Molidustat Sodium

有没有体验过高原反应？海拔3000米时，你可能会出现头部轻微胀痛，类似于睡眠不佳；海拔4000米时，头痛加剧、天旋地转、吃不下饭、睡不好觉；海拔5000米时，你可能会感觉肺部缩紧、喘不上气、脚步虚浮，灵魂随时出窍。大家都知道这是因为缺氧，但为何会缺氧？其缺氧的机制是什么？为此人们困扰了几个世纪。2019年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了Gregg L. Semenza、William G. Kaelin Jr和SirPeter J. Ratcliffe三人，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面所作出的贡献，即“氧感知通路”（HIF-PHI）。人们根据HIF-PHI机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。01诺奖实践者AkebiaAkebia Therapeutics就是这么一家公司，其主要管线Vadadustat是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。该药的机制可以理解为模拟高海拔条件下身体对缺氧的生理效应，旨在治疗透析依赖（NDD-CKD）和非透析依赖（DD-CKD）的成年患者因慢性肾病 (CKD) 引起的贫血。全世界范围慢性肾病的发生率达8%-16%，肾性贫血在透析患者发病率高达98.2%，但透析患者的贫血治疗达标率（Hb≥11g/dL）仅为21.3%，这是巨大的未被满足的临床需求，也意味着这是一个巨大的市场。Akebia就此发力，想要干出一番大事业，但事与愿违，Vadadustat的获批之路坎坷且漫漫。在HIF-PHI机制成为2019年诺贝尔奖后，Akebia就开始研究Vadadustat。2b试验之前都是顺风顺水，3期试验开展了2组：PRO2TECT（非透析人群）和INNO2VATE（透析人群）。2020年5月，INNO2VATE结果顶线，安全性还可以，但没有明显表示出优势。接受vadadustat治疗的患者，不良事件发生率为88.3％；接受对照组治疗的患者为89.3％。其中vadadustat的严重不良事件发生率稍低为55％，而接受对照组治疗的患者为58.3％。（对照组药物为darbepoetin alfa，一种重组血清蛋白）2020年9月，PRO2TECT结果接踵而至，虽达到了主要和次要的疗效终点，但未达到安全性终点。在偶发DD-CKD试验和流行性DD-CKD试验中，vadadustat组的严重不良事件发生率分别为49.7%和55.0%，对照组的发生率分别为56.5%和58.3%。投资者积极响应，当天股价大跌约80%，膝盖以上直接砍没了，但Akebia十分乐观。Akebia首席执行官John Butler表示，“虽然达到MACE的安全终点将使该药物获得批准用于未经透析的成人CKD患者更加容易，但我们仍然相信，我们仍可以使该药物获批用于透析患者。”然后Akebia满怀信心，于2021年3月向FDA提交了Vadadustat的NDA，至此噩梦开始。2021年6月，FDA正式接受Vadadustat的NDA；2022年5月，FDA给Akebia寄去了完整的回复函（CRL），理由是Akebia申请中的数据不支持“有利的利益风险评估”，即凝血事件或Vadadustat引起的肝损伤风险增加，然后让Akebia继续进行额外的试验。屋漏偏逢连夜雨，合作伙伴Otsuka（大冢制药）宣布终止与Akebia合作开发vadadustat的协议。当初大冢花了2.56亿美元的首付款买下了vadadustat日本以外的权益，如今赔完5500万美元后就算分手了。这个操作可以理解为及时止损，3亿美元陪就赔了，vadadustat就是个无底洞。02诺奖结果转化，安全性告急除了Akebia，基于诺奖成果做创新药研发还有许多：GSK的达普司他（Daprodustat）、日本Tobacco/信立泰的恩那司他（Enarodustat）、拜耳的Molidustat、Zydus/ 康哲的德度司他（Desidustat）和珐博进/阿斯利康的罗沙司他（Roxadustat）......值得一提的是，罗沙司他于2018年就在中国获批，但至今未通过FDA批准；Enarodustat、Molidustat等已上市产品均未通过FDA批准，原因和Akebia的vadadustat一样，效果是有，但安全性不行。唯一突破重围的是GSK的达普司他。2023年2月1日，FDA批准GSK达普司他上市，用于至少接受4个月透析的成人慢性肾病贫血患者的治疗。这是FDA批准的首款用于慢性肾病引起的贫血的口服疗法，也是首个在美获批上市治疗慢性肾病贫血的HIF-PHI类药物。当然 ，达普司他是完全解决安全性问题了吗？未必。在达普司他获批前，心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）给出了两种投票结果，针对DD患者，投票结果为13票支持，3票否决；针对NDD患者，投票结果为11票否决，5票支持。