Palivizumab

抗病毒天然产物研究获突破！Cleistocalyx operculatus中发现新型抗RSV化合物 近日，一项发表于《Acta Pharmaceutical Sinica B》（IF=14.5）的研究通过整合基于构建块的分子网络（BBMN）策略与多维度结构鉴定技术，从药用植物Cleistocalyx operculatus中定向分离并鉴定了18个新型肉桂酰基间苯三酚-萜烯加合物（CPTAs），系统揭示了其抗呼吸道合胞病毒（RSV）的活性与作用机制。该研究为天然产物抗病毒药物研发提供了新的候选分子和研究范式。亮点展示创新分离策略 ：首次应用基于构建块的分子网络（BBMN）技术，高效定向分离新型天然产物结构多样性突破 ：发现18个结构新颖的CPTAs，包含4种不同的骨架偶联模式复杂结构解析 ：综合运用光谱学、量子化学计算和单晶X射线衍射，攻克复杂立体化学难题显著抗病毒活性 ：化合物1对RSV抑制活性IC50 = 1.71 μmol/L，优于阳性药利巴韦林新作用机制揭示 ：首次发现通过抑制Akt/mTOR/p70S6K信号通路发挥抗病毒作用生物合成途径推测 ：提出CPTAs的合理生物合成途径，为仿生合成奠定基础研究背景 呼吸道合胞病毒（RSV）是引起全球范围内急性下呼吸道感染的主要病原体。据统计，RSV每年导致超过340万住院病例和约16万儿童死亡，对婴幼儿的危害甚至超过流感。然而，目前RSV的治疗选择有限，利巴韦林疗效有限且具有基因毒性，帕利珠单抗等被动预防药物成本高昂且适用人群有限。 天然产物一直是药物研发的重要来源。药用植物Cleistocalyx operculatus（水翁）是原产于中国南部的常绿开花乔木，其花蕾和叶片传统上用于治疗感冒、发烧和胃肠道疾病。前期研究发现该植物的石油醚部位具有显著的抗RSV活性。研究方法 采用基于构建块的分子网络（BBMN）策略，利用特征碎片离子m/z 195.065和193.050识别目标化合物 从Cleistocalyx operculatus花蕾乙醇提取物的石油醚部位定向分离目标化合物 综合运用HRESIMS、NMR（1D和2D）、ECD计算和单晶X射线衍射进行结构鉴定 通过细胞病变效应（CPE）减少实验评估抗RSV活性 采用时间-加入实验、免疫荧光和Western blot分析探讨作用机制 基于生源关系提出合理的生物合成途径 图1：CPTAs的BBMN分子网络图，显示已知和未知化合物的分布研究结果1. 新型CPTAs的发现与结构鉴定 研究共分离得到18个新型CPTAs（cleistoperones A-R, 1-18），根据肉桂酰基间苯三酚与萜烯构建块的偶联模式可分为四大类： 图2：化合物1-18的化学结构 图3：化学结构的1H-1H COSY、HMBC、NOESY和部分化合物的晶体结构Cleistoperone A (1) ：首个大环CPTA，具有前所未有的tricyclo[15.3.1.0³,⁸]二十一烷桥环骨架，包含5个手性中心和3个手性平面Cleistoperones B和C (2-3) ：具有新型骨架的CPTAs，(去甲)单萜部分与肉桂酰链形成额外的环己烯环Cleistoperones D-Q (4-17) ：含二氢吡喃环的多环CPTAs，属于9种新骨架类型Cleistoperone R (18) ：首个醚桥连的CPTA，具有不寻常的冰片烷结构单元 图4：Cleistoperone A (1)的晶体结构，显示其复杂的大环骨架2. 共振辅助氢键与质子转移现象 化合物1在溶液和固态中表现出不同的桥头烯醇形式（C-1-烯醇形式和C-7-烯醇形式），这是由于在可烯醇化的β,β'-三酮系统中存在共振辅助氢键，导致分子内氢键质子转移。3. 抗RSV活性与作用机制 图5：化合物1对RSV感染的抑制作用 抗病毒活性测试结果显示，含有肉桂酰-β-三酮结构单元的化合物（1、4-8、10、11和18）表现出明显的抗RSV活性，IC50值在1.71-31.25 μmol/L范围内。