RNS-60

尽管卒中再灌注治疗取得了诸多进展，但约半数大血管闭塞性急性缺血性卒中患者仍无法获得良好的临床结局。这一现状凸显了研发辅助疗法以增强再灌注治疗获益的必要性，其中将再灌注治疗与细胞保护干预相结合是极具前景的策略。近期脑血管保护相关研究为重新审视并更新既往 STAIR 关于卒中脑血管保护临床试验的优先研究方向提供了契机。在 STAIR XIII 研讨会上，专家们围绕试验设计的关键维度展开讨论，这些维度对验证脑血管保护治疗的实际疗效至关重要，核心聚焦于三个需针对性优化的优先方向：研究目标、生物标志物、临床结局指标。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。明确脑血管保护策略的研究目标 随着急性缺血性卒中再灌注治疗的临床适应证不断拓展，脑血管保护策略的研究目标也愈发清晰。未来脑血管保护试验的成功开展基于三大基本前提：第一，当前超早期脑血管保护策略的首要目标是减缓或阻止缺血性病灶进展，优化再灌注治疗的效果；第二，针对缺血级联反应早期病理生理过程的脑血管保护策略具备可行性，其核心目的是在等待确定性再灌注治疗的同时，暂时减轻脑损伤；第三，超早期阶段之外的其他脑血管保护目标，需根据干预的预期时间和靶点而定。研讨会还探讨了在再灌注前（超早期）、再灌注后即刻（急性期）和恢复阶段（亚急性期）实现脑血管保护的潜在有效策略。 时效性保护缺血半暗带组织并延缓梗死进展 近期多项试验为急性卒中的脑血管保护策略提供了潜在的研究方向。奈瑞奈肽是一种二十肽，可通过抑制突触后密度蛋白 95 介导的谷氨酸兴奋性毒性信号传导以及神经元一氧化氮的生成发挥作用，该药物近期在针对拟接受血管内机械取栓（endovascular thrombectomy, EVT）的大血管闭塞患者开展的国际多中心 Ⅲ 期 ESCAPE-NEXT 试验中完成了测试。奈洛美达唑通过阻断 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体抑制谷氨酸信号传导，同时还具有清除自由基的作用，该药物在韩国开展的多中心 Ⅲ 期 RODIN 试验中完成了测试，研究对象为接受血管内机械取栓的大血管闭塞患者。上述两项试验纳入的患者均为卒中发病后 12 小时内，干预的中位时间均超过 3 小时，且均未得到阳性研究结果。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 与之相反，奈瑞奈肽近期在 Ⅱ 期 FRONTIER 试验中取得了不同的结果，该试验由急救人员在院前对患者进行入组，患者从卒中发病到接受药物输注的中位时间仅为 64 分钟。研究采用经年龄和治疗后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）基线评分校正的比例优势模型，对改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分进行分析，结果显示，所有缺血性卒中患者（无论后续是否实现血管再通）接受奈瑞奈肽治疗后获得良好结局的概率均显著更高，比值比为 1.72（95% 置信区间 1.31~2.60，P=0.011）；而接受任何血管再通治疗的患者，这一概率则更高，比值比达 2.13（95% 置信区间 1.30~3.48，P=0.003）。FRONTIER 试验的结果仍需在 Ⅲ 期研究中进一步验证，但该试验首次为接受再灌注治疗的患者采用脑血管保护策略的获益性提供了潜在证据。 一项整合 FRONTIER、ESCAPE-NA1 和 ESCAPE-NEXT 试验个体患者数据的汇总荟萃分析显示，对于拟接受再灌注治疗的患者，若在卒中发病后 3 小时内给予奈瑞奈肽进行脑血管保护治疗，可显著改善患者的功能独立性。急性脑血管保护治疗的经验与再灌注治疗一致：尽早治疗、快速干预。目前，ACT-42 试验（唯一标识符：NCT06403267）正在开展，该试验将对卒中症状发作后 3 小时内的患者使用新一代突触后密度蛋白 95 抑制剂进行治疗，其研究结果值得期待。