SuHuang ZhiKe Capsule

摘要 中药生产过程是保证中药安全、有效、质量稳定均一的关键环节，对生产过程实施有效的质量控制是确保药品质量的重要手段。随着中药制剂的不断发展，新技术、新方法、新设备越来越多地应用于中药研究生产领域，更加凸显了生产过程质量控制的重要性。国家药品监督管理局药品审评中心近期发布的《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》，基于中药特点和研发实际，对于加强生产过程质量控制具有很强的指导性。本文对指导原则的起草背景进行介绍，并对指导原则的基本原则和主要内容进行分析和解读，以供参考。 关键词 中药口服制剂；生产过程质量控制；技术指导原则；质量可控性 中药由于成分复杂、作用机理不清楚、质量标准难以全面反映产品的质量，其生产过程质量控制是保障药品质量的重要手段。随着中药制剂的不断发展，如连续制造、智能制造等先进制造技术近年来逐渐应用于中药生产中，迫切需要制定生产过程质量控制的相关指导原则，以指导新技术、新方法在中药生产中的应用。在总结业界关于中药制剂生产过程控制实践经验和监管科学课题研究成果基础上，结合中药特点，凝聚共识，国家药品管理局药品审评中心研究制定了《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》［1］（以下简称“指导原则”）。本文对指导原则的起草背景进行介绍，并对指导原则的基本原则和主要内容进行分析和解读，以便读者更好地理解指导原则内容。 1. 指导原则的起草背景 随着制药技术的进步与生产设备的更新，以及节能降耗的需求，相比于20世纪80、90年代，已上市中药制剂的生产设备及生产技术等发生了较大改变，中药企业对变更的需求极为迫切，但囿于当时的中药监管法规和技术要求，简单地从工艺/工艺参数和化学成分等方面比较变更前后的变化，导致中药制剂变更难以研究和评价，大部分变更需要进一步开展药理毒理和/或临床试验研究，企业为避免“工艺一变就要临床验证”的难题，往往是按照原生产工艺按部就班生产，疏于深入开展产品的生产过程质量控制研究，较少关注变化对产品质量的影响，也较少关注设备更新换代后按照原有的工艺参数进行生产出现“涨膏”等药用物质基础的变化而对药品的安全性有效性产生负面影响［2］，虽然《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》对已上市中药变更进行了具体变更情形的划分和变更事项的分类，阐述了不同变更情形应开展的相关研究验证工作，但是如何开展生产过程质量控制研究避免拟发生的工艺变更、设备更新换代出现“涨膏”现象或者对产品质量产生的影响，从而保证变更前后产品质量的一致性，目前没有具体的指南和相关的指导性文件。 自药品审评审批改革以来，国家药品监督管理局出台了一系列的中药相关政策法规如《中药注册分类及申报资料要求》《进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施》《中药注册管理专门规定》等里程碑式政策文件，纵深推进具有中国特色的中药科学监管体系建设，以促进中药高质量发展。《中药注册管理专门规定》中提出“鼓励运用适合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药”，为贯彻落实其相关要求，鼓励应用新技术、新方法、新设备，包括连续制造、智能制造等先进制造技术在中药口服制剂生产过程中的应用，进一步规范和指导中药口服制剂生产过程质量控制研究，更好地指导中药上市后变更，提高中药质量可控性，迫切需要制定中药口服制剂生产过程质量控制研究相关的指导原则。 2. 中药生产过程质量控制的发展历程及现状 2. 1 中药生产过程质量控制的发展历程 传统中药生产制备的雏形是汤剂［3］，古代本草著作对汤剂的煎药器具、溶媒及煎药火候和煎药方法都有较细致的论述和要求，如南北朝梁代陶弘景编著《本草经集注》中规定了汤、丸、散、膏、药酒等剂型的常规制作，这是工艺操作规程的起始［4］。我国第一部官方制药规范《太平惠民和剂局方》收载的大多方剂以制成中成药的形式出售，对中药制法也有较为详细的阐述［5］。 传统的中药制剂是医家为满足患者治疗需要进行的加工制备，缺乏有效的质量控制方法与手段，也没有对生产过程的科学管理。 