A Trial to Investigate Relative Bioavailability of Three Different BI 1291583 Formulations Following Oral Administration at Two Dose Levels to Healthy Subjects (an Open-label, Randomised, Single-dose, Three-period Crossover Trial Consisting of 2 Parts)

The main objective of this trial is to investigate the relative bioavailability of two different formulations of BI 1291583 (test formulations) compared to BI 1291583 reference formulation administered at two different dose levels.

开始日期2024-10-21

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT05865886 / Completed临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Trial Evaluating Safety, Tolerability, Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of BI 1291583 One Tablet Once Daily Over 12 Weeks Versus Placebo in Adult Patients With Cystic Fibrosis Bronchiectasis (Clairafly™)

This study is open to adults aged 18 years and older with cystic fibrosis bronchiectasis.
The purpose of this study is to find out whether a medicine called BI 1291583 is tolerated by people with cystic fibrosis bronchiectasis. Participants are put randomly into 2 groups. One group takes BI 1291583 tablets and the other group takes placebo tablets. Placebo tablets look like BI 1291583 tablets but do not contain any medicine. Participants in both groups take 1 tablet once a day for 12 weeks. Participants have twice the chance of being placed in the BI 1291583 group than in the placebo group.
Participants are in the study for about 6 months. During this time, they visit the study site 7 times. At the visits, the doctors check the health of the participants and note any health problems that could have been caused by BI 1291583.

开始日期2024-04-05

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06166992 / Completed临床1期

Investigation of Pharmacokinetics and Absolute Oral Bioavailability of BI 1291583 Administered as an Oral Dose With an Intravenous Microtracer Dose of [14C]-BI 1291583 in Healthy Male Volunteers

The main objective of this trial is to investigate the absolute bioavailability of BI 1291583 (test treatment T, not radio-labelled) compared with BI 1291583 (C-14) (reference treatment R).

开始日期2023-12-12

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与 BI-1291583 相关的临床结果

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100 项与 BI-1291583 相关的转化医学

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100 项与 BI-1291583 相关的专利（医药）

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项与 BI-1291583 相关的文献（医药）

2024-09-19·British journal of clinical pharmacology

A randomized phase I study of the safety and pharmacokinetics of BI 1291583 in healthy Japanese male subjects.

Article

作者: Hanada, Ryuzo ; Eleftheraki, Anastasia ; Furuichi, Takumi ; Sauter, Wiebke ; Sarubbi, Donald ; Tadayasu, Yusuke ; Nakamura, Shuhei

AIMSBronchiectasis patients face an unmet need for treatment options that reduce inflammation. Cathepsin C inhibition is expected to achieve this by reducing the activation of neutrophil-derived serine proteases. Here, we present safety and pharmacokinetic (PK) data from a Phase I trial evaluating the novel cathepsin C inhibitor BI 1291583 in healthy Japanese male subjects.METHODSThis randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study investigated BI 1291583 in healthy Japanese male subjects (jRCT2071210111) and consisted of a single-rising-dose (SRD) part and a multiple-dose (MD) part. The primary endpoint was the percentage of subjects with drug-related treatment-emergent adverse events (AEs). Secondary PK endpoints (SRD: AUC_0-∞ and C_max; MD: AUC_τ,1 and C_max,1 after first dose and AUC_τ,ss and C_max,ss after last dose), as well as further safety and PK endpoints, were also assessed.RESULTSOverall, 36 subjects (n = 24 for SRD part; n = 12 for MD part) entered this Phase I trial. BI 1291583 was safe and well tolerated across the doses tested. All AEs were of mild intensity, with no drug-related treatment-emergent AEs, deaths, serious AEs or AEs of special interest reported in either part of the trial. Following both SRD and MD administration, BI 1291583 was readily absorbed, and PK was supraproportional over the doses assessed.CONCLUSIONThe results show that BI 1291583 has an appropriate benefit-risk ratio for Japanese patients, with no safety or exposure concerns at the doses studied. Japanese patients with bronchiectasis can be safely integrated into future global clinical trials of BI 1291583, with no dose adjustment required.