其中，cleistoperone A (1)活性最强，IC50值为1.71 ± 0.61 μmol/L，显著优于阳性对照药利巴韦林（IC50 = 15.00 ± 1.00 μmol/L）。 机制研究表明，化合物1通过影响Akt/mTOR/p70S6K信号通路抑制RSV复制，这一作用机制与利巴韦林不同，代表了抗RSV药物研发的新方向。4. 生物合成途径推测 研究提出了CPTAs的合理生物合成途径，涉及聚酮化合物和类异戊二烯途径的汇聚，通过Diels-Alder环加成等关键反应构建复杂的多环骨架。 图8：CPTAs的推测生物合成途径讨论与意义 本研究通过BBMN策略成功实现了从复杂天然产物提取物中高效定向分离新型CPTAs的目标。这些化合物不仅极大地丰富了天然间苯三酚类化合物的化学多样性，也展示了BBMN方法在快速高效发现新型天然产物方面的强大潜力。 更重要的是，cleistoperone A (1)作为最具潜力的抗RSV先导化合物，其前所未有的化学结构和独特的作用机制，为开发新型抗RSV药物提供了宝贵的分子模板和研究方向。研究局限性 部分化合物的绝对构型确定仍需进一步验证 活性化合物在体内的药代动力学特性尚未研究 缺乏临床前动物模型验证结论 本研究通过BBMN导向的分离策略，从Cleistocalyx operculatus中发现了18个结构新颖的CPTAs，其中cleistoperone A (1)表现出显著的抗RSV活性，并通过抑制Akt/mTOR/p70S6K信号通路发挥作用。这些发现不仅为抗RSV药物研发提供了新的先导化合物，也为天然产物定向发现提供了可借鉴的研究模式。参考文献 Song J, Huang R, Cai J, et al. Targeted isolation of antiviral cinnamoylphloroglucinol-terpene adducts from Cleistocalyx operculatus by building blocks-based molecular networking approach. Acta Pharm Sin B. 2024;14(10):4443-4460.往期推荐：

▎Armstrong 2025年11月14日，默沙东宣布以92亿美元的价格收购Cidara Therapeutics，获得其流感预防药物CD388。 CD388的活性成分为已上市流感药物扎那米韦，通过灵活linker偶联到Fc上以延长半衰期。 CD388与流感疫苗机制不同，可以发挥互补协同效应，流感疫苗通过诱导产生HA抗体，阻止病毒的进入环节，CD388中的扎那米韦结合NA，阻止病毒的exit。 2b期临床NAVIGATE中，入组健康未接种疫苗人群，低、中、高剂量组的保护率分别为57.7%、61.3%、76.1%。 CD388三期临床正在进行中，入组人群为流感高危和免疫力低下人群。 总结 默沙东为全球四大疫苗巨头之一，目前其核心疫苗产品为HPV疫苗、15价肺炎结合疫苗（21价肺炎结合疫苗接近商业化）、RSV中和抗体等。从病毒感染预防的发展趋势来看，治疗性产品用于预防发挥越来越重要的作用。默沙东Synagis为最早的预防性抗体，但需要注射多次，但阿斯利康/赛诺菲、默沙东的迭代长效RSV抗体已经成功，只需注射一次，Beyfortus 2024年销售额高达17.57亿美元。CD388的作用机制类似，活性部分采用流感药物扎那米韦，通过Fc偶联延长半衰期，有望每个流行季注射一针，实现预防流感病毒感染的效果。CD388如果成功通过三期临床POC验证，或将为多种抗毒感染预防带来全新的设计思路，如新冠、RSV等都可以采用针对保守位点的小分子活性药物偶联Fc来达到预防感染的目的，将小分子治疗药物转为预防性产品。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。