Palivizumab

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）严重威胁着儿童的健康，是导致儿童下呼吸道感染、住院甚至死亡的重要原因。帕利珠单抗（palivizumab）作为首个有效的 RSV 预防药物，在过去 25 年里发挥了重要作用。本文回顾了帕利珠单抗的发展历程、在全球的使用情况及其对降低 RSV 疾病负担的影响，并探讨了在新的 RSV 预防手段不断涌现的背景下，帕利珠单抗的现状与未来。研究发现，帕利珠单抗能显著降低高危儿童的 RSV 住院率，安全性良好且具有一定的成本效益，但在低收入和中等收入国家（LMICs）的使用受到限制。未来，应借鉴帕利珠单抗的经验，制定全球统一的指南，促进新的 RSV 预防措施在全球公平有效地推广 。一、引言呼吸道合胞病毒（RSV）是引发儿童呼吸道感染的主要病原体之一，对 < 5 岁儿童的健康危害极大。全球每年约有 3300 万儿童感染 RSV 引发下呼吸道感染，360 万儿童因此住院，超过 10 万名儿童死亡，且 95% 的感染病例和 97% 的死亡发生在 LMICs 。早产儿、患有先天性心脏病（CHD）、支气管肺发育不良/慢性肺病（BPD/CLD）等疾病的儿童，以及患有唐氏综合征等特殊人群，感染 RSV 后发生严重疾病的风险更高 。由于目前缺乏有效的治疗方法，预防成为降低 RSV 疾病负担的关键策略 。在过去的 2 - 3 年里，RSV 预防取得了一些重要进展，如长效单克隆抗体和母体疫苗的获批，但在此之前，帕利珠单抗在近 25 年的时间里是唯一被批准用于预防高危人群严重 RSV 感染的药物 。二、帕利珠单抗出现前的艰难探索RSV 于 1956 年被发现，是一种单链负义 RNA 病毒，其感染在全球范围内广泛传播，尤其在婴幼儿中发病率高。早期研发的福尔马林灭活 RSV 疫苗在临床试验中失败，不仅未能提供保护，反而使接种儿童在感染 RSV 后病情加重，还导致了死亡案例 。此后，研发有效的 RSV 疫苗面临诸多挑战，如减毒活疫苗的研发困难、其他疫苗和免疫球蛋白制剂效果不佳等 。1986 年获批的利巴韦林因毒性、给药困难和成本高等问题，使用受限。1991 年研发的静脉注射用 RSV 富集多克隆高免疫球蛋白（RSV - IGIV）虽有一定效果，但存在使用不便、血液制品相关风险和生产困难等问题 。三、帕利珠单抗的诞生与发展20 世纪 90 年代，疫苗制造商开始研究针对 RSV 的单克隆抗体，帕利珠单抗应运而生 。它是一种人源化鼠单克隆抗体，由 MedImmune Inc. 的研究人员历经 10 年研发而成，靶向 RSV F 蛋白抗原位点 II（融合前和融合后） 。在体外和体内实验中，帕利珠单抗表现出对 RSV 毒株 A 和 B 的广泛而有效的中和作用，且效力比 RSV - IGIV 强 20 - 30 倍 。1998 年，帕利珠单抗获得美国 FDA 批准，随后在欧洲等多个国家获批，用于预防高危婴儿的严重 RSV 感染，包括早产儿（≤35 周胎龄）、患有 BPD/CLD 或 CHD 的婴儿等 。其推荐剂量为每月 15mg/kg，肌肉注射，在 RSV 流行季节使用 （可结合文章中的图1: Timeline of RSV discovery and its treatment/prevention strategies，了解 RSV 相关治疗和预防手段的发展历程 ）。四、帕利珠单抗的显著成效随机对照试验（RCTs）中的疗效：在关键的注册试验 IMpact-RSV 中，帕利珠单抗使所有儿童的 RSV 住院率降低了 55%，早产儿（无 BPD）的住院率降低了 78%，患有 BPD 的儿童住院率降低了 39% 。此外，还缩短了住院时间、减少了吸氧天数和 ICU 入院率 。在针对 CHD 儿童的多中心 RCT 中，帕利珠单抗也使 RSV 住院率降低了 45% 。多项系统综述表明，与安慰剂相比，帕利珠单抗可降低 55-56% 的 RSV 住院率、67-68% 的 RSV 下呼吸道感染率、82% 的吸氧率和 50% 的 ICU 入院率（具体数据可参考补充附录表1: Summary of all the RCTs assessing palivizumab versus placebo in preterm infants and those with CLD/BPD or CHD）。真实世界研究中的有效性：过去 25 年，大量来自高收入国家（HICs）的真实世界证据表明，帕利珠单抗在预防 RSV 感染方面效果显著 。例如，美国、加拿大、西班牙等国家的注册研究和观察性研究显示，使用帕利珠单抗后，RSV 住院率明显下降 。