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 未来仍需开展更多研究，以实现脑血管保护干预措施与最易产生应答的临床表型的精准匹配。例如，大血管闭塞性卒中快速进展型患者，可在院前接受针对大面积缺血半暗带的超早期细胞保护治疗，延长有效治疗时间窗，降低血管内机械取栓术后再灌注损伤的风险。 图：卒中的不同病程阶段及对应的脑保护策略 超急性期（即卒中发病后 3 小时内）的核心脑保护策略为短暂性缺血半暗带保护，干预时机越早，预后效果可能越好。急性期可通过改善微循环再灌注、保护神经元、抑制炎症反应、减轻再灌注损伤的相关手段，提升血管内取栓术的治疗效果。急性后期可采用胶质细胞保护与血管保护策略，亚急性期则重点实施继发性神经退行性病变的预防干预。优化血管内机械取栓术后的再灌注效果 再灌注治疗实施后，脑血管保护的其他目标同样至关重要。无复流现象指的是尽管再灌注治疗成功实施，但微循环仍未恢复或恢复不完全。其潜在原因之一是存在血管内机械取栓无法清除的远端残余血栓，而近期研究表明，周细胞功能障碍、星形胶质细胞终足损伤、内皮水肿、中性粒细胞停滞以及红细胞聚集等也参与了无复流现象的发生。约三分之一的卒中患者会出现微循环无复流，通过血管内机械取栓术后溶栓，即动脉内使用阿替普酶和替奈普酶溶解微循环层面阻碍血流恢复的残余血栓，是改善微血管再灌注的有效手段，相关试验（ALLY、CHOICE、ANGEL-TNK）已证实该方法的安全性和潜在有效性。这些研究为通过靶向无复流的潜在病理生理过程保护脑组织、直至实现完全再灌注提供了明确的生物学依据。 再灌注治疗后启动脑血管保护干预 即使最终能实现完全的血流灌注，既往缺血区域的组织仍会受到不可逆的损伤，经历缺血的脑细胞仍可能发生延迟性死亡。此外，再灌注损伤引发的氧化应激，还会对血流恢复后的脑区造成二次损害。在血管内机械取栓术后即刻实施脑血管保护干预，还具有无需干扰再灌注治疗、不会造成治疗延迟的后勤优势。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 在 BAST 随机对照试验中，研究人员在患者接受再灌注治疗后给予丁基苯酞（一种具有抗炎、抗凋亡、抗氧化作用的药物），并每日持续用药，结果显示干预组患者获得良好结局的比例显著更高，即发病 90 天时改良 Rankin 量表评分为 0~2 分。依达拉奉右莰醇是一种复方制剂，可通过抗氧化应激、抑制细胞凋亡发挥作用，一项随机 Ⅱ 期试验对血管内机械取栓术后 60 分钟内静脉输注依达拉奉右莰醇并持续 12 天的方案进行了测试，但未取得阳性结果。鉴于近期临床研究结果存在不一致性，后续研究应在更深入理解血管内机械取栓术后脑血管保护潜在治疗靶点的基础上开展，同时需探究术后治疗的有效时间窗、最佳治疗时长以及最优结局指标（如出血转化与改良 Rankin 量表评分的对比），以确定最佳的治疗方案和试验设计。改善大面积缺血核心卒中患者的临床结局 多项血管内机械取栓随机对照试验显示，大面积梗死核心患者发病 90 天时获得良好结局的比例虽低，但具有统计学意义。这些试验中相当一部分患者的治疗时间超过卒中发病后 6 小时。其中五项研究（SELECT2、TENSION、LASTE、ANGEL-ASPECT、RESCUE-Japan LIMIT）证实了血管内机械取栓的获益性，而 TESLA 试验的结果则无明确统计学意义。总体而言，大面积梗死核心患者接受血管内机械取栓治疗是安全的，不过 ANGEL-ASPECT 试验显示，干预组患者颅内出血的发生率更高。 