LAG3

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注前言迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。目前，人们正在研究越来越多的针对癌症治疗的不同类型的bsAbs。这些类型包括双靶向抑制剂，其作用于不同水平的肿瘤增殖、血管形成和转移；以及双特异性抗体偶联药物、T细胞结合器、双特异性自然杀伤细胞接合器（NKCE）和先天免疫细胞接合器。其他类型还包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPI）、共刺激bsAbs和融合蛋白、具有联合检查点抑制和共刺激特征的bsAbs、在肿瘤微环境（TME）中特异性激活的bsAb，以及将过继T细胞治疗和治疗性抗体相结合的新方法。目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤。有10种bsAb药物已被批准用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获得批准，cadonilimab在中国获得批准。到目前为止，临床中开发的很大一部分bsAbs已经处于后期阶段（II期和III期）。另外，可以发现，治疗实体瘤的bsAbs主要由免疫调节剂主导，包括双CPI（约45%）和TCE（约33%），其次是靶向双途径、ICEs和ADC的bsAb。bsAb的发展史BsAbs最初的概念是由AlfredNisonof在20世纪60年代首次提出的。他将两个不同的抗原结合位点结合在一个分子中，并从抗牛γ球蛋白和抗卵清蛋白单价片段的混合物中获得了一个具有双重特异性的F(ab’)2分子。1975年，Köhler和Milstein发明了杂交瘤技术，最终解决了生产单克隆抗体的问题，开启了单克隆抗体治疗的新时代。1983年，Milstein和Cuello开创了quadroma技术，该技术基于分泌Abs混合物的两种不同杂交瘤细胞系的体细胞融合，包括具有双重特异性的鼠IgG形式的bsAb。然而，bsAb的低产率以及难以从密切相关的错配副产物中纯化所需的Ab是一个重大问题。1988年，James Huston和他的同事发明了单链抗体片段（scFv），它最大限度地减少了复性问题，例如不正确的结构域配对或聚集。1996年，Genentech的科学家们利用重组DNA技术发明了knob-into-hole技术，克服了Quadrome技术的局限性。通过在人类IgG的CH3结构域之间的界面突变选定的氨基酸，可以减少IgG重链的错配。这种技术利用更有利的蛋白质相互作用，最终可以形成高达90%的正确双特异性重链配对。随后，随着抗体工程和生物学的进展，bsAb的不同概念和结构正在不断演变。靶向双受体抑制的bsAb许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTK和相关受体，是基于抗体治疗的有效靶点。尽管靶向一个确定的信号受体的抗体治疗是非常有效的，但疾病相关表型通常由不止一种途径触发。这种冗余允许细胞通过使用其他补偿信号通路，从而耐受药物的生长抑制或细胞毒性诱导。同时调节不同疾病相关信号受体或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab（JNJ-61186372）靶向EGFR和肝细胞生长因子受体（MET），两种受体都能触发非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖。因此，阻断两种受体比仅阻断一种途径能够更有效地抑制NSCLC的生长。Amivantamab已被FDA批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC亚型。一项随机III期研究的数据显示，在这部分患者中，与单独化疗相比，Amivantamab联合化疗具有显著优越性。另外一些针对肿瘤不同第二靶点的EGFR的bsAbs也正在临床开发中。例如，petosemtamab（MCLA-158）靶向EGFR和LGR5，LGR5是一种癌症干细胞相关的细胞表面受体。Petosemtamab目前正在包括晚期头颈部鳞状细胞癌在内的实体瘤患者的I/II期试验中进行评估（NCT03526835）。靶向配体受体抑制的bsAbbsAbs可以同时阻断两种不同的配体，或者是配体和受体的组合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的双重靶向作用分别阻断VEGFR和血管生成因子1受体（TIE2）的激活，这两种途径涉及血管生成。vanucizumab，一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联合显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用。BI836880是一种三特异性纳米抗体融合蛋白，由三个靶向VEGFA、ANG2和HSA的纳米抗体组成，后者可延长其血清半衰期。