，就有赢的可能。 第六次加码GLP-1 GLP-1对于制药巨头有着超强的吸引力。原因也很简单，这是一个巨大的市场，而且前景已相当明确，符合巨头对于大单品的需求。今年前三季度，司美格鲁肽大卖206亿美元，替尔泊肽也有110亿美元的好成绩，而且增长还在持续。在2025年全球畅销药TOP10预测中，Ozempic（司美格鲁肽）和Mounjro（替尔泊肽）将成为仅次于K药的大单品。 多年以来，默沙东一直在积极寻觅K药的“继任者”，GLP-1无疑是一个很好的备选。默沙东确实也很早就意识到了这一点，它入局GLP-1的时间具有相当的前瞻性，也是作为战略重心去投入布局。 根据医药魔方数据库，默沙东此前共布局了5个GLP-1项目，这些项目最早的临床登记时间可以追溯到2010年。其中除GLP-1R/GCGR双重激动剂Efinopegdutide是外部创新所得，其他都为自研，然而最早布局的3个自研产品均未能走通上市之路。 透过既往的布局，可以发现默沙东之前是专注于GLP-1R/GCGR双靶点路线，全力进击之后终于将Efinopegdutide推进至II期临床阶段。与当下很多GLP-1药物主攻2型糖尿病和肥胖不同，Efinopegdutide目前的重心在肝病，比如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。2023年6月，该药物一项针对NAFLD的II期研究告捷，显示出比司美格鲁肽更显著降低肝脏脂肪水平的能力。 而此次默沙东的出手，转向了GLP-1赛道的下一个竞争焦点——口服小分子GLP-1R激动剂。在需要长期治疗的慢性代谢性疾病领域，口服药物带来的便捷性和依从性优势不言而喻。 默沙东首席执行官Robert Davis在今年年初就表示对GLP-1交易感兴趣。在6月份举行的第45届高盛医疗保健年会上，Robert Davis进一步明确了未来布局，“更多地从口服小分子的角度考虑，而不是注射剂”。 目前，全球还未有口服小分子GLP-1R激动剂获批上市。进展最快的当属礼来的Orforglipron，该药物于2023年4月进入III期临床阶段，恒瑞的HRS-7535和闻泰医药的VCT220紧跟其后。 就开发速度来看，临床前的HS-10535肯定不能帮助默沙东在GLP-1赛道快速拥有一款上市产品，而且相较于后期阶段的项目，临床前资产还有更多不确定性风险。那么，在数十款同类资产中，默沙东又为何挑中了HS-10535？ 产品潜力起了决定性作用，尤其是“其在减重以外提供额外心脏代谢益处的可能性”。Robert Davis曾表示：“体重管理药物很难进入医疗保险考虑范围。但如果这个疗法能展示出对心血管疾病、糖尿病的治疗效果……我们会认为这是一个有机会的领域。” 合作方的背景也很重要。HS-10535开发者翰森制药已在GLP-1赛道深耕多年，积累了成功的经验，此前已推出聚乙二醇洛塞那肽，还布局了诺利糖肽和HS-20094。 比较有意思的是，默沙东此次交易，与阿斯利康去年和诚益生物的交易也有相通之处。同样看好口服小分子GLP-1R激动剂，看好中国资产并在早期就果断出手。虽然这中间隔着一年的时间差，但交易的首付款和总额都比较接近。 围绕口服小分子GLP-1R激动剂的开发竞争自然十分激烈，但除礼来在进度上建立了明显的领先优势外，其他巨头间的身位分化还未显现。 辉瑞相继折损了两款口服小分子GLP-1R激动剂，但仍未放弃，于今年7月宣布推进Danuglipron的每日1次版本。阿斯利康曾凭借艾塞那肽赢在了GLP-1R激动剂开发的起点，但在迭代竞争中逐渐落后，2023年连弃两子之后又很快调整步伐，补充了诚益生物的ECC5004（AZD5004）。通过收购Carmot Therapeutics，罗氏在2023年底快速切入了GLP-1赛道，囊获包括口服小分子GLP-1R激动剂CT-996在内的产品组合。 