上述研究存在一定局限性，如梗死核心体积≥125mL 的患者和年龄≥90 岁的患者入组比例不足，但研究得出的总体阳性结果仍具有重要的临床意义，原因如下：第一，研究表明，至少部分大面积梗死核心患者的梗死区内仍存在可挽救的脑组织；第二，目前基于现有影像学参数定义的梗死核心可能并不精准，需优化影像学检查方案，以更精准地检测大面积梗死核心中可挽救的脑组织，筛选出能从（晚期）血管内机械取栓中获益的大面积缺血核心卒中患者；第三，梗死核心区存在可挽救脑组织只是解释研究结果的机制之一，需在相关动物模型中开展更多机制研究，阐明血管内机械取栓使大面积梗死核心患者获益的具体机制；第四，再灌注区域发生水肿的风险更高，这为脑水肿组织及周边区域的脑血管保护治疗提供了干预窗口。对上述四个方面的深入研究，将有助于制定靶向性更强的脑血管保护策略，保护可挽救的脑组织，甚至可能为卒中的病理机制带来新的认知。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 预防继发性神经退行性变并探索组织特异性时间窗 缺血性卒中后，神经元的延迟性死亡会持续至亚急性期，梗死边缘区还可能出现神经环路功能障碍，与缺血区域存在神经连接的远端脑区也会出现神经退行性变和炎症反应。研发挽救这些神经元的方法具有重要的临床意义，因为即使在卒中后亚急性期晚期，这些神经元仍可能参与梗死周边区的内源性可塑性修复。 既往 STAIR 研讨会中曾探讨过脑血管保护的细胞或组织特异性时间窗概念，明确不同细胞或组织的易损性特征，可为制定靶向性血管保护或神经胶质保护策略奠定基础。近期采用潜在保护策略的实验初步证实，不同细胞类型对脑血管保护干预的应答存在差异，甚至可能出现一种细胞类型被保护而其他细胞类型同时受损的情况。这些发现证实了细胞保护存在组织特异性时间窗的假设，也为未来临床脑血管保护试验带来了新的启示。但需注意的是，要制定靶向性干预策略，仍需更深入地理解不同细胞类型的易损性特征及缺血损伤后的细胞应答机制。相关建议 脑血管保护策略的成功实施，取决于对研究目标的精准界定以及后续为实现目标而进行的方案优化。结合近期临床试验结果，我们建议在未来的临床试验中，将超早期保护缺血半暗带组织、延缓梗死核心进展作为首要研究目标。其他脑血管保护目标，如血管内机械取栓术后缺血半暗带的神经元保护、优化术后微循环血流恢复、减轻再灌注损伤等，虽具有合理性，但需在更深入理解其潜在病理机制的基础上开展研究。同时，还需开展更多基础研究，阐明脑血管保护对不同细胞的特异性作用，以及血管内机械取栓使大面积缺血核心患者获益的具体原因。我们认为，未来有望为最易产生应答的患者群体制定更多靶向性精准脑血管保护方案。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 生物标志物在急性缺血性卒中细胞保护研究中的作用急性卒中试验中生物标志物的作用 生物标志物主要有三大作用：作为临床结局的替代标志物，助力药物的加速审批或条件性审批；作为支持性终点，证实治疗对脑部病理改变的作用；作为 Ⅱ 期试验或概念验证试验的主要终点，检测药物的疗效信号。 生物标志物的关键作用之一是作为替代终点预测临床获益，从而通过加速审批途径实现药物的监管批准。这一策略在多发性硬化领域已取得成功，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示的病灶活动性（新发或强化病灶）被广泛用作试验的疗效终点，使小样本或早期阶段研究能够有效验证药物疗效。类似地，在阿尔茨海默病领域，正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）检测到的淀粉样斑块负荷降低，已被美国食品药品监督管理局认可为抗淀粉样蛋白治疗药物加速审批的替代终点，其临床疗效则在获批后进一步验证。 由此可见，生物标志物可通过提供药物具有生物学效应的早期证据，加速药物研发进程，而这种生物学效应有望转化为患者的临床获益。在急性缺血性卒中领域，影像学标志物已在近期部分卒中试验（如 DISTAL 试验）中被用作主要结局指标。DISTAL 试验的研究对象为远端血管闭塞患者，将再灌注结局（低灌注体积减少）作为主要疗效终点。其设计依据在于，对于特定干预措施或研究人群，生物标志物终点能以更高的灵敏度或更小的样本量，直接检测治疗的即时效果（如血管再通或组织保护）。