目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者的I期研究中进行评估。此外，靶向VEGF可以进一步设计成联合靶向肿瘤细胞上的PD-L1或T细胞上的PD-1，从而将抗血管生成与肿瘤免疫学方法联系起来。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中国获批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，该药物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中进行评估。靶向受体激活的bsAb许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括通过诱导细胞凋亡的免疫反应或细胞死亡。其中一种方法是靶向递送受体激活配体，如生长因子、细胞因子和（共）免疫刺激配体，将其融合到抗体或抗体片段中，以诱导局部或组织特异性激动活性，从而诱导细胞反应。越来越多的这种抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以使用激动性抗体来实现。针对靶抗原和肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF）成员的bsAbs已被证明是具有强大活性和肿瘤选择性的激动分子。RG7386（RO6874813）是一种四价bsAb，靶向癌症相关成纤维细胞上的FAPα和DR5，在具有FAPα间质表达的小鼠模型中具有效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并已进入临床测试。此外，BI905711，一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究中。靶向递送有效载荷的bsAb存在两种概念上不同的方法来利用bsAbs靶向递送有效载荷，如细胞毒性药物或放射性药物。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个臂特异性靶向肿瘤细胞，另一个臂随后捕获有效载荷到肿瘤细胞。GD2 x DOTA是一种识别GD2的bsAb，并捕获放射性有效载荷177Lu-DOTA，其在TME中组装。在没有四聚化的情况下，由于半衰期，它会被迅速从外围清除。然而，到目前为止，临床试验中很少有bsAbs利用这种MoA，这可能是因为放射性预靶向涉及复杂的导流，限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送偶联到双特异性抗体上的细胞毒性有效载荷，实现肿瘤细胞的特异性靶向。目前，bsADC已成为肿瘤药物开发的热点，已有多款bsADC进入临床开发，如ZW49、REGN5093、BL-B01D1等。靶向癌症免疫治疗的bsAb癌症免疫疗法中使用的大多数bsAbs通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，包括免疫检查点抑制（CPIs）效应细胞接合器（包括TCE和ICEs）以及共刺激性bsAb。双免疫检查点抑制许多抑制免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD-1/PDL-1，已被批准用于癌症免疫疗法。将检查点抑制性抗体疗法扩展到bsAbs可以减少不期望的副作用，并增强疗效。大多数双免疫检查点抑制剂靶向PD-1/PD-L1轴和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3或TIGIT。MEDI5752（PD-1×CTLA-4）抑制PD-1+激活的T细胞中CTLA-4的功能，诱导PD-1的快速内化和降解。与PD-1和CTLA-4单抗联合治疗相比，MEDI5752的活性显著增强。针对其他检查点分子的双功能性抑制剂，包括LAG-3和TIGIT，也正在开发中。效应细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞，主要是肿瘤细胞和T/NK细胞，以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成，并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分（主要是CD3），它们连接肿瘤细胞和T细胞，绕过TCR-MHC-I相互作用。因此，无论抗原特异性如何，T细胞结合器都会触发T细胞活化，产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子，以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞结合器的一种形式，通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合，用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的blinatumomab是临床上典型的BiTE，2014年，blinatumomab成为第一个被FDA批准的BsAb，用于治疗ALL患者，在随后的几年里，blinatumomab的治疗范围进一步拓宽，2018年，FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的pre-B ALL患者群体的治疗。