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▼ BiG年会相关推荐：9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，会上将举办大分子破界论坛。 作者｜momo 宜明昂科，一飞冲天。 2025年3月10日之后，宜明昂科的股价上演了令人瞠目的逆袭，涨幅超145%，市值从20多亿港元猛冲至50亿港元上方。市场沸腾的理由很硬核，一手爆发力极强的好牌。 盛宴之下，杯盘交错。去年8月那笔授权InstilBio的BD交易，无疑是点燃引信的火花。首付和近期付款5000万美元，后续潜在里程碑高达21亿美元，外加销售分成，IMM2510被寄予厚望。与此同时，核心管线IMM01两项III期临床数据呼之欲出，IMC-010虎视眈眈GLP-1减重增肌的蓝海。 然而，当喧嚣渐息，冷静审视这张牌桌，宜明昂科至今零商业化产品，这正是其作为一家处于快速成长期Biotech公司的特点。支撑50亿港元市值的，是多个具有全球竞争力的差异化产品管线以及前瞻性的战略布局，是等待揭盲的IMM01的III期数据，等待爆发的IMM2510，亟待突破的IMM0306自免资产，探索蓝海的减重增肌ActRIIA 系列资产。 资本市场的热情拥抱了故事与潜力，但创新药的铁律是，临床数据是唯一硬通货，商业化落地是终极试金石。 当BD的狂欢逐渐退去，宜明昂科如何不断再攀高峰？其精心打造的管线帝国，能否扛住从研发阶段到落地阶段的严苛挑战？这50亿市值，是远见的嘉奖，还是站在起点上前路的开始？ 图1.宜明昂科在研管线    01   BD收入能否支撑估值 IMM2510（珀维拉芙普α）作为一种靶向VEGF与PD-L1的双特异性抗体，凭借其免疫激活、抑制血管肿瘤生成以及ADCC/ADCP效应等多重作用机制在肿瘤治疗领域展现出显著的潜力。其广泛的VEGF配体结合能力以及通过ADCC增强功能直接杀伤PD-L1高表达的肿瘤细胞，从而在抑制肿瘤血管生成的同时强化抗肿瘤免疫应答，为某些难治性或耐药患者群体提供了新的治疗希望（图2）。 图2.IMM2510的结构及多重作用机制 截至目前，IMM2510处于II期阶段，重点开发针对非小细胞肺癌（NSCLC）的一线及后线治疗。初步数据显示，联合化疗一线治疗NSCLC的ORR达到62%，鳞癌亚组甚至高达80%，且安全性总体可控，其VEGF靶点相关毒性和免疫相关性毒性显著低于同类产品。单药治疗在经免疫治疗失败的患者中也显示出积极的响应率（ORR 23.1%），鳞癌患者中更是达到了35%的ORR和9.4个月的mPFS， 且不依赖于PD-L1表达水平，这应该是同类产品中披露的单药最佳疗效数据。差异化开发策略和快速上市策略将成为IMM2510价值驱动因素和未来增长点，与内部管线IMM27M和IMM01的联合治疗开发进一步拓展其价值的想象空间。 2024年8月，宜明昂科与Instil Bio旗下Axion Bio达成授权合作，授予其在大中华区以外全球范围内开发及商业化IMM2510及IMM27M的权益。该协议总金额可达21亿美元，包括5000万美元的首付款和近期付款，以及基于研发、注册和商业里程碑的额外付款，外加销售分成。截至2025年8月，公司已收到3000万美元，体现了国际市场对其潜力的高度认可。 然而，尽管IMM2510在机制和早期临床数据方面表现出色，但样本量有限，随访时间较短，尚未经过大规模III期试验验证。预计2025年下半年才有更完整的阶段性数据读出。这意味着该分子距离上市申请和商业化至少还有数年时间，在此期间需持续投入高额研发成本，且面临诸多科学和监管的不确定性。 另一方面，PD-(L)1/VEGF双抗市场竞争激烈。全球PD-(L)抑制剂市场规模预计在2028年达到约900亿美元，其中NSCLC是最大适应症，吸引了众多企业布局。已有同类分子进入III期临床，如依沃西单抗和BNT327等。尽管IMM2510在结构设计上具有差异化特点，但其核心机制仍围绕PD-L1和VEGF通路，与已上市或进入后期的产品存在可能的竞争。 在全球市场上，罗氏、默沙东等巨头已占据较大份额，后来者需凭借显著的疗效或安全性优势才有可能突围。IMM2510能否成为BIC产品，仍需更多数据支持。   02   能否开拓CD47“无人区” 在肿瘤免疫治疗领域，CD47靶点曾被寄予厚望，但其开发难度远超预期。近年来，多家MNC的CD47药物相继折戟，ALX Oncology的Evorpacept未达预期，吉利德的Magrolimab在多项关键临床试验中失败，艾伯维和罗氏的相关项目也进展不顺，使得这一靶点一度被视为“死亡海域”。 CD47药物研发所面临的主要挑战在于其广泛表达于红细胞和血小板表面，容易引发严重血液毒性，极大限制临床应用的安全窗口和治疗潜力。在此背景下，宜明昂科以其差异化的管线布局，试图突破这一“无人区”。 其中，IMM01是宜明昂科进展最快的核心资产，IMM01（替达派西普）是一种SIRPα-Fc融合蛋白，其通过去糖基化修饰和选用活性IgG1 Fc，避免与红细胞结合，从而显著降低血液毒性。一方面，IMM01阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号，另一方面其通过活性IgG1 Fc段激活“吃我”信号，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并进一步招募T细胞增强免疫应答（图3）。 