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 生物标志物还可在确证性试验中与临床结局结合，提供疗效的支持性证据。例如，在脑血管保护药物试验中，若治疗组较安慰剂组的梗死体积或神经化学损伤标志物显著降低，可进一步证实临床改善趋势具有生物学基础。在多发性硬化药物研发中，能显著减少新发磁共振成像病灶的治疗，几乎无一例外地能降低患者的复发率，尽管残疾结局的改善需要更长时间的验证。在卒中领域，即使改良 Rankin 量表评分结果为中性，若一种治疗能通过影像学证实可延缓梗死进展，也会被认为具有潜在疗效，因为生物标志物表明该药物能影响疾病的病理进程。当替代结局 “极有可能预测临床获益” 时，监管机构可基于此给予药物加速审批，但卒中领域替代标志物的认可需要经过广泛的验证。 与多发性硬化或肿瘤领域（肿瘤影像学常指导药物审批）不同，目前卒中领域尚无任何生物标志物被完全认可为审批用替代标志物。但随着影像学和分子标志物与长期结局相关性证据的不断积累，该领域正朝着这一方向发展。证实生物标志物的改善能转化为患者的实际临床获益至关重要，除非该生物标志物本身直接反映临床获益（如挽救脑组织可能保留认知功能）。其他领域的经验表明，生物标志物虽能加速药物研发，但必须经过严格验证，且理想情况下，后续试验需有确证性的临床结局作为支撑。 梗死进展作为急性卒中的生物标志物 梗死体积是急性缺血性卒中领域研究最广泛的替代生物标志物之一，梗死体积（或其反向指标，即挽救的缺血半暗带体积）与脑血管保护治疗挽救脑组织的目标直观契合，且有充分证据表明，最终梗死体积与临床结局密切相关。对再灌注治疗试验的分析显示，梗死体积越小，患者的功能恢复越好。例如，机械取栓结局的 HERMES 汇总研究发现，发病 48 小时内梗死体积每减少 10mL，患者 90 天时获得良好结局（改良 Rankin 量表 0~2 分）的概率绝对增加约 5%，尽管二者的线性关系尚未得到证实。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 这种剂量 - 反应关系证实了梗死体积作为有意义替代标志物的价值：梗死体积越大，患者的残疾程度越重，因此能减少最终梗死体积的治疗，总体上有望改善患者结局。啮齿动物和灵长类动物模型为该结论提供了生物学依据：能减少梗死体积的干预措施可改善动物的行为学结局，表明保留的脑组织仍具有正常功能。尽管动物实验数据的外推需谨慎，但仍强化了组织学终点可反映具有临床意义的脑血管保护作用这一概念。 近期多项试验已将梗死进展或最终梗死体积作为终点，评估细胞保护策略的疗效。在这些研究中，研究人员在卒中发病 / 治疗后的特定时间点进行影像学检查（通常为弥散加权磁共振成像或计算机断层扫描灌注成像），量化治疗组与安慰剂组的脑梗死体积。 奈瑞奈肽（ESCAPE-NA1 试验） ：在未接受阿替普酶治疗的患者亚组中，奈瑞奈肽治疗组的最终梗死体积显著小于安慰剂组，表明该亚组患者的治疗靶点被成功激活。治疗组患者的梗死进展平均减少 20%，且该亚组的临床结局有改善趋势。这证实了梗死体积可作为药效学标志物：尽管在整体研究人群中药物的临床获益被掩盖，但该药物确实发挥了脑组织保护作用。 ApTOLL（APRIL 试验） ：高剂量 ApTOLL 治疗组患者发病 72 小时的最终梗死体积较安慰剂组减少 42%，同时早期神经功能评分显著改善，90 天临床结局也更优（改良 Rankin 量表评分改善的共同比值比为 2.44），死亡率更低。梗死体积的减少具有统计学意义（经对数转换后），为药物的组织保护作用提供了生物学证据。 高氧生理盐水（RNS60，RESCUE 试验 Ⅱ 期） ：该试验将血管内机械取栓术后基线至 48 小时的磁共振成像梗死进展作为疗效判定指标，结果显示高剂量 RNS60 治疗组的梗死进展显著低于安慰剂组，且治疗组患者 90 天时改良 Rankin 量表评分为 0~2 分的比例更高，比值比为 3.73（P=0.36）。 