Motavizumab

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是导致儿童严重下呼吸道疾病的主要原因之一，全球范围内其感染率高且疾病负担重 。目前针对 RSV 感染的治疗主要以支持治疗为主，虽有多种治疗和预防手段处于研究阶段，但仍面临诸多挑战 。本文将对 RSV 的特异性治疗、非特异性治疗以及预防策略进行综述，探讨现有治疗手段的效果和局限性，同时介绍预防措施的最新进展，为临床应对 RSV 感染提供参考 。一、引言在新冠疫情背景下，人们愈发关注呼吸道病毒带来的健康威胁，其中 RSV 是 2 岁以下儿童急性下呼吸道感染的首要病因 。几乎所有婴儿在 2 岁前都会感染 RSV，部分会发展为严重疾病并需要住院治疗 。在加拿大，约 2% 的婴儿在出生后 2 年内因 RSV 感染住院，全球范围内，RSV 是导致儿童死亡的重要原因之一，尤其在低收入和中等收入国家 。此外，儿童时期的 RSV 感染可能与日后的反复喘息和哮喘有关 。尽管 RSV 疾病负担沉重，但目前针对它的特异性和非特异性治疗及预防方法有限，不过新的治疗手段正在不断研发中 。二、RSV 的特异性治疗利巴韦林（Ribavirin）：利巴韦林是一种广谱核苷类似物，可抑制 DNA 和 RNA 病毒复制，有雾化、口服和静脉注射等多种剂型 。在针对婴儿和儿童的随机试验中，它与安慰剂相比，在降低死亡率、缩短住院时间、减轻疾病严重程度和改善氧合等方面，大多未显示出统计学差异 。但在骨髓移植和肺移植患者中，利巴韦林治疗可降低病毒载量和肺炎发生率 。不过，它存在一些副作用，如支气管痉挛、头痛等，还可能对医护人员造成暴露风险，且具有潜在的致畸性 。因此，目前不推荐用于健康儿童，但在严重免疫功能低下患者中仍可考虑使用 。单克隆抗体：帕利珠单抗（Palivizumab）是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白，1998 年被批准用于预防特定高危人群的严重 RSV 疾病，可结合 RSV 融合蛋白抑制病毒感染 。然而，在治疗急性 RSV 感染的临床试验中，它与安慰剂相比，在住院再入院率、住院时间和重症监护病房入院率等方面均未显示出显著差异 。莫他珠单抗（Motavizumab）是第二代人源化抗 RSV 单克隆抗体，同样在治疗效果上未优于帕利珠单抗，且出现了更高的皮疹发生率，因此未获得 FDA 批准 。此外，RSV 免疫球蛋白（RSV-IVIG）在动物模型中对 RSV 有较强的中和作用，但在临床试验中未能证明其对治疗 RSV 感染有效，且存在血液制品传播风险和干扰常规活疫苗接种的问题，已退出市场 。其他抗病毒药物：目前还有一些其他抗病毒药物正在进行随机对照试验，如 RV521 和 AK0529（ziresovir），它们通过抑制病毒融合或复制来发挥作用，但尚未确定其疗效和安全性 。三、RSV 的非特异性治疗1.RSV 感染与肺部病理：RSV 感染可累及呼吸道从鼻咽到远端肺泡的黏膜，在儿童中，尤其是婴儿和学龄前儿童，更容易引发严重的下呼吸道疾病，如细支气管炎 。这主要是因为婴儿的支气管管腔较小，肺泡侧支通气不成熟，且免疫系统发育不完善 。感染后，气道会出现水肿、上皮细胞损伤、炎症细胞和细胞碎片积聚以及黏液增多等病理变化，导致气道阻塞，引发呼吸困难等症状（可结合文中对 RSV 感染肺部病理变化的描述进行理解） 。2.非特异性治疗方法及效果：针对 RSV 感染引发的气道阻塞等症状，人们尝试了多种非特异性治疗方法（相关内容可参考表 1. Non-specific approaches to treating acute RSV bronchiolitis） 。