如今，Akebia带来新的PRO2TECT结果。该公司表示，vadadustat实现了“与当前护理标准相当的安全性”，联合vadadustat组78.7%的患者经历了治疗突发不良事件，而Mircera组为75.3%。03结语长期以来，面对“肾性贫血”一直是用“促红素”+“补铁剂”的组合来治疗，但用过“促红素”的患者都知道，疼。HIF-PHI类的口服药物可以满足这一临床需求，但对于FDA而言衡量HIF-PHI类的药物收益风险比是最为重要的。基于诺奖这个大IP，投资者们多愿意为药企们买单。HIF- PHI 作为全新机制，有着内源性补充EPO促进铁的吸收和动员、患者依从性高、高剂量 ESA安全性问题等诸多好处；但也有着HIF - PHI在Hb 波动问题、上市时间尚短等短板。基础科学推动应用科学的发展，从氧感应机制到肾贫血药物，都是为了探索出更好的医疗方案，造福患者。封面图来源：pixabay亲爱的读者，您好！感谢您一直以来对药时代的支持和关注，我们非常珍惜你的每一次阅读和反馈。为了能够更好地了解你的喜好和需求，提供更优质的内容和服务，我们特别设计了一份调研问卷，希望您能抽出几分钟的时间填写一下。您的意见和建议对药时代非常重要，也将帮助我们不断进步和改进。请点击下方小程序卡片进入问卷页面，填写完成后，点击抽奖按钮，即有机会抽取由药时代准备的1more蓝牙耳机一份（价值399元）！感谢您的参与和配合，祝您生活愉快！推荐阅读聊聊投资以及生物医药产业发展周期烧掉最后1分钱，终于熬到做了6年的试验出结果，然后失败了13名患者死于临床试验，这份做空报告最好别是真的……点击在看，共济新药研发浪潮

2021年1月22日，PMDA批准了拜耳的Molidustat用于慢性CKD贫血治疗。本品是一种HIF-PH抑制剂，可促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。PMDA批准该本品上市是基于5项临床试验的结果。 内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。PMDA批准该本品上市是基于5项临床试验的结果。 试验一是一项针对处于保守治疗期，红细胞刺激剂（ESA）初治患者设计的临床试验，162名患者入组后分别接受本品或达依泊汀α（EPO）治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为11.28±0.98g/dL，相比基线升高了1.45±1.08g/dL，而EPO治疗组为11.70±0.90g/dL，相比基线升高了1.70±1.03g/dL，达到非劣性标准。试验二是针对处于保守治疗期，ESA经治患者设计的临床试验，164名符合入组条件的患者，分别接受本品或达依泊汀α替代治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为11.67±0.83g/dL，相比基线升高了0.35±1.03g/dL，而EPO治疗组为11.53±0.99g/dL，相比基线升高了0.26±1.00g/dL，也达到非劣性标准。试验三是针对ESA初治的血透CKD患者设计的临床试验，25名接受了本品开放性治疗，21至24周的平均血红蛋白浓度达标（10.0~12.0g/dL）率为60%。试验四是针对ESA经治的血透CKD患者设计的临床试验，229名患者分别接受了本品或达依泊汀α替代治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为10.63±1.34g/dL，相比基线下降了0.14±1.43g/dL，而EPO治疗组为10.77±0.78g/dL，相比基线下降了-0.07±1.00g/dL，也达到非劣性标准。试验五是针对腹透CKD患者开展的临床试验，51名患者（2名ESA初治，49名为ESA经治）接受了本品开放性治疗，结果显示，30至36周平均血红蛋白水平达标（11.0~13.0 g/dL）率为66.7% 罗沙司他 2018年12月17日，NMPA通过优先审评审批程序批准了珐博进的罗沙司他胶囊（爱瑞卓），用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血治疗。罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（NCT01750190）中，922名3-5期不依赖透析的CKD患者分别接受了本品或安慰剂治疗1.7年，本品治疗组在第28–52的平均血红蛋白浓度相比基线（9.1g/dL）升高了2.0g/dL，而安慰剂组仅相比基线升高0.16g/dL，达到FDA要求的主要终点。另一项在中国开展的3期临床试验（NCT02652819）中，154名非透析CKD患者按2:1的比例分别接受了本品或安慰剂治疗，在7-9周的血红蛋白浓度分别相比基线提高了1.9g/dL和-0.4g/ dL。