PF-06688992

人人都在聊ADC，一时风头无二。MNC药企在该领域找寻新的重磅炸弹，Biotech希望借此成为“进击的巨人”。但当场子热起来时，要辨认谁才是ADC领域的硬核玩家，越来越难。是靠“买买买”来布局ADC的Big Pharma吗？还是在技术不成熟年代就在耕耘的Biotech？当中国的ADC公司频频出现在MNC药企的视野，能否证明他们所代表的ADC中国实力已经能与全球同台PK？最直观的，谁是最流行ADC技术的开拓者、拥有者、良好继承者，谁就是先锋。细胞毒素药物作为ADC的重要部分，被行业认为是相较于抗体和linker部分最有希望突破的。在该领域，现下应用最为广泛的细胞毒素药物都被ADC技术先驱们牢牢掌握，后来的ADC参与者们都需要得到授权，或是另择它路。整体来说，中国能见面貌的ADC大多仍聚焦于应用层面的改良创新上，靶点同质化不可避免。但ADC药物与其他不同，需要抗体、linker、细胞毒素药物都刚刚好的组合。所以很多人认为改良创新也是有机会的，寄望再创一个新的DS-8201，而这也正是MNC们考虑中国ADC公司的一大原因。国内ADC第一梯队基本上都布局者7款以上的在研ADC产品，数量直追全球的技术先驱们，不过在差异化的靶点和进度上仍有相当的差距。比如拥有国产首个ADC产品的荣昌生物，还有6款在研ADC产品，靶点覆盖Her2、CLDN18.2、CD19等。再比如多禧生物，作为ADC产品布局最多的企业之一，创始人均来自美国的ADC技术先驱企业，掌握着ADC密码，披露了多达20个的候选产品，除Trop-2、Her-2、Muc-1，大多在临床前阶段。技术先驱：把握ADC要塞ADC似乎成了如今医药界最热的词，但谁又最懂ADC？问题或许没有一个清晰的答案，但至少时间、历史沉淀、管线潜力、ADC相关专利数量、已上市产品的根源、技术先驱，能够给予所有奔赴ADC战场的企业们一定启示。在全球尚无一款ADC药物上市的年代，Seagen、ImmunoGen和Spirogen的出现，在某种程度上勾勒出了ADC有着金戈铁马般气势的未来。或是其他在2000前后成立的ADC“先驱”型企业，遑论他们如今有多大的市值或知名度，都持续在给押注ADC赛道的各方较大的期待。后面的ADC产品，或是ADC方面的BD交易，或多或少，都能见到他们的身影。举个例子，从当前已上市ADC产品情况来看，超过30%是与Seagen合作开发而出，该公司也成了人们口中要被默沙东、辉瑞以重金收购的“香饽饽”，ImmunoGen也是近两年引起业界最多关注的生物技术公司之一；另外在2002年成立的Mersana Therapeutics，其市值虽未超过10亿美元，但仅在过去一年时间里，该公司便与GSK、德国默克和杨森分别达成了ADC新药的重磅交易。不过，能够最直观感受到这几家企业深刻影响了ADC未来的，是他们的技术与专利布局。花了半个世纪来研究的ADC领域，其在技术层面上的难有目共睹，全球首款与第二款ADC药物上市中间，隔着漫长的11年。在做ADC药物构建时，不得不提细胞毒药物的选择，其开发也是ADC构建壁垒的关键点。据了解，目前大部分ADC药物所携带的细胞毒药物为靶向DNA和微管抑制剂的药物。其中，奥瑞斯他汀衍生物、美登木素生物碱这两大细胞毒药物，具备在成为ADC药物后保持较好水溶性、稳定性等优势，占到了所有ADC药物研发的60%以上。奥瑞斯他汀衍生物是ADC药物研发中最多的一类，其技术拥有者即为Seagen，相关技术后授权给了艾伯维、拜耳、辉瑞、罗氏、武田、GSK等多家大药企；美登木素生物碱衍生物是ADC药物中第二大类研发最多的药物，技术拥有者为ImmunoGen，相关技术授权给了拜耳、安进、诺华、罗氏、赛诺菲等公司。此外，吡咯并苯二氮卓类化合物(PBDs)是一类源自链霉菌属的天然产物，具有很好的抗肿瘤活性，也被不少大药企青睐。基于PBD的ADC研究的早期创新者是Spirogen，后将其技术授权给了Seagen，罗氏等企业，有数据显示，自2013年起，有10个以上携带PBDs的ADCs药物进入临床，这成为继奥瑞斯他汀和美登木素生物碱之后最具前景之一的ADC药物。而作为Spirogen于2011年分拆出来的子公司，ADC Therapeutic现布局多款有PBD药物。以技术为基础，数十年积累沉淀，如今，三者在研ADC管线已是潜力深厚，被多家大药企虎视眈眈。截至目前，三家公司均有至少10项以上的ADC项目在研，Seagen的在研ADC项目更是超30项，其中近10项已到临床III期。Seagen与ImmunoGen均与不少跨国大药企达成了ADC技术协议，其技术平台是许多高价值合作伙伴关系的基础。其中，Seagen全球技术或商业化合作伙伴超过10家，目前有四大上市产品，2022年四款药物的商业收入共计17亿美元，同比增长23%。