由此可见，即使临床终点结果不确定或需要更大样本量验证，梗死体积的减少也能提示治疗的生物学效应。尽管相关试验结果仍处于初步阶段，但证实了在卒中早期试验中以梗死体积作为主要终点的可行性。例如，高氧生理盐水显著的脑组织挽救信号，使其尽管试验样本量较小，仍能支持进一步的研发，这也体现了影像学标志物在药物研发中的重要作用。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 影像学检查的时间点选择是重要的考量因素，目前常用单一晚期时间点（如发病 24 或 48 小时）测量最终梗死体积，而部分研究采用双时间点法，如对比再灌注后即刻和 48 小时的影像学检查结果，计算梗死进展。双时间点法能结合患者的初始梗死核心体积，直接检测不同时间点的新发损伤（如 DISTAL 试验），同时提高对缺血半暗带组织治疗效应的检测灵敏度。单一随访时间点的检查操作更简便，但需通过随机化平衡组间梗死核心体积的基线差异，或在数据分析中进行校正。 目前多数卒中 Ⅱ 期试验选择将发病 24~72 小时弥散加权磁共振成像的梗死体积作为主要终点，因为该时间点能在脑组织发生显著萎缩或重塑前，准确检测已形成的梗死灶。但需注意的是，检查时间过早（如 24 小时）可能包含脑水肿相关的肿胀区域，而检查时间过晚则可能受组织液化和部分容积效应的干扰。因此，多数试验选择将 48 小时作为检测最终梗死体积的折中时间点，此时梗死灶仍可清晰识别。 影像学检查和分析的异质性是方法学上的一大挑战，不同研究中心采用磁共振成像或计算机断层扫描的不同检查参数，如层厚和分辨率，均会影响体积计算结果。标准化影像学检查方案、采用中心阅片室或自动化体积分析软件，可有效降低中心间的异质性。细胞毒性水肿会导致梗死区域的体积大于其实际不可逆性损伤的体积，尤其在卒中发病后最初 2~3 天，这意味着仅能减轻水肿（而非阻止细胞死亡）的治疗，可能会表现为 “梗死体积减少”；反之，积极的再灌注治疗尽管能挽救脑组织，却可能加重脑水肿。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 临床中可通过减去对侧大脑半球的肿胀体积，或采用密度测量法区分组织含水量，计算经水肿校正的梗死体积。实际研究中，多数试验会对水肿因素进行二次分析校正，或选择脑水肿高峰期过后的时间点（如 48~72 小时）进行检查。近期一项采用定量密度测量法的研究发现，绝对水肿体积与梗死体积和临床结局密切相关，重要的是，经水肿校正的梗死体积仍具有与中线移位相当的预测价值。为确保检测结果的可靠性，需预先设定统一的测量方法，如分割规则、是否将出血区域纳入体积计算等。 梗死体积作为替代标志物的验证，是获得监管机构认可的关键。目前学界正开展大规模的合作研究，汇总试验和注册研究数据，以明确梗死体积减少与临床结局改善的关联。HERMES 荟萃分析已量化了挽救的脑组织体积与临床结局改善概率之间的关系，后续分析还将探索梗死体积（或挽救的脑体积百分比）的阈值，能否可靠预测患者的功能独立性。若二者存在强烈且稳定的关联，将有望说服监管机构认可：能显著减少梗死体积的药物，大概率能为患者带来临床获益。 同时，即使改良 Rankin 量表评分的改善未立即显现，脑组织挽救本身也具有重要的结局价值。保留脑组织可能带来长期获益，如保护认知功能、预防继发性神经退行性变、降低出血转化和脑水肿的风险，因此不能仅因患者 90 天改良 Rankin 量表评分无改善，就否定一种治疗的价值。这一观点也得到了多项试验结果的支持，如 ESCAPE-NA1 试验中某一亚组患者实现了脑组织挽救，RNS60 试验也提示，更大的样本量或更长的随访时间，可能会显现出药物的临床获益。 在监管科学领域，这与阿尔茨海默病领域的理念一致：美国食品药品监督管理局认为，淀粉样蛋白的清除具有临床获益，因为其有望延缓患者的认知衰退。同理，即使在有限的样本中，传统残疾量表未能充分捕捉到治疗获益，减少卒中梗死体积也可被视为一种内在的临床获益，是实现更好恢复的重要一步。