Favezelimab

GLP-1赛道的含金量还在上升，即便是超级现金奶牛K药（帕博利珠单抗）在手的默沙东也不愿错过这场盛宴，出手20多亿美元拿下了翰森的临床前口服小分子GLP-1药物HS-10535。 对于GLP-1药物，默沙东其实一直都有勃勃雄心以及鲜明的布局偏好，此前先后推进了5项GLP-1R/GCGR双靶点管线，然而大半已折戟沉沙。此次出手是默沙东对于自身心血管代谢领域布局的补强，也是“埋伏”下的一颗超级大单品种子。 距离K药2028年专利到期还有几年时间，但似乎下一个“门面担当”却还未长成。近年来，也能感受到默沙东的管线焦虑，BD、收购的动作从未停止。 还有很重要的一个趋势是，默沙东在重注中国创新。过去5个月，在中国达成了4笔交易，这种密度之前从未有过，涉及肿瘤、自免、代谢等多个疾病领域。只要手中的筹码足够多，就有赢的可能。 第六次加码GLP-1 GLP-1对于制药巨头有着超强的吸引力。原因也很简单，这是一个巨大的市场，而且前景已相当明确，符合巨头对于大单品的需求。今年前三季度，司美格鲁肽大卖206亿美元，替尔泊肽也有110亿美元的好成绩，而且增长还在持续。在2025年全球畅销药TOP10预测中，Ozempic（司美格鲁肽）和Mounjro（替尔泊肽）将成为仅次于K药的大单品。 多年以来，默沙东一直在积极寻觅K药的“继任者”，GLP-1无疑是一个很好的备选。默沙东确实也很早就意识到了这一点，它入局GLP-1的时间具有相当的前瞻性，也是作为战略重心去投入布局。 根据医药魔方数据库，默沙东此前共布局了5个GLP-1项目，这些项目最早的临床登记时间可以追溯到2010年。其中除GLP-1R/GCGR双重激动剂Efinopegdutide是外部创新所得，其他都为自研，然而最早布局的3个自研产品均未能走通上市之路。 透过既往的布局，可以发现默沙东之前是专注于GLP-1R/GCGR双靶点路线，全力进击之后终于将Efinopegdutide推进至II期临床阶段。与当下很多GLP-1药物主攻2型糖尿病和肥胖不同，Efinopegdutide目前的重心在肝病，比如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。2023年6月，该药物一项针对NAFLD的II期研究告捷，显示出比司美格鲁肽更显著降低肝脏脂肪水平的能力。 而此次默沙东的出手，转向了GLP-1赛道的下一个竞争焦点——口服小分子GLP-1R激动剂。在需要长期治疗的慢性代谢性疾病领域，口服药物带来的便捷性和依从性优势不言而喻。 默沙东首席执行官Robert Davis在今年年初就表示对GLP-1交易感兴趣。在6月份举行的第45届高盛医疗保健年会上，Robert Davis进一步明确了未来布局，“更多地从口服小分子的角度考虑，而不是注射剂”。 目前，全球还未有口服小分子GLP-1R激动剂获批上市。进展最快的当属礼来的Orforglipron，该药物于2023年4月进入III期临床阶段，恒瑞的HRS-7535和闻泰医药的VCT220紧跟其后。 就开发速度来看，临床前的HS-10535肯定不能帮助默沙东在GLP-1赛道快速拥有一款上市产品，而且相较于后期阶段的项目，临床前资产还有更多不确定性风险。那么，在数十款同类资产中，默沙东又为何挑中了HS-10535？ 产品潜力起了决定性作用，尤其是“其在减重以外提供额外心脏代谢益处的可能性”。Robert Davis曾表示：“体重管理药物很难进入医疗保险考虑范围。但如果这个疗法能展示出对心血管疾病、糖尿病的治疗效果……我们会认为这是一个有机会的领域。” 合作方的背景也很重要。HS-10535开发者翰森制药已在GLP-1赛道深耕多年，积累了成功的经验，此前已推出聚乙二醇洛塞那肽，还布局了诺利糖肽和HS-20094。 比较有意思的是，默沙东此次交易，与阿斯利康去年和诚益生物的交易也有相通之处。同样看好口服小分子GLP-1R激动剂，看好中国资产并在早期就果断出手。虽然这中间隔着一年的时间差，但交易的首付款和总额都比较接近。 