例如，脱氧核糖核酸酶（hrDNase）可裂解黏液中的细胞外 DNA，降低黏液粘度，但在大型随机对照试验中未能证明其对缩短住院时间或减少吸氧时间有显著效果，仅在严重肺不张的情况下可考虑使用 。N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可水解黏蛋白的二硫键并具有抗氧化作用，但目前缺乏高质量的随机对照试验支持其用于 RSV 感染的治疗 。雾化高渗盐水可增加健康人和一些肺部疾病患者的黏液纤毛清除功能，但在 RSV 细支气管炎的临床试验中效果不佳，不能显著改善症状或缩短住院时间，目前不推荐作为标准治疗方法 。支气管扩张剂：沙丁胺醇（Salbutamol）和肾上腺素（Epinephrine）等支气管扩张剂，理论上可通过舒张气道平滑肌来缓解气道阻塞 。然而，相关研究表明，沙丁胺醇等 β - 2 肾上腺素能激动剂在治疗 RSV 细支气管炎时，并未显著改善氧饱和度、住院率或住院时间，还可能带来心动过速、氧饱和度下降等副作用 。肾上腺素虽在一些小规模研究中显示出一定效果，但在综合评估中，其对疾病进展和住院时间并无明显影响，目前也不推荐作为标准治疗 。糖皮质激素和白三烯抑制剂：糖皮质激素如地塞米松（Dexamethasone）、泼尼松龙（Prednisolone）等，具有抗炎作用，但在 RSV 感染的治疗中，其对降低临床评分、住院率或缩短住院时间的效果并不明显，这可能与 RSV 感染时以中性粒细胞炎症为主，对糖皮质激素反应不佳有关 。白三烯抑制剂如孟鲁司特（Montelukast），虽理论上可抑制白三烯介导的支气管收缩和黏液高分泌，但在相关的 Cochrane 综述中，其证据质量较差，无法确定对缩短住院时间或降低临床严重程度评分的作用，目前也不推荐使用 。其他疗法：胸部物理治疗（Chest physiotherapy）如胸部叩击、吸痰等，旨在帮助清除分泌物，减少通气负担，但在临床试验中未达到有临床意义的终点，仅在存在影响有效咳嗽的潜在神经肌肉疾病时可考虑使用 。此外，还有一些联合治疗方案，如雾化肾上腺素与 3% 高渗盐水联合使用，虽在部分研究中显示出改善临床严重程度评分的效果，但仍需进一步试验验证 。高剂量吸入一氧化氮（iNO）也被提出作为一种非特异性治疗方法，在小规模试验中显示出良好的耐受性和缩短临床改善时间的效果，但目前也尚未被推荐用于急性 RSV 感染的治疗 。四、RSV 的预防1.疫苗：RSV 疫苗的研发经历了漫长的过程 。早期的福尔马林灭活疫苗曾导致接种婴儿出现疫苗增强性 RSV 疾病（ERD），这使得疫苗研发停滞多年 。近年来，随着对 RSV 结构生物学和作用机制的深入了解，疫苗研发取得了新进展 。目前的 RSV 疫苗候选产品包括重组载体疫苗、核酸疫苗、蛋白基疫苗、减毒活疫苗和嵌合疫苗等 。重组载体疫苗利用修饰的复制缺陷病毒来诱导免疫反应，有 3 种正在进行 2 - 3 期临床试验 。核酸疫苗通过引入编码 RSV 抗原的信使 RNA 发挥作用，目前虽只有 1 项成人 1 期试验发表，但基于新冠 mRNA 疫苗的成功经验，未来可能会有更多试验 。蛋白基疫苗通过展示多种抗原增强免疫反应，部分产品在临床试验中展现出一定的潜力 。减毒活疫苗模拟自然感染，可产生较强的免疫反应，近期的研究显示其在 6 - 24 个月儿童中具有良好的疗效 。嵌合疫苗则是在相关减毒病毒中表达 RSV 蛋白，安全性良好，但目前研发中的产品较少 。2.