随着中药制剂从传统的“前店后厂”式生产经营到现代工业化生产，中药制备的专业化、规模化特征开始显现，同时随着医药行政管理监督体系和药品检验机构的建立，对中药制剂作为药品的质量属性要求也逐渐提高，除按照质量标准进行检验外，对中药的生产工艺开始监管。1985年颁布实施《中华人民共和国药品管理法》，规定“药品必须按照工艺规程进行生产，生产记录必须完整准确”，1999年原国家药品监督管理局颁布《新药审批办法》，在前期要求生产的药品按照工艺规程进行生产的基础上，明确了如果改进生产工艺应提出补充申请的规定。在随后修订的《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》 对生产过程延续了之前的管理思路［2，6］。中药制剂的生产逐步走上了科学化、法制化、规范化的轨道［7-8］。2007年实施的《药品注册管理办法》进一步明确新药申请上市时应实施生产工艺核定，并加强药品生产工艺变更研究、管理工作。2008年《中药注册管理补充规定》从“物质基础”“吸收利用”等角度对生产工艺的改变提出要求，因受当时的技术研究水平和对中药质量控制研究认识的限制，通过药学变更研究工作往往较难说明变更对物质基础等的影响，导致中药制剂变更难以研究和评价，大部分变更需要进一步开展药理毒理和/或临床试验研究，一定程度上限制了已上市中药的变更研究和中药质量提升的积极性。 为促进中药的二次开发，鼓励新技术、新设备的应用，进一步加强对中药生产过程质量控制研究的指导，更科学客观评价中药上市后变更，2021年发布《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》，基本建立了符合中药特点的中药变更研究方法和评价标准；2024年6月发布《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》，提出了中药口服制剂生产过程质量控制的研究策略和关注点，进一步阐述了研究内容、方法和要求，为开展生产过程质量控制指明了基本思路和方向。 2. 2 中药生产过程质量控制研究现状 受中药传统生产工艺的影响以及中药生产设备发展的限制，长久以来对中药的生产过程都是一种比较粗犷的管理方式［9］，多依靠人工经验和对工艺参数的片面理解来进行工艺参数的设置，对各工艺过程和控制点理解和把握不足，没有精准把握工艺参数与质量属性之间的关系，使得工艺参数设置比较随意，范围过宽，缺乏对工艺的精确控制，工艺操作范围的稳健性不足，不利于控制产品质量的均一稳定［10］，不利于指导和控制已上市中药的变更研究。 随着科学技术发展与应用，中药制剂生产水平、质量控制技术不断提高，同时伴随着国际上药品质量控制理念的转变，将过程分析技术（process analyt-ical technolog，PAT）引入到药品生产和质量控制中［11-15］，药品管理理念由检验控制质量、生产控制质量发展到质量源于设计（quality by design，QbD），相比于传统的药物开发方法通常依赖于经验和检验方法，QbD强调一开始就将质量融入到产品中，在开发过程中识别药物关键质量属性（critical  quality attribute，CQA）和控制关键过程参数（ critical process parameter，CPP），从而确保最终产品的质量和一致性［16-17］。在中药业界也开始重视对生产过程的质量控制，质量标志物［18-20］、中药全过程质量控制［21-22］、源头控制［23］、QbD［24-26］、PAT［27-28］等质控理念逐步形成和普及，对中药制剂质量形成过程中与质量有关的影响因素进行研究的方法、手段更加丰富，研究需求和应用也越来越广泛，中药制剂生产过程及其质量控制研究进入快速发展阶段。 行业内已有较多中药企业针对制剂过程控制进行了研究实践［29-32］，部分大型中药企业已经建立了生产自动化控制系统，如某些制药集团成功建设了以“数字化、智能化、集成式”为特征的中药智能制造车间及技术体系，实现了温度、压力等工艺参数的在线检测及自动控制，生产过程自动化、信息化水平逐渐提高［33-36］。 3. 基本原则 3. 1 遵循QbD理念 中药制剂质量的设计和赋予，应遵循QbD的理念，其产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产过程控制、贮存、流通等产品制造的所有环节。中药制剂的全过程质量控制强调既要重视产品研发设计时的质量赋予，也要重视产品生产的过程控制，重视依据产品质量特性研究所确定的质量标准的检验控制，从而对产品起到切实有效的质量控制。