目前，超过60例BiTE形式的双抗正在进行I/II期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞，诱导NK细胞活化。与BiTE相比，NK细胞接受者表现出较少的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。多种细胞毒性受体可激活NK细胞：CD16（FcγRIII）、天然细胞毒性受体（NCR；NKp30、NKp44、NKp46）、C型凝集素样受体NKG2D（CD314）和CD94/NKG2C。最近，抗CD30×CD16A的NK细胞接合器（AFM13）在AACR 2022的报告中展示了不俗的抗肿瘤效果。共刺激bsAbs高效、持久和局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族的成员（如4-1BB、CD40、OX40、GITR、CD27或CD30）以及CD28免疫球蛋白超家族（如CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA)及其相应的配体在介导免疫调节信号中发挥着重要作用。靶向这些免疫调节途径可以增强免疫治疗。PRS-343（cinrebafusp），是一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb，在IND研究中其耐受性良好，没有明显和相关的药物相关毒性；在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%。bsAbs中通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的其他靶点还包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PD-L1和FAP。此外，十多种针对PD-L1和4-1BB的不同bsAbs处于I期或II期试验中。bsAb的新概念bsAbs的领域仍在进一步探索和扩展技术和应用，可能提供目前正在开发的bsAb尚未解决的治疗概念。三特异性TCE共刺激信号可以与双特异性TCE组合以促进更加有效的T细胞活化。这样的三特异性TCE目前正在针对TAA和CD3的临床试验中，并且进一步包含抗CD28结合位点。SAR443216是一种针对HER2×CD3×CD28的三特异性抗体，能够强力激活CD4+和CD8+T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放，以及T细胞介导的对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤，其目前处于I期临床研究中。在类似的方法中，SAR442257是另一种CD38×CD3×CD28的三特异性抗体。前药方法一种新兴的方法是在肿瘤处选择性激活的前药，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。前药转化为功能性bsAbs可以通过环境触发因素如肿瘤相关蛋白酶来实现。双重肿瘤靶向的另一种前药方法依赖于来自两个具有分裂CD3ε结合部分的肿瘤特异性组装。这些分子需要被设计为非活性的独立实体并在循环中，使得它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装时被激活。PROTAC bsAbs另一个新兴概念和新的MoA利用bsAbs通过靶向降解来抑制增殖相关过程。类似于双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），bsAbs可被设计为触发参与癌症发展或进展的表面蛋白的内化和随后的降解。这样的bsAbs同时与靶向降解的蛋白质和降解的因子结合，并触发内化，如膜上的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。目前，抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，迄今为止还没有进入临床研究。bsAb递送bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAb的局部产生和随后的局部递送，如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送的CLDN6 TCE、溶瘤病毒或包括CAR-T细胞在内的基因治疗方法。细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。