围绕口服小分子GLP-1R激动剂的开发竞争自然十分激烈，但除礼来在进度上建立了明显的领先优势外，其他巨头间的身位分化还未显现。 辉瑞相继折损了两款口服小分子GLP-1R激动剂，但仍未放弃，于今年7月宣布推进Danuglipron的每日1次版本。阿斯利康曾凭借艾塞那肽赢在了GLP-1R激动剂开发的起点，但在迭代竞争中逐渐落后，2023年连弃两子之后又很快调整步伐，补充了诚益生物的ECC5004（AZD5004）。通过收购Carmot Therapeutics，罗氏在2023年底快速切入了GLP-1赛道，囊获包括口服小分子GLP-1R激动剂CT-996在内的产品组合。 总体上，多数口服小分子GLP-1R激动剂的开发还在早期。这对于默沙东，就是追赶的机会。至于最终能否如愿从GLP-1市场中分得一杯羹，则考验着默沙东的执行力与BD眼光。 四面出击，追求多元化 默沙东仅凭K药（帕博利珠单抗）这一款产品就成为了肿瘤领域的霸主，但并不能彻底安枕无忧。帕博利珠单抗的核心专利保护将在2028年到期，而生物类似药对原研产品的市场冲击力之大已在Humira（阿达木单抗）身上上演，外界也一直在关注默沙东会如何解决K药依赖性太强的问题。 默沙东近几年肿瘤业务收入情况（亿美元） 来源：公司财报 在2019年的JP摩根大会上，默沙东已经强调过会通过BD交易搭建平衡性更强的管线。此后5年，默沙东一直在伺机出动，至今已经达成了44笔创新药项目交易，是BD动作最活跃的MNC之一。2022年以来是默沙东BD最活跃的时期，在肿瘤、自免和代谢领域均达成了大额交易。 默沙东近3年大额项目交易和公司收购（亿美元） 注：医药魔方整理；平台引进交易未包括在内 肿瘤药物是默沙东加强管线布局的重心。一方面，默沙东重点推进TIGIT、LAG-3和CTLA-4等靶点自研产品的开发，为帕博利珠单抗寻找最佳搭档；另一方面，默沙东牵手多家药企大举进军ADC和双抗赛道，保持管线的先进性和对前沿技术的覆盖。虽然在Vibostolimab（anti-TIGIT）和Favezelimab（anti-LAG3）上的8年心血已经付诸东流，但默沙东在ADC领域的投入已经迎来收获，后续有望收揽多个”首个”和”前三”。 默沙东在研后期阶段ADC产品 注：研究阶段登记为默沙东方进度 默沙东在自免领域也倾注了不少资源。自免是肿瘤之后的第二大市场， 2023年全球畅销药TOP100榜单中自免药物占据25席。TNF-α、IL-17、IL-23等热门自免靶点已经挤进了一大批玩家，默沙东通过收购Prometheus Biosciences对新兴的TL1A靶点下了重注。TL1A赛道已经陆续有产品披露临床数据，对自免疾病的疗效并不输现有产品。默沙东收购获得的MK-7240（Tulisokibart）是最早进入III期阶段的TL1A抗体，有望拔得头筹。 心血管、代谢性疾病当前并非默沙东当前的支持业务，但其在糖尿病和高血脂疾病上都曾有过辉煌成绩。明年即将完成III期研究的口服PCSK9抑制剂Enlicitide也可能会是默沙东引领降脂疗法革新的突破成果。默沙东在近日与翰森制药达成小分子GLP-1产品交易也是在GLP-1表现出“万能”靶点趋势之下的差异化路径。 跳出疾病角度，默沙东的BD动作还有另一个鲜明的特点——对中国创新药资产的兴趣空前浓厚。自2022年至今，默沙东与中国药企达成了7笔交易，累计交易金额达到184亿美元。也许是两年前与科伦博泰达成的交易取得了不错的成果，让默沙东逐渐认可了中国药企的创新能力。 近三年默沙东与中国药企达成的BD交易（亿美元） 不仅仅是科伦博泰，一大批中国Biotech和传统药企都在持续向全球输出创新产品，这是国内药企经过多年沉淀和融入全球创新版图的必然成果。 总结 透过默沙东近几年来的BD思路，我们可以清晰地看到其在解决K药依赖性问题上的应对之策。默沙东通过一系列战略性的产品引进和收购，不断构建稳健且多元化的产品管线，在保持对高潜力赛道的布局的同时减少了对单一产品的依赖。在这个过程中，中国创新药资产也进入了默沙东的视野，成为其围猎目标。于中国药企而言，跨国药企在管线多元化上的需求也是一个很好的出海渠道，更是一个在全球持续播撒创新种子的机会。