除了技术之外，近十年来ADC药物专利量快速增长，这或能预示着未来ADC市场更为激烈的竞争。这其中，Seagen依靠ADC核心技术平台突围的同时，是拥有超100项专利的大户，其专利类型覆盖化合物、序列、医药用途和组合物等，靶点丰富。总体来看，如今的ADC领域，无论是看上市ADC药物的表现，还是在研管线的潜力或“专而精”程度，说来说去，都难以绕开这几家企业。当然，其余被跨国大药企看中、来自那些目前“小而优”的企业们，也在以自己的方式共同推动ADC的发展，国外如开发新一代 ADC 和 ROR1双特异性抗体临床前管道的VelosBio，国内如科伦博泰等。跨国药企：ADC“摘果者”ADC曲折发展的历史长河，完美诠释了做药的机遇和挑战。跨国药企在新型疗法方向的布局向来都是“摘果者”的逻辑，ADC也不例外。最为典型的“摘果者”——阿斯利康，通过收购Spirogen、投资ADC Therapeutics、合作第一三共，后来者追上，跻身第一梯队；之后也有艾伯维、吉利德通过大额并购占有一席之地。当然也有更加风险主义的“摘果者”，仅仅通过合作。罗氏是该类型中最为典型的代表，他没有开发自己的ADC平台，但通过与ImmunoGen合作获得了如今市场最畅销的ADC产品Kadcyla；以及通过与Seagen合作推出了Polivy，也有不错销售表现。后来者有赛诺菲、默沙东。也有不那么典型的“摘果者”——辉瑞，在不以补充ADC产品为目的的收购中打开大门，成为了早期开发上的“胜利者”。而后经历技术周期，放弃，欲重新上路的故事。以及潜心研究，后来惊艳四座的第一三共。辉瑞在ADC领域的布局可以总结为“起了个大早，赶了个晚集”。他是最先摘果的MNC药企。早在2009年，辉瑞以680亿美元的交易金额并购惠氏制药（Wyeth）时，全球首款ADC（吉妥珠单抗，CD33 ADC）作为不显著资产被其收入囊中。该药经撤市后于2017年重新获批上市，暂未显出优异的市场表现。同年，辉瑞推出了Besponsa（奥加伊妥珠单抗，CD22 ADC），但销售表现糟糕。后受多因素推动，从2018年起，辉瑞（当时手握ADC产品数量最多）开始削减对ADC的关注，先后终止了与CytomX Therapeutics关于ADC的长期合作，以及ADC药物PF-06688992的开发，并将自主研发的两款ADC PYX-201和PYX-203的全球权益授权出去。究其原因，辉瑞对ADC的重视程度和其ADC药物的市场表现互为因果。如今在辉瑞现有研发管线中，相较于双抗、基因疗法、mRNA等新疗法，ADC几乎可说是被忽略的存在。随着ADC药物不断被验证，辉瑞再次将锚头对准了ADC领域。近日据外媒报道，Seagen已成为辉瑞的潜在收购目标，正在展开初步谈判。SVB证券评论道，这笔交易可能会为辉瑞2030年的营收增加80亿至100亿美元。而且凭借此交易，辉瑞或将再次跻身全球ADC第一梯队。阿斯利康是典型的胜利“摘果者”。与辉瑞不同，阿斯利康的ADC布局可以归结为“搭上好船，后来追上”。阿斯利康2013年才开始正式布局ADC产品，当时辉瑞、武田、罗氏都有上市的ADC药物了。尽管来得晚了些，但不得不佩服阿斯利康的眼光。第一步决定了成功的一半，当年10月，阿斯利康全球生物药研发部门MedImmune斥资4.4亿美元收购了PBD技术领域的先驱Spirogen公司，由此涉足ADC领域。之后，以PBD为基础的ADCs药物源源不断进入临床，由此苯二氮平类药物成为颇有前景的负载药物，而此药正是由Spirogen开发，并授权给Seagen、罗氏、艾伯维、ADC Therapeutics等多家。“长驱直入、抓住要害”的阿斯利康在尝到甜头后，又做了第二个决定——加码ADC Therapeutics，并与其多款在研ADC管线达成商业合作。值得关注的是，ADC Therapeutics是从Spirogen分拆而来。尽管获得了10多个早期的ADC管线，但想要“摘果”仍依赖后期管线。当时市场上仍大有选择，阿斯利康挑中了DS-8201（Her2 ADC）。尽管DS-8201已经小有名气，可当阿斯利康以69亿美元的交易额获得该产品的非日本权益时，其股价当日下跌了5.9%。后来之事诸君皆知。阿斯利康对DS-8201的押注成为其在ADC领域战略布局的关键一棋，凭此AZ直接跃升至全球ADC的第一梯队。总体而言，MNC对于ADC的重视程度和他们的收获互为因果，当然也会存在一些偶然性。第一梯队的MNC基本上是有1~2个成熟产品+小有规模（7个以上）的研发管线构成；而第二梯队的MNC则是有个别产品上市，管线围绕展开。参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/z2torpj3z61qNJED93vFoQ登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元