scFvs或基于单域抗体VHH的方法可以通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效地触发细胞因子信号传导。这种基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫疗法中具有各种应用。小结bsAbs领域最近取得了实质性进展，到2023年底，已有十几种bsAbs获得批准，许多不同的方法正在临床上进行测试。尽管如此，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为普遍的癌症免疫疗法。相反，抗体需要针对某些应用量身定制，并将依赖于与其他方法的结合，以最大限度地提高其疗效和安全性。在不久的将来，多特异性抗体疗法的发展可能会在以下四个领域出现增长：针对具有明确依赖性的肿瘤相关RTK的bsAbs；用于以增加的选择性靶向肿瘤的bsADC；用于靶向降解适用于各种途径的细胞表面蛋白的双特异性PROTAC；以及用于癌症免疫疗法的多特异性抗体。与其他治疗癌症的药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发模式，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于早期患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考文献：1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Mar 6.2. Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.文章信息源于公众号小药说药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

2024年3月21日，复宏汉霖（2696.HK）公布2023年度业绩报告，业绩期内公司实现营业收入约人民币53.949亿元，较去年同期增长约67.8%，净利润达5.460亿元，这是继2023上半年首次实现半年度盈利之后，公司首次实现全年盈利。亮眼的业绩主要得益于公司持续增强的自我 “造血” 能力和高效的产品商业化落地。公司核心产品陆续实现商业化销售后持续销量扩大，2023年产品销售收入合计约人民币45.535亿元，同比增长70.2%。其中，汉曲优®（曲妥珠单抗，欧洲商品名：Zercepac®）及H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）于2023年分别实现了人民币27.370亿元及11.198亿元的销售收入。作为一家国际化的创新生物制药公司，复宏汉霖秉持“以患者为中心”的理念，践行以“可负担的创新”造福全球病患。目前，公司已上市5款产品，在全球上市2款产品，以前瞻性的布局和强大的研产销一体化实力不断提升国内市场份额，同时，加快拓展海外生物药市场布局，迄今已触达亚洲、欧洲、拉丁美洲和大洋洲的40多个市场，为公司创造新的增长机遇，实现多元化均衡发展。持续突破，构筑国际化产品竞争力复宏汉霖针对核心产品建立了一支专业、高效和国际化的商业化核心团队，全面覆盖市场推广、渠道管理、定价及市场准入、战略规划等方面，为核心产品汉曲优®（曲妥珠单抗）、H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）和汉贝泰®（贝伐珠单抗）的各项商业化进程保驾护航，持续提高产品可及性。其中，汉曲优®是复宏汉霖自主研发的首个国产曲妥珠单抗，也目前唯一拥有150mg和60mg双规格且不含防腐剂、实现“即配即用”的曲妥珠单抗，在行业和临床获得了良好的口碑，迄今已惠及超过18万名中国患者。围绕汉曲优®，复宏汉霖前瞻性地开展了国际商业化布局，携手Accord、Abbott、Eurofarma、Elea和KGbio等国际一流的生物制药企业，全面覆盖欧美主流生物药市场和广大的新兴市场。截至目前，该产品已在全球40多个国家和地区成功获批上市，包括中国、德国、西班牙、法国、意大利、瑞典、澳大利亚、新加坡、阿根廷、巴西等，成为获批上市国家和地区最多的国产生物类似药，为当地患者提供高品质的生物药，此外，还被纳入了中国、英国、法国和德国等多个国家的医保，惠及患者人群进一步扩大。2023年，汉曲优®美国上市许可申请亦获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理，有望成为首个中美欧三批的国产生物类似药，并且，其在加拿大的上市注册申请 (NDS) 也获得了加拿大卫生部受理，将进一步覆盖欧美主流生物药市场。H药 汉斯状®是复宏汉霖自主研发的首个创新产品，同时是全球首个一线治疗小细胞肺癌（SCLC）的抗PD-1单抗，目前已在中国和印尼获批上市。自2022年3月获批上市，H药已获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），迄今已惠及6万余名中国患者。