单克隆抗体：最初，含有高浓度 RSV 保护性抗体的人静脉免疫球蛋白被用于为高危婴儿提供被动免疫，可降低 RSV 住院率 。随后，帕利珠单抗（Palivizumab）问世，它是一种人源化单克隆抗体，可抑制 RSV 进入和感染细胞 。然而，其成本较高且作用持续时间有限，需要每月注射，这导致部分剂量遗漏，影响了治疗效果，且在低收入国家难以广泛使用 。莫他珠单抗（Motavizumab）作为第二代单克隆抗体，虽对 RSV 亲和力更高，但在 Ⅲ 期试验中未显示出优于帕利珠单抗的效果，还出现较高的皮疹发生率，未获 FDA 批准 。苏帕珠单抗（Suptavumab）在 Ⅲ 期试验中，由于对主要流行的 RSV B 株疗效不佳，未达到试验终点 。尼塞韦单抗（Nirsevimab）是一种重组人 IgG1κ 单克隆抗体，能结合 RSV 融合蛋白的 F1 和 F2 亚基，锁定其预融合构象，阻止病毒进入宿主细胞 。研究显示，单剂量注射尼塞韦单抗可使健康早产儿和足月儿的 RSV 相关下呼吸道感染（LRTI）发生率显著降低，且安全性与帕利珠单抗相似，目前已在欧盟获批用于预防新生儿和婴儿在首个 RSV 季节的疾病 （结合图 1. Immunization Strategies for RSV，可更直观地了解各类免疫策略）。五、专家评论预防的重要性：预防 RSV 感染比治疗更为重要 。现有的预防措施，如疫苗和长效单克隆抗体，具有一定的效果，未来的策略有望进一步降低 RSV 的发病率和死亡率 。例如，在新冠疫情期间，社交隔离措施不仅减少了新冠病毒传播，也使 RSV 传播受到抑制 。但长期依赖此类措施可能导致人群对病毒免疫力下降，因此疫苗接种是提高人群免疫力、预防疾病的最佳选择 。治疗的困境：尽管在 RSV 治疗方面投入了大量努力，但目前仍缺乏有效的特异性治疗方法 。这可能是由于 RSV 感染的临床特点使得治疗难度较大，当患者出现症状时，上皮细胞感染往往已进展到较严重程度，抑制病毒感染的效果有限 。因此，未来需要探索新的策略，如更早识别感染或采用暴露后预防模型，以提高治疗的有效性 。资源的合理分配：目前，支持性治疗仍是 RSV 感染的主要治疗方式，且在降低死亡率方面发挥了重要作用 。低收入和中等收入国家与发达国家之间的 RSV 死亡率差距，部分归因于现有支持性治疗措施的可及性差异 。因此，与其投入大量资源研发昂贵的新疗法，不如更合理地分配资源，改善低收入和中等收入国家的医疗现状，以最大程度降低 RSV 的疾病负担 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）感染是一个严重的健康问题，尤其对婴儿和老年人影响巨大。近年来，RSV 疫苗和单克隆抗体的研究取得了显著进展。本文将详细介绍 RSV 的病毒学特征、免疫逃逸机制、疾病负担，以及现有和正在研发的预防和治疗手段，旨在让大家了解该领域的最新动态，认识到这些进展对降低 RSV 疾病负担的重要意义，同时也关注到在推广和持续研究中面临的挑战 。一、引言呼吸道合胞病毒（RSV）感染可引发呼吸道疾病，对婴儿和老年人的健康威胁较大 。过去，预防 RSV 感染的手段有限，费用高昂且难以普及。但随着对 RSV 病毒结构和免疫反应的深入了解，新型的 RSV 疫苗和单克隆抗体不断涌现，为预防和治疗 RSV 感染带来了新的希望 。二、RSV 的病毒学与免疫学特征病毒结构：RSV 是一种单链负义 RNA 病毒，属于肺病毒科正肺病毒属 。其病毒粒子包含 10 个基因，编码 11 种蛋白质，其中 SH、G 和 F 蛋白是病毒感染呼吸道细胞的关键，也是药物研发的重要靶点 。