尽管如此，这一观点的广泛认可，仍需后续试验证实：实现脑组织挽救的患者，在神经功能或生活质量方面具有切实的改善。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。靶向其他病理生理过程的生物标志物 急性缺血性卒中的病理生理过程还涉及脑水肿、出血转化和血脑屏障破坏，这些病理改变均可通过影像学检测，也是细胞保护干预的潜在治疗靶点。大面积梗死常引发恶性脑水肿，是导致卒中患者高致残率和高死亡率的重要原因。脑水肿的生物标志物包括中线移位和直接定量的水肿体积，其中中线移位长期以来一直是评估严重脑水肿的临床指标，与不良结局密切相关。 目前已有研究开发出自动化方法，通过计算机断层扫描检测组织密度变化，计算脑水肿体积。一项针对大脑半球大面积卒中的研究发现，患者发病 24 小时的绝对水肿体积与总梗死体积高度相关（相关系数 r≈0.9），其预测恶性梗死和不良结局的准确性与中线移位相当。因此，水肿体积可作为脑水肿靶向试验的客观影像学生物标志物。尽管针对脑水肿的治疗（如格列本脲，一种 SUR1-TRPM4 通道抑制剂）未在改良 Rankin 量表评分上显示出获益，但确实能有效减轻脑水肿，因此能显著减轻脑水肿的细胞保护药物，仍可带来临床获益，如降低脑疝风险、减少减压手术的需求。 新兴的血清和分子生物标志物及未来方向 组学技术平台为卒中领域带来了一系列极具前景的新型外周血分子生物标志物，这类标志物具有微创的优势，且能实时反映脑损伤和修复过程中的生物学变化。近年来，高灵敏度检测技术的发展，使得外周血中神经元和神经胶质来源的蛋白检测成为可能，为监测脑血管保护治疗的效果开辟了新途径。多模态生物标志物组合有望成为下一代替代终点，相较于单一标志物，影像学和生化标志物的联合应用，能提供更可靠的替代评估。 例如，在 Ⅱ 期试验中，可将复合终点定义为：与安慰剂组相比，磁共振成像检测的最终梗死体积减少≥20%，且血浆神经丝轻链蛋白峰值水平降低≥30%。达到这一双重标准，可强有力地表明药物不仅能通过影像学证实挽救脑组织，还能通过外周血指标证实减轻神经元损伤。复合生物标志物终点的阳性结果，足以支持药物进入更大规模的疗效试验，甚至可为加速审批申请提供依据。复合终点的每个组成部分均需经过验证和标准化，目前多个卒中协作组和研究网络正同步收集生物标志物数据和临床结局数据，为其验证积累证据。该领域的最终目标是，形成一套经科学验证、可靠的生物标志物体系，实现对患者临床结局的精准预测。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 脑血管保护试验的临床结局指标现有量表评估临床结局的准确性 脑血管保护试验的临床结局评估面临独特的挑战，尤其是改良 Rankin 量表等传统终点指标，无法充分捕捉这类干预措施带来的细微但有意义的临床获益。尽管改良 Rankin 量表是经过充分验证的整体残疾评估工具，且在再灌注治疗试验中被证实能有效检测治疗效应，但由于脑血管保护治疗的预期效应量更小，且该量表过度侧重运动功能评估，其在脑血管保护试验中的适用性受到限制。 此外，改良 Rankin 量表的评定者间信度 kappa 系数仅为 0.56，采用结构化访谈后可提升至 0.78，该量表的评估具有双重主观性，既依赖患者的自我报告，也依赖评定者的主观解读。目前已有多种替代量表在卒中临床试验中得到评估和对比，其中常用的包括巴氏指数，这是一种包含 10 个条目的有序量表，主要用于评估患者的日常生活活动能力，反映功能残疾程度；卒中影响量表则是一种包含 64 个条目的自评量表，涵盖 8 个功能领域：肌力、手部功能、日常生活活动、工具性日常生活活动、运动能力、交流、情绪、记忆与思维以及社会参与。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 采用特定领域结局指标，能提升结局评估的灵敏度。