海外商业化方面，复宏汉霖携手全球知名制药企业，持续拓展H药海外版图，2023年，复宏汉霖再度携手合作伙伴KGbio及Intas，进一步拓展欧美等主流生物药市场和广泛的新兴国家市场，对外授权覆盖扩大至美国、欧洲、东南亚、中东和北非、印度等70多个国家和地区。2023年12月，H药迎来了“出海”里程碑——于印度尼西亚获批上市，这是该产品首次在海外获批上市，也是首个在东南亚国家成功获批上市的国产抗PD-1单抗。2024年1月，公司完成首批海外发货，“远航”印尼，开启H药惠及全球患者的新篇章。此外，H药凭借突破性的疗效在国际上获得广泛认可，其多个关键性临床研究结果相继发表于JAMA、Nature Medicine、Cancer Cell等国际顶级医学期刊，并且，H药治疗SCLC获得了美国FDA和欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定；2023年3月，H药一线治疗ES-SCLC的欧盟上市许可申请（MAA）获得欧洲药品管理局 (EMA) 受理，并于2024年3月，获得了包括英国药品和保健品监管局（MHRA）在内的英国创新许可与准入通道合作组织授予的创新通行证资格认定，有望为当地SCLC患者带来更多获益。此外，公司稳步推进H药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于治疗ES-SCLC的头对头美国桥接试验，亦计划于2024年在美国递交该产品的上市注册申请（BLA）。多维协同，加码高质量创新研发复宏汉霖坚持高质量快速发展之路，持续丰富商业化产品梯队，缔造了强劲的产品管线，挖掘更多产品“走出去”潜力。公司协同全球创新资源，提升研发效率和质量，积极推进创新研发和产品管线布局，以实现疾病领域和药物类型的多维度创新。同时，公司采用多元创新及开放合作的模式，在全球范围与一流的学术机构和全球合作伙伴加强合作，共同探索科技创新和前沿技术的应用，加速开发具有创新性和差异化的药物。目前，公司已前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，已涵盖超过50个分子，覆盖单抗、多抗、抗体偶联药物（ADC）、融合蛋白、小分子药物等药物形式，并同步就16个产品在全球范围内开展30多项临床试验，管线中超过80%的产品均为自主开发。2023年，公司高速推动晚期管线进展，加速推进 HLX11（帕妥珠单抗生物类似药）、HLX14（地舒单抗生物类似药）和HLX04-O（抗VEGF单抗）等多个已上市或临床后期阶段产品的国际多中心III期临床研究，并完成美国、欧盟等国家和地区的首例受试者给药。另一方面，HLX208（BRAF V600E小分子抑制剂）、HLX07（抗EGFR单抗）、HLX22（抗HER2单抗）、HLX26（抗LAG-3单抗）等多款创新产品研究结果也登上国际学术舞台，获得广泛认可。此外，复宏汉霖积极探索新靶点、新机制，不断拓展产品疾病领域和新分子类型。针对行业热门ADC，公司高效设计、布局了多款临床前景可观的候选ADC产品，其中靶向EGFR ADC HLX42和靶向PD-L1 ADC HLX43已于2023 年获得中美双批并开展临床研究，其中HLX42还获得了美国FDA授予快速通道资格。目前，HLX43和HLX42的I期临床研究均已完成首例受试者给药，是公司首批进入临床阶段的ADC产品。依托公司国际化生产水平和质量体系认证，复宏汉霖加速国内产线海外质量体系认证，为产品出海打下坚实基础。公司陆续建造徐汇基地、松江基地（一）、松江基地（二）， 目前拥有48,000升商业化产能，可稳定供货中、欧、东南亚和拉美市场。截至目前，公司生产基地及配套的质量管理体系已通过近百项由中国国家药监局、欧洲药品管理局、药品检查合作计划（PIC/S）成员、欧盟质量受权人及国际商业合作伙伴实施的检查或审计。2023年，公司生产基地先后就汉曲优®、汉斯状®、汉利康®等重磅产品获得药品检查合作计划（PIC/S）成员印尼和巴西GMP认证，并就H药相关产线再获欧盟GMP认证；2023年，公司松江基地（一）还接受了美国FDA对汉曲优®的上市许可前检查。2023年，复宏汉霖深耕产品力，自身“造血”能力进一步巩固，为公司持续盈利奠定扎实基础，同时，也加速了全球化布局的步伐，多维发力，夯实自身高质量发展，奔赴星辰大海，走向头部国际化Biopharma。复宏汉霖发布2023年度正面盈利预告：首次实现全年盈利，高质量发展迈上新台阶中国首个出海东南亚国家的抗PD-1单抗！复宏汉霖H药于印尼获批上市！首个基于CRISPR的基因编辑疗法获批！司美格鲁肽遭禁用？复宏汉霖2023年Q3成绩瞩目！罗氏siRNA治疗高血压2期结果……点击阅读原文，了解更多！