F 蛋白高度保守，其特定抗原位点成为众多免疫疗法的目标（可结合图 1：The RSV genome and virion，了解 RSV 的基因组和病毒粒子结构）。免疫逃逸机制：婴儿免疫系统发育不完善，面临着生成有效免疫反应的挑战，如生发中心和骨髓微环境不成熟，T 细胞和 B 细胞间的相互作用较弱，以及受母体抗体的干扰 。老年人则由于免疫衰老，T 细胞和 B 细胞功能减退，即便之前接触过 RSV，仍可能感染并发展为严重疾病 。三、RSV 感染的疾病负担对婴儿的影响：婴儿是 RSV 感染的高危人群，尤其是早产儿和有潜在健康问题的婴儿 。全球每年有大量 5 岁以下儿童因 RSV 感染引发下呼吸道感染（LRTI），其中大多数严重病例和死亡发生在低收入和中等收入国家（LMICs） 。在高收入国家，RSV 感染也是导致儿童住院的常见原因，给家庭和社会带来了沉重的经济负担 。对孕妇的影响：目前对孕妇感染 RSV 的负担了解有限，虽住院和死亡情况不常见，但可能与早产存在关联，不过证据尚不充分 。对老年人的影响：60 岁以上的老年人也越来越容易受到 RSV 感染，导致就医、住院和死亡 。由于研究设计的局限性，实际的疾病负担可能被低估 。而且，RSV 感染还可能增加肺炎球菌定植和感染的风险 。四、过往及现有单克隆抗体帕利珠单抗（Palivizumab）：是首个获批用于预防婴儿 RSV 感染的单克隆抗体，通过结合 F 蛋白的抗原位点 II，阻止病毒与呼吸道细胞融合 。虽然有效，但它的半衰期短，需要每月注射，费用昂贵，使用受限 。莫他珠单抗（Motavizumab）：由帕利珠单抗衍生而来，同样靶向 F 蛋白的位点 II，旨在提高疗效，但因未显示出优于帕利珠单抗的效果，且存在过敏风险，未获得 FDA 批准 。苏帕珠单抗（Suptavumab）：靶向抗原位点 V，在 III 期试验中因 RSV-B 毒株的变异导致结合位点改变而失效 。尼塞韦单抗（Nirsevimab）：目前唯一被批准广泛用于婴儿的单克隆抗体，靶向 F 蛋白的抗原位点 Ø，能将融合蛋白锁定在预融合构象，阻止病毒进入细胞 。它的半衰期长，单剂量注射即可在整个季节提供保护 。多项临床试验和真实世界数据表明，尼塞韦单抗能有效预防 RSV 相关的 LRTI 和住院，安全性良好，在多个地区的使用率较高（相关数据可参考文中列举的各地使用情况） 。五、已获批疫苗用于孕妇的疫苗：目前获批的用于孕妇的 RSV 疫苗是 Abrysvo，它是一种二价亚单位疫苗，包含 RSV-A 和 RSV-B 亚型的预融合形式 。MATISSE 试验显示，它能有效预防婴儿出生后 90 天内的严重 RSV 相关 LRTI，免疫原性良好，耐受性佳，但在预防婴儿出生后 90 天内的就医性 RSV 相关 LRTI 方面未达到统计学成功 。虽然有早产风险增加的迹象，但不具有显著性 。用于老年人的疫苗：有三种疫苗获批用于老年人，分别是 Abrysvo、Arexvy 和 mRESVIA 。这三种疫苗在临床试验中都成功达到了预防 RSV 相关 LRTI 的主要终点 。它们的免疫原性良好，接种后能引发较好的中和抗体反应，且耐受性良好，常见的不良反应为轻至中度，持续 1 - 2 天 。不过，在疫苗接种后，有少数吉兰 - 巴雷综合征（GBS）病例报告，虽然尚未确定与疫苗的明确关联，但仍需持续监测（相关疫苗疗效数据可参考表 2：Comparison of vaccine efficacy of currently licenced adult RSV vaccines in season 1 (2021/2022) and season 2 (2022/2023)）。