2024-08-01·Clinical and Translational Science

Novel cathepsin C inhibitor, BI 1291583, intended for treatment of bronchiectasis: Phase I characterization in healthy volunteers

Article

作者: Kögler, Harald ; Seitz, Friedeborg ; Diefenbach, Claudia ; Hohlfeld, Jens M. ; Eleftheraki, Anastasia ; Badorrek, Philipp

AbstractNovel treatments are needed to reduce inflammation, improve symptoms, address exacerbations, and slow disease progression in bronchiectasis. Cathepsin C (CatC) inhibition promises to achieve this through reduction of neutrophil‐derived serine protease (including neutrophil elastase [NE] and proteinase 3 [PR3]) activation. Here, we present the phase I characterization of the novel CatC inhibitor, BI 1291583. Five phase I trials of BI 1291583 in healthy subjects are presented: a single‐rising‐dose study (NCT03414008) and two multiple‐rising‐dose studies (NCT03868540 and NCT04866160) assessing the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BI 1291583; a food effect study (NCT03837964); and a drug–drug interaction study (NCT03890887) of BI 1291583 and itraconazole. BI 1291583 was safe and well tolerated across the doses tested in these trials. Most adverse events (AEs) were mild or moderate in intensity, with no serious AEs, AEs of special interest or deaths reported in any trial. Drug‐related skin exfoliation was not reported more frequently in subjects treated with BI 1291583 compared with placebo. BI 1291583 was readily absorbed, and pharmacokinetics were supra‐proportional over the dose ranges assessed. Additionally, BI 1291583 inhibited CatC in a dose‐dependent manner, inhibited downstream NE activity, and decreased PR3 levels. No food effect was observed. Co‐administration of multiple doses of itraconazole increased BI 1291583 exposure approximately twofold. Due to these promising phase I results, a multinational phase II program of BI 1291583 in adults with bronchiectasis is ongoing (Airleaf™ [NCT05238675], Clairafly™ [NCT05865886], and Clairleaf™ [NCT05846230]).

2024-03-01·ERJ Open Research

The preclinical and phase 1 development of the novel oral cathepsin C inhibitor BI 1291583

Article

作者: Badorrek, Philipp ; Kögler, Harald ; Diefenbach, Claudia ; Hohlfeld, Jens M ; Kreideweiss, Stefan ; Sauter, Wiebke ; Chalmers, James D

Preclinical and phase 1 study results indicate that BI 1291583 is a reversible, highly potent and highly selective CatC inhibitor that markedly inhibits active NSP production in a dose-dependent manner, supporting phase 2 trials in bronchiectasis patients https://bit.ly/47PZ8E5.