2024年3月21日，复宏汉霖（2696.HK）发布2023年度业绩，于业绩期内实现营业收入约人民币53.949亿元，较去年同期增长约67.8%，净利润达5.460亿元，这是继2023上半年首次实现半年度盈利之后，公司首次实现全年盈利。此次盈利主要源于公司核心产品陆续实现商业化销售后持续销量扩大，2023年产品销售收入合计约人民币45.535亿元，同比增长70.2%。截至目前，复宏汉霖已有5款产品在中国上市，2款产品全球上市，19项适应症获批，触达超过40个国家和地区，广泛覆盖亚洲、欧洲、拉丁美洲和大洋洲，并惠及逾56万名患者。此外，公司现有50余个上市注册申请获中国、欧盟、美国、加拿大、新加坡、泰国等多个国家和地区药品监管部门受理，加速产品全球化进程。同时，公司秉持差异化的创新策略，持续丰富并优化产品管线，2023年度研发投入约人民币14.336亿元。复宏汉霖董事长、执行董事张文杰“2023年，复宏汉霖首次实现全年盈利，取得了令人瞩目的业绩。依靠不懈的创新精神和卓越的执行能力，我们不断推动一体化生物制药平台性能提升，全面筑牢高质量发展根基，赋能公司跑出发展‘加速度’。同时，我们深化经营策略和管理流程，多维提升运营效能，为公司持续发展提供有力支撑。复宏汉霖正稳步向成为高质量发展的国际化创新生物制药企业的宏伟目标迈进。”复宏汉霖执行董事、首席执行官兼首席财务官朱俊“在‘生物类似药和创新药’双轮驱动战略下，我们聚焦临床未被满足的需求，持续创新攻关、加速国内外市场拓展、坚持精益化运营，推动产品协同高质发展，公司综合竞争实力再进阶。未来，我们将继续秉持‘以患者为中心’的理念，深化创新布局，加速高品质生物药惠及全球更多患者。”商业效能高增长，出海再迎新突破2023年，公司全面推进产品商业化进程，持续构建创新商业模式、优化市场布局并拓宽海外市场，公司5款产品实现销售收入合计约人民币45.535亿元。其中，公司自营产品汉曲优®（曲妥珠单抗，欧洲商品名：Zercepac®）、汉斯状®（斯鲁利单抗）和汉贝泰®（贝伐珠单抗）分别达成全年销售收入人民币27.370亿元、11.198亿元、1.194亿元。此外，基于与合作伙伴的约定，公司就汉利康®（利妥昔单抗）、汉达远®（阿达木单抗）分别获得销售收入约人民币5.405亿元和0.586亿元。公司抗肿瘤核心产品汉曲优®延续强劲增长势头，其中，国内市场份额持续攀升，全年达成销售收入约人民币26.444亿元，同比增长56.1%。凭借150mg和60mg双规格、不含防腐剂等差异化优势，汉曲优®产品人群覆盖不断扩大，迄今已惠及超过18万名中国患者。2023年，汉曲优®海外市场销售收入进一步提高，约人民币0.926亿元，同比增长162.3%。作为国产生物药“出海”代表，汉曲优®已于40余个国家和地区获批上市，包括英国、德国、西班牙、法国、意大利、瑞典、澳大利亚、新加坡、阿根廷、巴西等，是获批上市国家和地区最多的国产生物类似药，同时，该产品还被纳入中国、英国、法国和德国等国家医保，进一步提升可及性。2023年，汉曲优®海外商业化版图成功新添泰国、菲律宾和巴西市场，其于美国、加拿大的上市申请亦已获得受理，有望于2024年获批上市，进一步惠及全球更多患者。公司自主研发创新型单抗H药 汉斯状®是全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，并已在中国和印尼获批上市。2023年，该产品达成销售收入约人民币11.198亿元，同比增长230.2%。目前，H药已获批4项适应症，2023年新增获批广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），迄今已惠及6万余名中国患者，该产品第5项适应症一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）的上市注册申请也已获国家药品监督管理局（NMPA）受理。另一方面，H药的全球化步伐也在不断加速，截至目前H药对外授权已覆盖美国、欧洲、东南亚、中东和北非等70多个国家和地区。2023年12月，H药于印度尼西亚获批上市，成为首个在东南亚国家成功获批上市的国产抗PD-1单抗。同时，公司于泰国、新加坡、马来西亚等国家递交了H药上市许可申请，进一步推动H药在东南亚地区的上市进程。在欧美生物药市场，H药一线治疗ES-SCLC的欧盟上市许可申请（MAA）于2023年3月获得欧洲药品管理局（EMA）受理，同时，复宏汉霖稳步推进H药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于治疗ES-SCLC的头对头美国桥接试验，以进一步支持其在美国的上市申报。此外，公司全面推进基于H药的肿瘤免疫联合疗法，并在全球同步开展10余项免疫联合疗法临床试验。2023年，公司商务合作取得多项里程碑式进展，激发产品“出海”新活力，共获得授权许可及其他收入约人民币8.414亿元，同比增长56.0%。业绩期内，公司与Boston Oncology就汉利康®达成在中东北非区域16个国家的商业化合作；公司再次携手KGbio就H药在中东北非地区12个国家的独家开发和商业化权益达成合作；复宏汉霖与Intas合作，授权其H药在欧洲和印度共50多个国家的独家开发和商业化权益。截至目前，公司就汉利康®、汉曲优®、H药等8个产品，携手Accord、Abbott、Eurofarma、Elea和KGbio等国际一流的生物制药企业拓展全球市场，全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴市场。