六、研发中的单克隆抗体克莱斯若韦单抗（Clesrovimab）：由默克公司研发，靶向 RSV - F 糖蛋白高度保守的抗原位点 IV，对预融合和融合后构象均有活性 。它的半衰期长，在鼻上皮衬液中水平良好，能有效中和病毒 。两项 I 期试验显示其安全性和耐受性与安慰剂相似 。在 IIb/III 期试验的中期分析中，单剂量 100mg 的克莱斯若韦单抗在预防 RSV 相关疾病方面表现出色，显著降低了 RSV 相关 MA - LRTI、住院和 LRTI 住院的发生率，且无安全问题 。其他在研单克隆抗体：Trinomab Biotechnology 公司的 TNM001 正在进行 II 期试验，与安慰剂对比评估在健康足月和早产儿中的效果 。比尔及梅琳达・盖茨医学研究所研发的 RSM01 已完成 I 期试验，具有延长的半衰期，靶向 F 蛋白的抗原位点 Ø，目前未发现安全问题 。七、研发中的疫苗减毒活疫苗 / 嵌合疫苗：减毒活疫苗因可通过鼻内给药，诱导产生 IgA 介导的黏膜免疫，成为儿童疫苗的有吸引力选择 。赛诺菲的 RSVt 疫苗通过删除 NS2 蛋白和单个编码聚合酶蛋白 L 的密码子进行减毒，目前正在进行 III 期研究 。Meissa Vaccines Inc 的 MV - 012 - 968 通过去除 SH 蛋白、降低 G 蛋白表达和上调 F 蛋白表达进行减毒，处于 II 期开发阶段 。Codagenix 的 CodaVax - RSV 通过密码子去优化进行减毒，正在进行 I 期试验 。Blue Lake Biotechnology 的 BLB201 是一种嵌合病毒载体疫苗，使用副流感病毒 5 编码 RSV - F 蛋白，初步结果显示其免疫原性良好（相关疫苗信息可参考表 3：RSV vaccine candidates in development (data from clinicaltrials.gov (accessed 30 July 2024))）。核酸疫苗：mRNA 疫苗在 COVID - 19 大流行中展现出高效性，目前也用于 RSV 疫苗研发 。Moderna 的 mRNA - 1345 已获批用于老年人，同时正在进行针对儿童和孕妇的 I 期和 II 期试验 。赛诺菲也在进行一项 RSV mRNA 疫苗候选药物的 II 期试验，但目标抗原细节尚未公布 。其他类型疫苗：BARS13 是一种基于蛋白质的疫苗，使用 RSV - G 蛋白，目前正在老年人和婴儿中进行 II 期试验 。V - 306 使用病毒样颗粒（VLPs）展示 F 蛋白的抗原位点 II，I 期试验表明其在健康非孕妇女性中安全且具有免疫原性 。八、结论与展望RSV 感染对儿童和老年人的健康构成重大威胁，造成了全球范围内的健康和经济负担 。新获批的疫苗和单克隆抗体为预防 RSV 感染带来了变革，不仅能减少 RSV 相关的 LRTI，还可能对降低儿童反复喘息和哮喘的发生有积极影响，同时减轻老年人因感染 RSV 导致的健康恶化和住院风险。此外，这些新疗法若能在全球范围内普及，尤其是在 LMICs 地区，将大幅降低全球 RSV 疾病负担。未来，联合 RSV、流感和 COVID - 19 抗原的疫苗有望减轻儿童、老年人和其他易感人群的疫苗接种负担 。然而，随着新疗法的出现，我们必须警惕潜在的意外后果，如监测 RSV 的进化，防止逃逸突变使现有治疗失效，同时关注治疗对人群病原体暴露的影响，如口腔鼻腔微生物群的变化 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。