总体上，多数口服小分子GLP-1R激动剂的开发还在早期。这对于默沙东，就是追赶的机会。至于最终能否如愿从GLP-1市场中分得一杯羹，则考验着默沙东的执行力与BD眼光。 四面出击，追求多元化 默沙东仅凭K药（帕博利珠单抗）这一款产品就成为了肿瘤领域的霸主，但并不能彻底安枕无忧。帕博利珠单抗的核心专利保护将在2028年到期，而生物类似药对原研产品的市场冲击力之大已在Humira（阿达木单抗）身上上演，外界也一直在关注默沙东会如何解决K药依赖性太强的问题。 默沙东近几年肿瘤业务收入情况（亿美元） 来源：公司财报 在2019年的JP摩根大会上，默沙东已经强调过会通过BD交易搭建平衡性更强的管线。此后5年，默沙东一直在伺机出动，至今已经达成了44笔创新药项目交易，是BD动作最活跃的MNC之一。2022年以来是默沙东BD最活跃的时期，在肿瘤、自免和代谢领域均达成了大额交易。 默沙东近3年大额项目交易和公司收购（亿美元） 注：医药魔方整理；平台引进交易未包括在内 肿瘤药物是默沙东加强管线布局的重心。一方面，默沙东重点推进TIGIT、LAG-3和CTLA-4等靶点自研产品的开发，为帕博利珠单抗寻找最佳搭档；另一方面，默沙东牵手多家药企大举进军ADC和双抗赛道，保持管线的先进性和对前沿技术的覆盖。虽然在Vibostolimab（anti-TIGIT）和Favezelimab（anti-LAG3）上的8年心血已经付诸东流，但默沙东在ADC领域的投入已经迎来收获，后续有望收揽多个”首个”和”前三”。 默沙东在研后期阶段ADC产品 注：研究阶段登记为默沙东方进度 默沙东在自免领域也倾注了不少资源。自免是肿瘤之后的第二大市场， 2023年全球畅销药TOP100榜单中自免药物占据25席。TNF-α、IL-17、IL-23等热门自免靶点已经挤进了一大批玩家，默沙东通过收购Prometheus Biosciences对新兴的TL1A靶点下了重注。TL1A赛道已经陆续有产品披露临床数据，对自免疾病的疗效并不输现有产品。默沙东收购获得的MK-7240（Tulisokibart）是最早进入III期阶段的TL1A抗体，有望拔得头筹。 心血管、代谢性疾病当前并非默沙东当前的支持业务，但其在糖尿病和高血脂疾病上都曾有过辉煌成绩。明年即将完成III期研究的口服PCSK9抑制剂Enlicitide也可能会是默沙东引领降脂疗法革新的突破成果。默沙东在近日与翰森制药达成小分子GLP-1产品交易也是在GLP-1表现出“万能”靶点趋势之下的差异化路径。 跳出疾病角度，默沙东的BD动作还有另一个鲜明的特点——对中国创新药资产的兴趣空前浓厚。自2022年至今，默沙东与中国药企达成了7笔交易，累计交易金额达到184亿美元。也许是两年前与科伦博泰达成的交易取得了不错的成果，让默沙东逐渐认可了中国药企的创新能力。 近三年默沙东与中国药企达成的BD交易（亿美元） 不仅仅是科伦博泰，一大批中国Biotech和传统药企都在持续向全球输出创新产品，这是国内药企经过多年沉淀和融入全球创新版图的必然成果。 总结 透过默沙东近几年来的BD思路，我们可以清晰地看到其在解决K药依赖性问题上的应对之策。默沙东通过一系列战略性的产品引进和收购，不断构建稳健且多元化的产品管线，在保持对高潜力赛道的布局的同时减少了对单一产品的依赖。在这个过程中，中国创新药资产也进入了默沙东的视野，成为其围猎目标。于中国药企而言，跨国药企在管线多元化上的需求也是一个很好的出海渠道，更是一个在全球持续播撒创新种子的机会。Altas风投合伙人Bruce Booth曾在2024年回顾中表示，“中国是全球新药的创新源泉”，“从中国获得创新至关重要”。相信未来我们也将看到更多的国产创新药进入制药巨头的管线，成为其丰富管线的重要选择。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。