守正创新绘新图  提质增效再升级作为一家国际化的创新生物制药公司，复宏汉霖始终以临床需求为导向，协同全球创新中心和产品开发团队，持续加码创新，缔造高质量、可负担且具有差异化优势的产品管线，切实满足患者和市场需求。截至目前，公司产品管线已涵盖超过50个分子，覆盖抗体、抗体偶联药物、融合蛋白、小分子药物等药物形式，并同步就16个产品在全球范围内开展30多项临床试验。2023年，公司在全球范围内加速推进包括H药、HLX11（帕妥珠单抗生物类似药）、HLX14（地舒单抗生物类似药）和HLX04-O（抗VEGF单抗）等多个已上市或临床后期阶段产品的国际多中心III期临床研究，并计划于2024年在全球范围内递交相关上市申请。另一方面，H药、HLX208（BRAFV600E小分子抑制剂）、HLX07（抗EGFR单抗）、HLX22（抗HER2单抗）、HLX26（抗LAG-3单抗）、HLX42（EGFR ADC）和HLX43（PD-L1 ADC）等多款创新产品研究结果荣登Nature Medicine、Cancer Cell等权威医学期刊以及2023 ASCO、2023 ESMO、2023 ESMO Asia等国际学术舞台，获得广泛认可和高度评价。此外，复宏汉霖积极探索新靶点、新机制，以抗肿瘤药物为基石，基于人群疾病谱不断拓展治疗领域和新分子类型，加速针对复杂疾病的创新药物研发。2023年，公司全力推进HLX42、HLX43、HLX6018（创新抗GARP/TGF-β1单抗）和HLX99（多重药理学小分子）等多款潜在first/best-in-class产品进入临床/临床注册申报阶段，并成功获得多款产品的突破性疗法认定和快速通道资格认定。同时，公司亦加速引进与现有管线具有乘数叠加效应的创新产品，以持续激发增长潜力。近期，公司获得了一款处于全球III期临床阶段的新型乳腺癌内分泌疗法lasofoxifene的中国权益，加速为更多患者提供更加有效、精准化的治疗方案。2023年，复宏汉霖赓续综合一体化生产平台建设，持续打造全球供应体系，助力公司全球商业化布局，为普惠患者提供有力保障。公司现有上海徐汇、松江（一）和松江（二）三大生产基地，目前商业化总产能达48,000升，已实现中国、欧洲、东南亚和拉美等市场的常态化供应，并于2023年完成松江基地（二）两幢主要生产楼竣工验收和首批工程批生产。公司对标国际最高标准构建质量管理体系，已通过近百项由各国药监机构以及国际合作伙伴实施的实地核查或审计，其中徐汇基地和松江基地（一）均已获得中国和欧盟GMP认证。2023年，公司生产基地先后就汉曲优®、H药、汉利康®等重磅产品获得药品检查合作计划（PIC/S）成员印尼和巴西GMP认证，并就H药相关产线获欧盟GMP认证；同年，公司松江基地（一）还接受了美国FDA对汉曲优®的上市许可前检查。复宏汉霖始终秉持“以患者为中心”的理念，未来将进一步夯实biopharma商业化能力、深化全球战略布局，推动高质量创新研发，并持续提升生产运营质量和效率，实现从高速增长到高质量发展的跨越，让更多、更高质量的创新成果惠及全球更多患者。关于复宏汉霖复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化的创新生物制药公司，致力于为全球患者提供可负担的高品质生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域，已在中国上市5款产品，在国际上市2款产品，19项适应症获批，7个上市申请分别获中国药监局、美国FDA和欧盟EMA受理。自2010年成立以来，复宏汉霖已建成一体化生物制药平台，高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司已建立完善高效的全球创新中心，按照国际药品生产质量管理规范（GMP）标准进行生产和质量管控，不断夯实一体化综合生产平台，其中，上海徐汇基地和松江基地（一）均已获得中国和欧盟GMP认证。复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖50多个分子，并全面推进基于自有抗PD-1单抗H药汉斯状®的肿瘤免疫联合疗法。继国内首个生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）、中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优®（曲妥珠单抗，欧洲商品名：Zercepac®）、汉达远®（阿达木单抗）和汉贝泰®（贝伐珠单抗）相继获批上市，创新产品汉斯状®（斯鲁利单抗）已获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌和食管鳞状细胞癌，并成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。公司亦同步就16个产品在全球范围内开展30多项临床试验，对外授权全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴市场。