项与 BI-1291583 相关的新闻（医药）

2024-09-25

·CPHI制药在线

国产DPP1抑制剂纳入突破性治疗品种，这一赛道生变，海思科强势崛起！

关注并星标CPHI制药在线近日，据CDE 官网，海思科公司的1类新药HSK31858片被纳入突破性治疗品种，用于非囊性纤维化支气管扩张。图片来源：CDE官网 HSK31858是由海思科开发的一款口服、强效和高选择性的DPP1抑制剂，主要用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)，可通过抑制嗜中性粒细胞NSP酶的活化，来抑制嗜中性粒细胞的活化和向循环系统的释放。目前已经完成在非囊性纤维化支气管扩张患者中的II期临床研究，研究达到预设终点，即将进入III期关键性临床研究阶段。在2024年欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）上，海思科首次向全球呼吸医学界公布了HSK31858的II期临床研究结果。结果显示，与安慰剂组相比，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组均显著降低急性加重发生频率。值得一提的是，今年年初，海思科又提交了HSK31858支气管哮喘适应症及慢性阻塞性肺疾病适应症的新药临床试验申请，展现了其在慢性呼吸系统疾病领域布局的巨大野心。 2023年11月，海思科与意大利Chiesi公司签署许可协议，将HSK31858在大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利授予Chiesi公司，交易总金额4.62亿美元，其中预付款1300万美元。 DPP1：中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点中性粒细胞释放的NSPs与多种炎症疾病相关。中性粒细胞在先天免疫和炎症中扮演着重要角色，其释放的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs，主要包括中性粒细胞弹性酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（CatG））在此过程中起到重要作用。过度活化的NSPs与中性粒细胞相关炎症疾病导致的组织损伤相关，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）等疾病。 DPP1(dipeptidyl peptidase I，二肽基肽酶1)是一种存在于中性粒细胞中的酶，它可以激活中性粒细胞蛋白酶(NSPs)，是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。有研究表明，NCFBE患者痰中NE活性升高与肺部急性加重和肺功能下降相关，过量的PR3和CatG活性也可能在NCFBE疾病进展中发挥作用。因此DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。非囊性纤维化支气管扩张症是一种严重的慢性肺部疾病，其特征是痰液产生过多，并持续从呼吸道咳出，患者还会频繁出现呼吸道感染。目前，这种疾病还没有获得批准的治疗药物。 DPP1抑制剂：Insmed即将NDA，BI、海思科竞速目前，在全球范围内，DPP-1靶点的竞争并不激烈，针对DPP-1靶点的主要开发方向是支气管扩张症，历史上已经进入临床阶段的DPP-1抑制剂共有4款，其中Insmed手上的DPP-1抑制剂brensocatib近期临床3期试验取得成功，Insmed股价当天翻倍；BI的BI1291583和海思科的HSK31858均处于临床2期，其中海思科的海外权益已经授权给了Chiesi；葛兰素史克开发的GSK-2793660是最早进入临床的DPP1抑制剂，在2015年因长期用药的安全性和一些生物指标未到达已经终止开发。 Brensocatib最早由阿斯利康研发，2016年10月5日，阿斯利康以3000万美元首付款、1.2亿美元里程金的价格将其全球独家权益转让给了Insmed。今年5月，Insmed公布了ASPEN III期研究的数据，表明其DPP1抑制剂 brensocatib可以显著减轻非囊性纤维化支气管扩张患者的肺恶化。顶线数据显示，与安慰剂相比，brensocatib的10毫克剂量可使肺恶化的年化率降低21.1%，而25毫克剂量可使肺恶化的年化率降低19.4%。据该公司称，这两种效应均具有统计学意义，p值分别为0.0019和0.0046。 Brensocatib也达到了关键的次要终点。两种剂量都显着延长了第一次恶化事件的时间，并增加了患者在52周内没有此类事件的几率。高剂量组在52周后肺功能也有显著改善。 Insmed预计在今年第4季度向FDA提交NDA，Brensocatib将于2025年中期在美国上市。Brensocatib有望成为首个获批用于支气管扩张的DPP1抑制剂。此外，Brensocatib针对不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎、囊性纤维化和化脓性汗腺炎等适应症正在或即将开展多项临床试验。 BI1291583是一款一种可逆性、高效和高选择性DPP-1抑制剂，在健康志愿者中开展的I期试验结果显示BI1291583具有良好的安全性和耐受性。临床前研究发现，BI 1291583 会优先分布到骨髓，骨髓分布最多可达到血浆分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血浆之间的分布几乎相等）。BI 1291583 优先分布到骨髓能够最大限度地降低皮肤事件的风险，DPP-1抑制剂在临床中常见的皮肤相关的特别关注AE，BI 1291583的临床研究中患者的症状更轻，且与安慰剂组中报告的发生率相同。 HSK31858临床前数据优于Brensocatib，Ⅱ期临床试验结果良好。根据海思科的专利，HSK31858（推测为专利WO2022042591A1中的化合物1）在体外试验中表现出优于Brensocatib的DPP1抑制活性（非头对头研究），体内试验中也表现出更优的药代动力学特征、生物利用度和安全性。参考来源： 1. Chalmers J D, Kettritz R, Korkmaz B. Dipeptidyl peptidase 1 inhibition as a potential therapeutic approach in neutrophil-mediated inflammatory disease[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14. 2. Chalmers J D, Usansky H, Rubino C M, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the dipeptidyl peptidase 1 inhibitor brensocatib for non-cystic fibrosis bronchiectasis[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2022, 61(10): 1457-1469. END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

突破性疗法引进/卖出临床2期

2024-08-14

·新药前沿

DPP1抑制剂fast-follow者海思科的完美“变现”