除了以上两项试验，该产品开展的3期临床试验多达10余项，不但评估了针对不同类型CKD贫血患者的有效性，而且证实了疗效与促红素 非劣 ，继中国之后，日本也批准了该产品上市，并且有望在2021年上半年获得FDA的批准，EVP预测本品在2024年的销售额为13.73亿美元。 Vadadustat 2020年6月29日，PMDA批准了三菱田边的vadadustat，用于CKD贫血治疗。Vadadustat是第二个获批上市的HIF-PH抑制剂，PMDA批准该产品是基于四项临床试验的结果。试验一是一项针对保守治疗期CKD患者开展的非劣性试验，受试者分别接受本品或α达依泊汀（EPO）治疗，第20-24周的平均血红浓度分别为11.66g/dL（n=151）和11.93g/dL（n=153），达到非劣性标准。试验二是针对正在使用ESA（红细胞生成刺激剂）的血透患者设计的试验，其结果与试验一类似。试验三是针对腹透患者设计的开放性试验，41名平均血红蛋白浓度为10.89 g/dL的腹透患者，接受本品治疗20-24周，平均血红蛋白浓度上升至11.35 g/dL。试验四是针对正在使用ESA的血透患者设计的开放性试验，其结果与试验三类似。CKD的患病率为8–16%，五期CKD贫血患者比例高达90%，而HIF-PH抑制剂是一类疗效可以媲美EPO的口服疗法，EVP预测本品在2026年的销售额为5.28亿美元。 Daprodustat 2020年6月29日，在批准vadadustat的同一天，也批准了GSK的daprodustat，两个产品作用机制和适应症相同。Daprodustat的获批是基于三项临床研究的结果。试验一（NCT02791763）是一项非劣性试验，299名保守治疗期的CKD患者分别接受本品和聚乙二醇β依泊汀治疗，40-52周的组平均血红蛋白浓度分别为11.97g/dL和11.86 g/dL，达非劣性标准。试验二（NCT02969655）是一项针对使用ESA的血透患者设计的临床试验，本品治疗组（n=133）和α达依泊汀治疗组（n=134）在第40-52周的平均血红蛋白浓度分别为10.89g/dL和10.83g/dL，也达到非劣性标准。试验三（NCT02829320）是一项针对不使用ESA的血透患者开展的临床试验，28名平均血红蛋白浓度为9.10g/dL的患者经24周治疗，平均血红蛋白浓度上升至11.12g/dL。大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及α达依泊汀，本品失去了一个主要竞争对手，EVP预测daprodustat在2026年的销售额可达8.90亿美元。 Enarodustat 2020年9月25日，PMDA批准了Japan Tobacco的enarodustat，这是第四个获批用于CKD贫血治疗的HIF-PH抑制剂。Enarodustat的获批是基于6项临床实验的结果，试验一是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，216名患者分别接受enarodustat或α达依泊汀治疗，第20-24周的平均血红浓度分别为10.96g/d和10.87g/dL（n=96），达非劣性标准。试验二是针对正在试验ESA的血透患者开展的临床试验，173名患者分别接受本品或α达依泊汀治疗，20-24周的平均血红浓度分别为10.73g/dL和10.85g/dL，也达非劣标准。其余四项试验均为开放性标签的临床试验，分别在保守治疗期患者、腹透患者和血透患者中探索了本品的有效性。 多项临床试验已经从不同角度证实，HIF-PH的抑制剂非劣于促红素，而相比EPO注射剂，HIF-PH抑制剂在顺应性上有明显的优势，未来将很大比例地取代EPO处方，成为CKD贫血的主要治疗手段。单纯从疗效上来看，五个产品并未出现本质的差异，但用药便捷性方面有所不同。另外，大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及达依泊汀α，该产品的市场竞争力必将受到巨大的影响，与此同时，其它产品的心脏安全性也有待大型临床试验数据来证实。 除了上文中提到的五个产品，处于三期临床阶段的还有卡迪拉的Desidustat，HIF-PH抑制剂竞争非常激烈，最终的胜者将是临床推进最快的产品，截止目前罗沙司他已经开展了十余项三期临床试验，而且有望成为第一个获得FDA批准的产品，故市场估值也最高，vadadustat因为心脏安全性不如达依泊汀α，估值会有所下调，而Daprodustat变成了估值第三高的产品。 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 药事纵横是一个开放，由自愿者组成的团体，由以下成员组成：Voyager88，雷道安，Herman，梅希，文竹，duke，子炎，ZMJ和曾文亮。欢迎有志之士加入我们团队。投稿、合作、加专业群请加微信437180999，药事纵横二千人QQ群22711855