Altas风投合伙人Bruce Booth曾在2024年回顾中表示，“中国是全球新药的创新源泉”，“从中国获得创新至关重要”。相信未来我们也将看到更多的国产创新药进入制药巨头的管线，成为其丰富管线的重要选择。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 "氨基一周"致力于提供"全球最重要的大健康产业新闻分析"，深入挖掘行业动态，洞察市场趋势。 无论您是行业从业者还是对大健康产业感兴趣的读者，"氨基一周"都将是您了解行业脉动的得力助手。欢迎关注我们，一起探索大健康产业的无限可能。 本周，"氨基一周"带来的产业动态分析要点包括： 医保局关注虚开发票问题 A股上演“蛇吞象”并购 全球药企并购“降温”了 减肥药没有“宽恕”的余地 默沙东又失败了两个抗体 TCE自免按下加速键 / 01 / 医保局关注虚开发票问题 监管新动向。 12月20日，医保局官方发文，直指虚开发票问题。 原来，经媒体报道，“一些药品存在两套价格，即‘底价’和‘开票价’”。“药企先把药品按‘开票价’销售给经销商，再由经销商销售给医疗机构，交易完成后药企再把‘开票价’与‘底价’之间的差价返还给经销商。”“巨大的价格差通过虚开发票手段‘洗白’并‘提现’，成为不法经销商牟利和商业贿赂的资金来源，导致部分药品价格从源头就虚高。” 报道指出，“一款名为‘银杏叶’的药品，底价每支8.5元，售价每支25.28元，医生每使用1支可提成4元；一款名为‘头孢唑肟钠’的药品，底价每支6.5元，售价每支16.5元，医生每使用1支可提成2.5元。经测算，药品提成金额普遍占药品开票价与底价差额的两成以上。” 也正因此，医保局高度关注上述问题，并督促各省市举一反三，加强相关问题的管理。 就目前而言，整个医药产业链灰色地带的监管趋严是必然的，所以这类问题药企需要格外关注。 / 02 / A股上演“蛇吞象”并购 A股市场上演“蛇吞象”式并购。 12月22日，海尔生物发布公告，宣布公司正计划通过向上海莱士全体股东发行A股股票的方式，进行换股吸收合并上海莱士。 截至最新一个交易日，作为并购方的海尔生物市值仅为112亿元人民币，而被并购方上海莱士的市值则高达479亿元人民币。正因如此，这笔交易被形象地称为“蛇吞象”式并购。 无论这起并购背后的动机如何，对医药行业来说，有一点信息非常值得关注：国内医药行业的并购浪潮正在加速。 自10月份以来，资本市场上传出的并购消息已超过10起。并购活动加速的核心原因之一是，卖方的估值已经持续下降至“合理”水平。 资本市场的牛熊转换，通常是一个从一种平衡到另一种平衡的过程。随着卖方估值逐渐趋于合理，这无疑会吸引更多买方的关注，至少能够稳定产业的波动。 海尔生物的“蛇吞象”并购，在某种程度上是医药并购市场的标志性事件之一。 随着并购进程的加快，越来越多的优质资产将流入二级市场，这可能会带来市场预期的修正。未来，我们可能会目睹医药产业估值从二级市场向一级市场传导的修复过程。 / 03 / 全球药企并购“降温”了 不过，作为对比的是，海外并购在经历了去年的高潮之后，出现了企稳的迹象。 根据普华永道近日发布的2024年度并购交易报告，截至11月15日，2024年全球制药和生命科学领域的并购交易数量与去年同期相比下降了8%，交易总额下降了2%。 降温的不只是总额，还包括大额并购。今年最大的生物技术领域交易是福泰制药以49亿美元收购Alpine。 作为对比，2023年超过百亿美元的并购达到了4起，超过50亿美元的并购总共有8起。因此，无论是从总额还是单笔并购金额来看，海外并购趋势都有所降温。 这背后有两个原因。首先，随着资本市场的回暖，一些小型生物技术公司越来越多地选择自行将药物推向市场，这导致出售的资产减少。 其次，2023年大药企经历了一些大型并购后，需要时间来消化这些资产。辉瑞就是一个典型例子，2023年完成对Seagen的并购之后，2024年则没有进行大规模的并购活动。 普华永道认为，目前这些数据是“健康”的，并预测2025年依旧是并购交易活跃的一年。