指导原则强调应遵循QbD理念，以中药口服制剂产品的质量目标为出发点，确定CQA，强调对生产过程的理解，研究物料质量属性、过程参数与产品关键质量属性之间的相关性，深入辨识关键物料质量属性、关键过程参数，运用现代科学技术，加强生产过程质量控制研究，完善过程控制，保证产品质量的可控性。 3. 2 注重整体质量评价 中药制剂的处方药味组成多样、成分复杂，其生产过程质量控制研究的指标难以依靠单一或几个指标成分的含量考察确定，应遵循中药整体质量评价及具体工序物料质量评价的要求，注重多途径、多方法、多样性体现和控制中药制剂的质量，注重质量评价的整体性，建立能全面反映产品质量的检测项目和评价指标，体现原料、中间产物及制剂的特点以及药效物质转移规律，应考虑生产过程如何保证从饮片、中间体到最终产品的有效性和安全性的稳定传递，可采用性状（如外观、粒度等）、浸出物、特征/指纹图谱、多指标成分含量、生物效应等，对关键物料质量进行评价，以指导调控生产过程参数。 随着科学的进步和各种技术手段的发展，“整体观”评价中药质量的学术思想不断丰富和发展［37-38］。如中药质量标志物［18,39］、生物效应检测［40-41］、多成分含量测定、一测多评等方法有利于中药制剂的整体质量控制。在生产过程质量控制研究中，有必要探索开展有针对性的质量评价方法，替代或补充常规物理化学方法在控制药品质量方面的局限性，特别是能关联临床疗效和安全性的质量评价指标，以表征中药整体质量，提高产品整体质量控制水平。 3. 3 加强全过程质量控制 药材/饮片作为中药制剂生产的源头，其质量差异直接影响产品质量一致性。同时，中药制剂生产可能涉及的前处理、提取、浓缩、干燥、成型等组成生产过程系统的各工艺单元不是机械组合或简单相加，而是在结构上密不可分，在功能上相互协调影响，共同完成中药生产，最终生产的产品质量好坏是各单元累积作用的结果，各个工序均可能影响产品质量。 因此中药制剂应开展包括原辅料的质量控制、生产过程质量控制及成品检验在内的全过程质量控制研究，在做好药材/饮片等源头质量控制的基础上，辨析量质传递规律，加强生产全过程质量控制，以保证产品质量的稳定、均一。 指导原则强调在开展生产过程质量控制相关研究时，应当重视风险评估，识别生产过程质量控制中可能存在的风险，建立完善风险管控措施，加强对人、机、物、法、环的管控，进行质量把控。 4. 主要内容 指导原则的主要内容包括关键物料质量属性和关键过程参数的确立、生产过程质量控制方式的建立、生产过程质量风险的评估和方法验证等内容。 4. 1 关键物料质量属性和关键过程参数 关键物料质量属性和关键过程参数是生产过程质量控制的核心要素，在生产过程中应当研究明确并采用合理的技术方法实现有效监控。应用QbD理念深入辨识中药制剂产品目标，加强对生产全过程的理解，从大量工艺研究及生产中积累物料质量属性、过程参数等数据，辨识参数与产品关键质量属性的相关性，对产品质量有显著影响的物料质量属性即为关键物料质量属性，该指导原则所涉及的物料包括饮片或提取物、辅料、中间体、包装材料/容器等，其中对药品安全性、有效性、质量可控性产生显著影响的为关键物料，其质量属性应当作为关键物料质量属性。生产过程中对物料及产品质量有显著影响，需重点监测、控制的变量即为关键过程参数，包括提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等各工艺参数。在辨识关键物料质量属性、关键过程参数基础上，研究明确各类参数间关系，确定药品质量控制要求，为生产过程质量控制研究提供依据和抓手［42］，实现对物料、生产设备、工艺过程等精准调控，以保证生产过程质量切实可控。 中药制剂常见的提取工艺环节中，主要用物理、化学性质表征中间体质量，如浸膏得率、指标成分含量等，结合生产经验和理论知识，影响CQA的CPP的因素主要包括提取次数、提取时间、溶剂量等，如王文哲等［43］基于QbD理念研究确定小儿消食颗粒提取工艺的关键物料质量属性为总固体提取量、总黄酮提取量，关键过程参数为第1次加水倍量、第2次加水倍量和提取时间。如中药粉末与颗粒是胶囊制剂成型过程中的关键中间体，其粉末粒径、含水量、吸湿性、流动性等物理属性与终产品的质量密切相关，是制剂生产过程控制的关键物料质量属性，祝明利等［44］对苏黄止咳胶囊中间体粉末和颗粒进行关键质量属性表征，明确干膏粉的密度、粒径和吸湿性是影响颗粒物理属性的关键物料质量属性，建立了基于粉末与颗粒物料属性的过程质量控制方法，实现了异常批次的判别，提高了苏黄止咳胶囊过程质量控制水平。 