First in Class类新药虽是全球生物医药公司的最高追求，但对于国内多数医药公司来说，以目前的实力可能还难以企及。follow策略仍旧是目前国内多数创新药开发者的首选。而在现实中，国内企业仍旧面临着follow（信息、研发等）速度慢、动态评估不科学和关键节点决策不果断等问题（或风险）。【中国follow式创新药系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司follow First in Class类新药提供经验和思考。 Insmed Incorporated/阿斯利康合作开发的DPP1抑制剂Brensocatib（AZD7986，INS1007）在取4得支气管扩张Ⅲ期临床试验成功之后，公司已经计划于2024年第四季度向美国FDA提交NDA。值得一提的是，阿斯利康最早开发的第一代DPP1抑制剂是AZD5248。AZD5248具有很强的抑制活性和选择性，在大鼠、小鼠和狗模型中的清除率低，生物利用度高。但在大鼠定量全身放射自显影术研究中，AZD5248出现了主动脉结合现象，因此停止了开发。阿斯利康通过优化设计化合物AZD7986不与主动脉组织匀浆结合，并在血浆中表现出良好的稳定性。海思科fast-follow迎BD大单 AZD7986化合物结构在2015年07月30日公布的专利WO2015110826A1中公开。海思科是AZD7986的国内fast-follow者，其布局的专利WO2022042591A1于2021年08月25日申请（优先权日2020年08月26日）。可知其在先申请专利日期仅仅落后Insmed在2020年6月24日美国胸科学会(ATS)虚拟会议上公布brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)患者的II期WILLOW研究的阳性结果之后两个月。海思科专利公开的化合物1具有更佳的AUC0-t，且同等剂量下毒性小于INS1007，安全性更高。海思科开发的同类项目HSK31858也于2021年11月29日提交IND申请，目前该项目已进入到II期临床试验阶段。 2023年11月，海思科把HSK31858大中华区以外权益许可给Chiesi Farmaceutici，获得首付款1300万美元，外加里程碑付款和销售提成。此外，星浩澎博也有同类项目正在开发中紧随其后。案例分析海思科在DPP1抑制剂成功并获得Chiesi认可，除了研发实力，fast-follow同样尤为关键，至少海思科在该靶点已进入全球Top3的行列（除Insmed/阿斯利康合作的Brensocatib，勃林格殷格翰的BI-1291583也进入II期）。此外，DPP1作为不太热门又极具潜力的靶点开发，也为其他靶点follow提供借鉴意义。往期推荐 01 Nav1.8抑制剂fast-follow者恒瑞快速调转船头 02 吸入PDE3/4抑制剂fast-follow凑齐3家：正大天晴领跑，恒瑞延缓后被海思科追赶本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