从并购趋势来看，国内市场相较于海外市场有所“滞后”。 / 04 / 减肥药没有“宽恕”的余地 减肥药再次成为医药产业一周的热点话题。 一方面，大型制药公司对这一领域的兴趣依然浓厚。上周，默沙东作为新加入的巨头，以近20亿美元的价格从翰森制药手中获得了临床前小分子GLP-1激动剂的权益，首付款超过1亿美元，显示出其强烈的投资意愿。 大型制药企业的认可，也反映了市场对减肥药的预期“打满”。 但另一方面，市场竞争也在不断加剧，各家药企对临床疗效、患者依从性等指标的要求越来越高。在这种市场逻辑下，减肥药几乎没有犯错的空间。 即便临床数据表现良好，但如果市场认为不达预期，股价仍可能遭受重挫。上周五，美股市场就因此成为焦点。 这样的悲剧并非首次上演，安进公司就曾经历过。尽管其减肥药在二期临床试验中达到了预期效果，但资本市场并不买账，导致股价大幅下跌。 这也告诉资本市场，肥胖治疗是一个热门领域，但到了2025年，交易必须更加精准，几乎没有犯错的余地。 / 05 / 默沙东又失败了两个抗体 默沙东再次遭遇挫折。 12月16日，默沙东宣布，将不再继续开发TIGIT抗体Vibostolimab和LAG-3抗体Favezelimab，原因是临床数据不佳。 在对两项3期肺癌研究进行中期分析后，试验监测委员会发现Keytruda联合Vibostolimab的组合未能达到预先设定的“无效标准”，这表明接受该组合治疗的患者生存期不太可能超过单独使用Keytruda的患者。 Favezelimab的组合也遇到了类似的问题。 这进一步凸显了，在PD-1抑制剂之后，新免疫检查点抑制剂的研发之路充满了曲折。 作为行业的领头羊，默沙东的K药已经获批了40个适应症，成为全球最畅销的药物。但即便实力雄厚如默沙东，也难以找到能够接替Keytruda的下一个重磅产品，目前在TIGIT和LAG-3靶点上均遭遇了挫折。 实际上，不仅仅是默沙东，在这两个领域的研发失败的还有其它制药巨头。这进一步提醒市场，免疫检查点药物研发的复杂性，成功不仅需要实力，还需要一定的运气，而不是简单的线性外推就能预测的。 / 06 / TCE自免按下加速键 TCE在自免领域按下加速键。 过去一年，同润生物、恩沐生物相继达成了高总额的首付款交易，让自免领域的TCE交易成为国产创新药出海的最大热点之一。 如今，海外药企的押注仍在继续。 12月16日，Candid Therapeutics在一天之内，实现了三连击，分别与诺纳生物、岸迈生物、Ab Studio三家企业达成TCE合作。 Candid与这些企业的合作，更多是技术平台层面的，因此总金额相对有限（13.2亿美元）。 但考虑到，Candid是一家专门以出售为目的成立的biotech，因此其在未来有可能创造更震撼的交易数字。毕竟，Candid创始人在去年，已经创造了41亿美元卖身的奇迹。 这也凸显了一点，TCE在自免市场的潜力，被越来越多的药企看见。 B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，包括神经免疫（多发性硬化MS、重症肌无力gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种疾病。 TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为这些患者带来获益。并且，一些初步的探索，也是证明了潜力。 例如，有德国的研究团队使用强生的BCMA/CD3 双抗 Teclistamab，在 B 细胞清除疗法失败后的患者中进行探索。研究表明，患者病情显著缓解。其中，一名系统性红斑狼疮（SLE）患者的SLE生物标志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解。 积极的探索结果，自然也吸引了更多的药企入局。期待，未来TCE在自免市场，能够出现更多精彩的故事。 更详细内容，可点击《TCE按下自免加速键》 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。