4. 2 生产过程质量控制方式 中药口服制剂生产过程丰富多样，应在符合药物质量设计要求的基础上，根据产品的具体特点和实际生产情况，开展生产过程质量控制研究，既可以使用生产过程检验、终产品检验等方法，也可以使用过程分析技术等新方法、新技术，检测方法既可以采用离线方式，也可以采用实时在线监测。在识别确立关键物料质量属性、关键过程参数等基础上，对数据进行分析建立关联性，建立有效的生产过程质量控制方式。 在中药口服制剂中实施生产过程质量控制应该基于科学、充分的生产过程质量控制研究。开展生产过程质量控制研究，应在深入理解工艺全过程，从大量工艺研究及生产经验，研究清楚物料质量属性、过程参数与终产品质量之间的相关性，辨析对终产品质量有显著影响的物料质量属性和过程参数，明确关键物料质量属性和关键过程参数，在识别关键物料质量属性、关键过程参数等基础上，建立有效的生产过程质量控制方式。 药品上市许可持有人可根据具体需求，结合自身生产条件、生产实际情况以及产品特点，研究建立合理、有效的生产过程质量控制方式，所采用的生产过程质量控制方式可以多样化，如可以应用近红外技术等通过对生产过程中的物料实施在线检测，以实时精准调控生产过程参数［45-47］。 考虑到中药生产实际情况和水平，如果通过回顾以往有代表性的生产数据如批生产记录、检验报告等数据［48］，有效利用这些数据，总结规律,通过对积累的数据进行简单分析判断后，即可实现生产过程质量可控性的提高，则无须采用过于繁杂的数据统计分析以及建模方法等开展研究；也可以通过对中间体关键质量属性的识别和控制，为制剂生产工艺优化提供质量控制标准和方向［49］。不管在生产过程中实施何种质量控制方式，都需经过充分的生产过程质量控制研究，建立有效的生产过程质量控制方式，明确关键质量目标，关键物料参数与过程参数的相关性，从而实现有针对性的、有目标的质量控制，使生产产品更加稳定可控，而非单独依靠模糊、主观的经验来做判断。 4. 3 生产过程质量风险评估 准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，制定合理的质量控制措施非常重要［50-51］。 生产过程质量控制应当重视风险评估，根据对处方、制备工艺等的充分认知，识别药品生产过程中可能存在的风险因素，制定纠正和预防措施，在生产过程中以降低或避免给产品带来的质量风险。 结语与展望 生产过程质量控制是药品质量控制的重要技术手段，研究建立有效的中药生产过程质量控制方法，科学监控中药生产过程中物料质量，有利于降低产品质量风险，保障中药产品质量均一稳定。《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》有助于引导业界关注中药制剂生产过程的质量控制，在中药生产中树立生产过程质量控制的理念，鼓励采用符合产品特点的新技术、新方法、新设备，以产品质量为目标，研究物料质量属性、过程参数与产品关键质量属性之间的相关性，采用现代科学技术，加强生产过程质量控制，提高质量可控性，促进中药产品的高质量发展。 参考文献，文末点击阅读原文查看 中科新生命   生物医药CMC药学质量研究专家  关于中科新生命 上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）成立于2004年，前身为原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究分析中心对外服务部。企业通过与国内外高等研究机构的技术合作和自有研发团队的创新能力组建了企业创新研究院，建立了大队列多组学研究技术平台、生物药物早研及临床前CMC研究分析平台、生物药及药械注册报批平台、AI大数据算法四大技术平台，布局科技服务、生物医药及大健康消费医疗CRO服务三大业务板块，构建了AI大数据结合质谱多组学技术应用的生命科学大健康商业版图。 服务优势 - 20+年深度药物质量研究经验，专业硕博团队服务全程 - 覆盖化学药、重组蛋白、抗体、疫苗、多肽、CGT、mRNA、ADC、胶原蛋白等领域 - 专注技术难点类应用提供CMC质量研究服务 - 年检测样品数量超30000份，且持续增长 - 已服务超2500家药企和生物技术公司，高市场覆盖率 - 配合全球委托方的研制现场核查，100%通过