引进/卖出临床3期专利到期临床2期

2024-07-11

·CPHI制药在线

解锁支气管扩张症，DPP1抑制剂Brensocatib三期成功，HSK31858出海

关注并星标CPHI制药在线支气管扩张症是由各种病因引起的反复发生的化脓性感染，导致中小支气管反复损伤和（或）阻塞，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张。临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状。支气管扩张症病因复杂，感染是重要的因素之一，其中铜绿假单胞菌（PA）是支气管扩张症气道分离的最常见病原体之一，与疾病发生及恶化显著相关。遗传性疾病如囊性纤维化和囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR)相关疾病也会影响黏液清除系统的功能，从而增加支气管扩张的风险。此外，结构性疾病、吸入性损伤、免疫缺陷等也可能导致支气管扩张症。支气管扩张症是第三大常见慢性气道疾病，且发病率呈上升趋势。当前，支气管扩张症住院药物治疗主要包括抗生素、粘液活性药物和支气管舒张剂，旨在改善气道感染、提高粘液纤毛清除能力和肺功能。近年支气管扩张症领域的可喜进展相较哮喘、慢性阻塞性肺疾病，近年来支气管扩张症领域新进展较少。2022年10月，我国NMPA批准健康元的妥布霉素吸入溶液（商品名：健可妥）用于治疗伴肺部铜绿假单胞菌感染支气管扩张症，这使健可妥成为全球首个治疗支气管扩张症的吸入式抗生素。 Insmed公司1.5亿美元从阿斯利康引进的Brensocatib也取得可喜进展。该药是一种口服、可逆的二肽基肽酶1(DPP1，一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶)抑制剂，通过抑制DPP1减少中性粒细胞介导的疾病（如支气管扩张）中的肺损伤和炎症。 2024年5月，Insmed公司宣布Brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的3期临床试验ASPEN达到主要终点：与安慰剂相比，Brensocatib的两种剂量强度均在统计学上显著降低了肺部恶化(PEs)的年化率。具体数据为：与安慰剂相比，10mg Brensocatib治疗组在52周时实现肺恶化率降低21.1%；25mg Brensocatib组实现19.4%的降低。而且，Brensocatib两个剂量组还达到了多个次要终点，如衡量首次肺部病情加重的时间、52周内未出现病情加重的几率，具体数据请见下表。图片来源：Insmed Announces Positive Topline Results from Landmark ASPEN Study of Brensocatib in Patients with Bronchiectasis. Retrieved May 28, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/insmed-announces-positive-topline-results-from-landmark-aspen-study-of-brensocatib-in-patients-with-bronchiectasis-302156279.html 鉴于该研究结果，Insmed公司计划于今年第四季度递交新药申请。若顺利，Brensocatib有望成为首个获批治疗支气管扩张症的药物，同时也是首个获批的DPP１抑制剂。其他支气管扩张症潜在新疗法除了健可妥和Brensocatib，目前全球还有多款在研支气管扩张症新药，如XH-S004、RSS0343、HSK31858、BI1291583。其中HSK31858和BI1291583均属于DPP1抑制剂。 XH-S004为复星医药自主研发的小分子口服抑制剂，拟用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症等，目前处于１期临床。该药通过抑制中性粒细胞的活化，从而抑制气道内中性粒细胞引起的过度炎症反应，达到治疗支气管扩张症的作用。临床前研究显示，XH-S004针对特异的靶点显示出良好的抑制活性的药效，毒理研究也展现出良好的耐受性。 RSS0343是瑞石生物开发的一款口服共价可逆小分子抑制剂，据悉其作用于参与非囊性纤维化支气管扩张症疾病进程的重要蛋白，在体内外药效学实验中显示出对靶点活性的高度抑制作用，且具有良好的选择性。2023年4月，RSS0343在国内获批临床，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症。 HSK31858是海思科自主研发的口服、强效和高选择性DPP1抑制剂，通过抑制DPP1进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用，被开发用于治疗支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等。据海思科专利，HSK31858（推测为专利WO2022042591A1中的化合物1）在体外试验中表现出优于Brensocatib的DPP1抑制活性（非头对头研究），体内试验中也表现出更优的药代动力学特征、生物利用度和安全性。而且，1期临床试验结果显示：HSK31858具有良好的安全性和耐受性，并能剂量依赖性地抑制全血中性粒细胞弹性酶（NE）活性。已完成的HSK31858治疗非囊性纤维化支气管扩张症的2期临床试验结果显示：与安慰剂相比，HSK31858治疗12周可以显著延长非囊性纤维化支气管扩张症患者首次肺部加重所需的时间，同时降低肺部加重的频率。值得一提的是，HSK31858已受到国外药企的青睐。2023年11月，海思科将HSK31858在大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利授予Chiesi公司，据悉交易总金额4.62亿美元。 BI1291583是勃林格殷格翰开发的一款可逆性、高效、高选择性DPP1抑制剂，1期临床试验中展现出良好的安全性和耐受性。临床前研究显示：BI 1291583 会优先分布到骨髓，其中骨髓分布最多可达到血浆分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血浆之间的分布几乎相等），这使BI 1291583 能够最大限度地降低皮肤事件的风险。总结新药的不断研发会改变很多疾病的治疗现状，支气管扩张症也不例外。但整体来看，支气管扩张症新药进展较慢，不过DPP1抑制剂或成为支气管扩张症治疗的新利器，Insmed公司的Brensocatib进展最快，其治疗非囊性纤维化支气管扩张症的3期临床试验已取得成功，计划递交新药申请。期待支气管扩张症领域早日迎来里程碑式进展。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期临床成功临床结果临床2期

100 项与 BI-1291583 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
支气管扩张	临床2期	土耳其	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	希腊	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	拉脱维亚	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	波兰	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	加拿大	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	保加利亚	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	丹麦	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	以色列	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	英国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21
支气管扩张	临床2期	日本	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-21