例如，部分采用神经调节技术的卒中康复研究，将干预靶点聚焦于特定功能缺损，如手臂和手部无力，针对这些靶向缺损的研究，发现了其他具有临床意义的改善，且能更清晰地检测到治疗效应。同时，特定领域评估指标还有助于确保入组患者存在与研究治疗相关的、持续性的、可治疗的功能缺损。 疲劳是卒中患者最常见的自我报告症状之一，但改良 Rankin 量表主要量化患者的粗运动功能恢复，无法评估疲劳这类细微但对生活质量影响显著的功能缺损。在大血管闭塞性卒中的再灌注治疗中联合脑血管保护干预，是否能改善这些未被充分关注的症状？疲劳评估量表已被证实，在卒中人群中能可靠、有效地检测群体和个体水平具有临床意义的疲劳症状变化。 脑血管保护药物的疗效通常在数小时内快速显现，因此以 90 天为时间点的结局指标，可能完全遗漏药物的早期治疗效应。纳入早期临床评估指标，如发病 24 或 48 小时的美国国立卫生研究院卒中量表评分变化，能更好地匹配这类药物的药效学特征，但该指标可能受患者住院后期并发症的干扰。 在此背景下，采用多维度评估方法，将改良 Rankin 量表与更精细的特定领域指标（如认知测试、抑郁量表、疲劳量表）相结合，能更全面地捕捉以患者为中心的结局。此外，探索共同主要终点或将结局评估延长至 6 或 12 个月，能更全面地反映患者的恢复过程，尤其对于恢复过程超过 90 天的重度卒中患者。 最终，卒中试验应不断发展，整合更灵敏、更及时、对患者更有意义的结局指标，因为采用粗粒度的结局指标，可能会掩盖药物的实际治疗效应。但同时我们也需承认，多项临床试验中脑血管保护药物的失败，可能仅仅是因为药物本身无效，而非由于缺乏灵敏的评估指标导致治疗效应未被检测到。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。相关建议 为优化脑血管保护试验的临床结局评估，我们建议采用超越改良 Rankin 量表的多维度结局评估框架。未来的试验应纳入特定领域结局和以患者为中心的结局，以检测多个功能领域的具有临床意义的改变。此外，结局评估应分层设置早期时间点（如发病 24~48 小时的美国国立卫生研究院卒中量表评分）和延长期时间点（6~12 个月），以更好地匹配脑血管保护药物的药效学特征，捕捉患者的恢复轨迹，尤其对于重度卒中患者。采用共同主要终点或复合结局指标，能提升试验的检测灵敏度，确保药物微小但显著的治疗效应不被遗漏。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 推荐意见汇总 未来的临床试验应将超早期保护缺血半暗带组织、延缓梗死核心进展作为首要研究目标，以提升再灌注治疗的效果。 梗死体积是急性缺血性卒中领域具有生物学和临床意义的替代生物标志物，能反映脑组织损伤程度，与脑血管保护的研究目标高度契合。未来的试验应标准化影像学检查方案，校正水肿等混杂因素，并持续验证梗死体积减少与患者长期功能和认知结局的相关性。 研发更先进的影像学技术，精准界定大面积梗死核心内的存活是否存活脑组织。 脑水肿、出血转化、血脑屏障破坏等影像学标志物，以及新兴的外周血分子标志物，为评估脑血管保护治疗效果提供了极具前景的方向。 研发并验证多模态复合终点，将影像学和外周血生物标志物相结合，提升卒中早期试验的检测灵敏度和特异性。 未来的试验应纳入特定领域结局和以患者为中心的结局指标，以检测多个功能领域的具有临床意义的改变。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。 文献出处：Stroke. 2026;57:00–00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.125.052147 更多卒中前沿信息，敬请关注卒中论坛公众号第一时间获取。 编译/排版 袁正洲 医学博士 西南医科大学附属医院。两获全国取栓手术病例大赛冠军（2019年、2020年），率团队荣获卒中质量改进全国十佳模式（2021年）。JNIS等10余个SCI杂志审稿人。