在一些 LMICs 的小规模研究中，尽管数据有限，但也显示出与 HICs 相似的低 RSV 住院率（相关数据可查看表2: A comparison of RSVH rates from major international registries for healthy term/preterm infants and those with CHD or BPD/CLD who received palivizumab）。在高危人群中的应用证据：除了 CHD 和 BPD/CLD 患者，帕利珠单抗在其他高危人群中也显示出一定的有效性 。在唐氏综合征儿童中，多项研究表明帕利珠单抗可降低 RSV 住院风险，减少吸氧天数 。对于囊性纤维化儿童，系统综述和荟萃分析显示，使用帕利珠单抗可显著降低 RSV 住院率 。此外，在患有解剖性肺部异常、神经肌肉疾病和免疫功能低下的儿童中，虽然部分数据表明这些人群使用帕利珠单抗后仍有较高的 RSV 住院风险，但总体上帕利珠单抗在这些人群中的使用也有一定的安全性和潜在有效性 。对长期呼吸疾病的预防作用：RSV 感染可能导致儿童长期的呼吸后遗症，如反复喘息、哮喘和肺功能受损 。研究发现，帕利珠单抗可以显著降低早产儿反复喘息和医生诊断的反复喘息发生率，在一些研究中，还能降低哮喘的风险，但对肺功能的影响尚不明确 。总体而言，帕利珠单抗通过预防严重的 RSV 疾病，可能在至少 6 年内降低这些儿童的长期呼吸疾病发病率 。五、帕利珠单抗的安全性与耐受性帕利珠单抗在 RCTs 和真实世界研究中均显示出良好的安全性和耐受性，治疗相关不良事件（AEs）发生率较低，且极少出现严重不良事件（SAEs）。Meta 分析表明，帕利珠单抗与安慰剂在 AEs 发生率上无显著差异 。在不同的临床试验和真实世界数据中，包括早产儿、CHD 儿童等不同人群，帕利珠单抗的安全性都得到了验证 。此外，帕利珠单抗的高耐受性使得患者的依从性较高，而高依从性与降低 RSV 疾病和住院风险相关 。六、帕利珠单抗的成本效益分析帕利珠单抗的成本效益因多种因素而异，包括预防的人群、各国的流行病学和临床数据、RSV 季节的长短、医疗资源的使用和成本、帕利珠单抗的给药方案和成本等 。不同研究报告的增量成本效益比（ICERs）差异较大，但在一些国家和特定人群中，如使用国际风险评分工具（IRST）确定的中晚期早产儿，帕利珠单抗被认为具有成本效益 。然而，在 LMICs，由于帕利珠单抗成本较高且需要每月注射，其使用受到限制，且多数研究认为在这些国家使用帕利珠单抗不符合成本效益（相关成本效益数据可参考表3: Cost-effectiveness for palivizumab versus no palivizumab）。七、帕利珠单抗的历史贡献自 1998 年获批以来，帕利珠单抗在 HICs 显著降低了高危婴儿的 RSV 住院率 。例如，美国和法国在广泛使用帕利珠单抗后，相关人群的 RSV 住院率明显下降。同时，一些国家调整帕利珠单抗使用指南后，住院率出现相应变化，进一步证明了其在预防 RSV 感染方面的重要作用 。可以说，帕利珠单抗改变了 HICs 中高危儿童 RSV 预防的格局，为后续 RSV 预防手段的研发和应用奠定了基础 。八、帕利珠单抗在新时代的角色随着新一代 RSV 预防药物的出现，如长效单克隆抗体（nirsevimab、clesrovimab）和母体疫苗，帕利珠单抗在全球范围内正逐渐被替代 。然而，在这些新药物融入医疗体系的过程中，帕利珠单抗仍可发挥过渡作用，尤其是在中高收入国家 。例如，对于母亲接种了 RSVpreF 疫苗但胎盘抗体转移不足的早产儿，若长效单克隆抗体不可用，帕利珠单抗可提供额外保护；在 RSV 流行季节较长且长效单克隆抗体供应不足的地区，帕利珠单抗也可作为补充 。此外，在一些新国家，如印度和菲律宾，仍在积极寻求帕利珠单抗的许可 。但在 LMICs，由于成本等因素，帕利珠单抗的可及性较低，需要尽快解决新的 RSV 预防措施在这些地区的可及性和实施问题，以降低全球 RSV 疾病负担 （结合图 3: Visual summary depicting the potential uses of palivizumab in this new era of RSV prophylaxis，能更直观地理解帕利珠单抗在新时代的潜在用途）。九、结论与展望过去 25 年，帕利珠单抗在预防高危儿童 RSV 感染方面成效显著，安全性高且具有一定成本效益，为全球 RSV 预防做出了重要贡献 。然而，目前 RSV 预防仍面临挑战，尤其是在 LMICs 。未来，应借鉴帕利珠单抗的经验，制定全球统一的 RSV 预防指南，开展新预防措施的长期随访研究，进行独立的药物经济学评估，并加强公共卫生组织与制药公司的合作，以确保新的 RSV 预防措施在全球公平有效地推广，最终降低全球 RSV 疾病负担 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。