近年发表SCI论文近30篇，脑卒中取栓SCI 20余篇。取栓围手术管理多中心RCT研究HeadSOAR发起人（获邀美国ISC2026交流）。创办卒中论坛微信公众号，累计阅读人次近百万。 往期原创回顾： 美国2026缺血性脑卒中指南：十大要点 国际卒中大会(ISC)2026 | 全球取栓最新前沿热点 国际卒中大会(ISC)2025 | 全球取栓最新前沿热点 国际卒中大会(ISC)2024 | 纵览全球取栓前沿热点 国际卒中大会(ISC)2023 | 纵览取栓最新前沿热点 国际卒中大会(ISC)2022 | 纵览最新前沿取栓热点 国际卒中大会(ISC)2021 | 最新取栓热点抢先看 国际卒中大会(ISC)2020 | 最新取栓热点抢先看 颈动脉夹层影像学演变、内外科治疗进展 致残与非致残轻型卒中如何治疗--美国25年指南 脑卒中吃了抗凝药，还能静脉溶栓吗？ BMJ | 急性缺血性脑卒中溶栓取栓治疗进展 Stroke | 大梗死核心脑卒中取栓悖论 Stroke | 脑卒中取栓后血管再闭塞的原因是？ Stroke | 不明原因脑卒中双重抗血小板治疗

若获批准，该靶向IGF-1融合蛋白将成为针对超时间窗卒中患者、在再灌注治疗之外唯一可用的疗法。 银溪公司的急性缺血性卒中在研药物SCP-776，在一项针对超时间窗患者的II期试验中展现出喜忧参半的结果。 这家总部位于美国的生物制药公司银溪Silver Creek的延迟干预急性缺血性卒中候选药物SCP-776，在一项中期试验中表现出不同的结果。 在II期ARPEGGIO研究期间，银溪公司的靶向胰岛素样生长因子1融合蛋白，在患者出院时或发病七天后，使美国国立卫生研究院卒中量表评分提高了2.26分。 尽管该药物确实影响了NIHSS评分，但这一效果未达到统计学显著性，其p值为0.066，以微弱差距未能达到0.05的显著性阈值。与此同时，与安慰剂组相比，SCP-776组中实现功能独立的患者比例高出15%。银溪公司通过改良Rankin量表评分来确定患者是否功能独立，要求患者在90天后mRS评分在0到2分之间才算达标。 mRS是一个六分量表，常用于卒中临床研究，以衡量患者的残疾程度及随之而来的护理依赖程度。2分或以下表示轻度或无残疾，分数越低表示症状改善越明显。 该药物被证明安全且可耐受，治疗中出现的不良事件在SCP-776组和安慰剂组中的发生率相似。该药物最常见的副作用是低血糖，银溪公司指出这在患者中"得到了良好控制"。 这些结果于10月22日至24日在西班牙巴塞罗那举行的2025年世界卒中大会上公布。 在10月23日的一份声明中，银溪公司表示，ARPEGGIO试验的结果可能标志着"卒中护理领域的一个潜在突破"，因为目前尚无针对超时间窗患者亚组的药物干预措施获得批准。 满足卒中恢复领域未满足的需求尽管由于再灌注疗法的进步，卒中结局正在改善，但对于超时间窗患者，除了溶栓和机械取栓外，治疗选择仍然明显缺乏。 这些手术也可能伴随不良结局，因为它们可能引发出血甚至在某些患者中导致卒中症状加重。 由于该适应症明显缺乏已获批的药物，银溪等公司已开始开发有助于改善卒中后结局的药物。 这一显著的未满足需求促使美国食品药品管理局于2025年10月授予银溪公司的SCP-776快速通道认定。 然而，该公司并非唯一一家致力于为超时间窗人群带来药物的公司。Revalesio公司正计划将其富氧生理盐水产品RNS-60推进至针对早期和超时间窗患者的III期试验。此举基于其积极的II期数据，该数据表明该药物能够减少脑组织损失并改善功能结局。 在超时间窗适应症之外，罗氏旗下基因泰克公司的组织纤溶酶原激活剂TNKase最近成为近三十年来首个获得FDA批准用于缺血性卒中的药物。该药适用于发病后3小时内使用，不过一些医生会超说明书地将其用于更长时间窗后的治疗。 此次批准延续了基因泰克在缺血性卒中领域的传统，该公司早在1996年就通过Activase成为该领域首个上市药物的公司。目前在欧洲和北美，有19种药物正处于急性缺血性卒中的III期试验阶段。