图3.IMM01的简介和竞争优势 II期临床数据展现了其潜力：IMM01联合阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的ORR达64.7%，CR为33.3%，显著优于阿扎胞苷单药；在慢性粒单核细胞白血病（CMML）中ORR为72.7%，mPFS达17.8个月；联合替雷利珠单抗治疗复发难治霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的ORR为69.7%，mPFS为14.7个月。安全性方面，IMM01未出现严重溶血或持续性血液毒性，不良事件多为1-2级且可快速恢复，与同类药物Magrolimab相比优势明显（图4）。 图4.IMM01与阿扎胞苷联用安全性比较 目前，IMM01已在CMML和cHL适应症进入III期注册临床，预计2025年下半年读出数据。若III期数据积极，将验证其平台技术价值，打开估值空间并奠定行业地位；若失败，则可能因研发投入巨大且竞争环境激烈而面临致命冲击。 另外，在自免领域，宜明昂科布局了全球首个进入临床的CD47×CD20双特异性分子IMM0306。该分子通过同时靶向CD47和CD20，通过CD20靶向杀伤B细胞的同时招募巨噬细胞吞噬B细胞，其增强的ADCC和ADCP活性使得B细胞能够得到更有效而深度的清除（图5）。在淋巴瘤治疗中，IMM0306显示出显著疗效：联合来那度胺治疗复发难治滤泡淋巴瘤（R/R FL）的II期ORR达91.2%，CRR为67.6%，优于历史对照数据，且安全性良好，无需step-up dosing以规避T细胞激活造成的细胞因子释放综合征。 图5.IMM0306的简介和作用机制 更重要的是，IMM0306在自免领域展现巨大潜力，已获批针对系统性红斑狼疮、视神经脊髓炎谱系疾病的Ib/II期和狼疮肾炎的II期临床。初步数据显示，在系统性红斑狼疮1.2mg/kg剂量组患者中，87.5%的患者SLEDAI-2K评分较基线下降≥4分，起效迅速且各项症状改善显著，该药物能实现深度的B细胞清除并诱导免疫重建。因给药次数的显著降低（半年内仅需给药4次），CD47靶点带来的少量安全性风险在自免领域有望能够更进一步降低。 然而，其自免管线尚未完成Ib期临床试验，需更多数据证明其长期安全性和疗效表现。 除上述核心管线外，宜明昂科还布局了CD47×PD-L1双抗IMM2520，旨在协同激活先天与适应性免疫，目前处于I期临床。其设计采用活性IgG1 Fc段，避免了红细胞结合问题，理论上具备转化“冷肿瘤”为“热肿瘤”的潜力，但尚无临床数据支持，进展落后于部分竞品。   03   ActRIIA 资产的可行性 基于ActRIIA靶点宜明昂科布局了IMC-003（IMM72），IMC-010（IMM7220）和IMC-011(IMM91)三条差异化研发管线，分别针对肺动脉高压（PAH）和减重增肌领域。 全球PAH市场规模预计将从2022年的73亿美元增长至2032年的121.8亿美元（图6）。肺动脉高压治疗药物Sotatercept自2024年3月获FDA批准后，首年销售额已超过10亿美元，迅速成长为一款重磅药物。IMC-003作为一种基因工程改造的ActRIIA/Fc融合蛋白，通过增强与激活素A（Activin A）的结合能力及信号阻断活性，展现出明确的治疗潜力和差异化的安全性优势。 临床前数据表明，其在针对Activin A和ActRII体外阻断实验中的EC50值较已上市药物Sotatercept强约5-10倍，且在MCT诱导的PAH大鼠模型和Sugen低氧诱导的PAH大鼠模型中均能显著降低右心室收缩压和右心室肥大指数，效果与Sotatercept相当或更优。 此外，在心力衰竭的动物模型中，IMC-003也表现出与阳性药物Entresto类似的改善心功能作用。IMC-003已于6月获得中国IND批件，8月已启动I期临床试验的受试者入组，成为国内同靶点药物中进展较快的项目之一。其市场前景亦较为明朗。 图6.全球PAH 市场规模预测 IMC-010则作为全球首创的GLP-1×ActRIIA双特异性融合蛋白，试图解决当前GLP-1类药物在减重过程中导致肌肉流失问题。其设计融合了GLP-1受体激动剂的减重机制和ActRIIA阻断剂的肌肉保护与增长机制，具有“减脂不减肌”优势（图7）。 图7.IMC-010作用机制 临床前研究显示，IMC-010在体外对GLP-1受体和ActRIIA信号通路的抑制活性显著，且在CB17-SCID小鼠模型中表现出优于或相当于竞品的增肌效果。然而，该管线仍处于极早期研发阶段，科学和商业路径均充满不确定性。 IMC-011是一款pro/latent GDF-8单抗。同类分子Apitegromab已在SMA适应症的关键临床研究中达到主要终点，其在增肌减脂方面的成药潜力也在其II期概念验证临床研究EMBRAZE研究中得到了证实。IMC-011的体外实验数据显示出较Apitegromab其更突出的药效优势，且进度靠前，未来可期。 全球减重药物市场虽预计将从2023年的1403亿美元增长至2033年的3518亿美元，且ActRIIA靶点被视为GLP-1的“最佳伴侣”，但竞争异常激烈，礼来、诺和诺德、安进等跨国巨头已布局同类机制。宜明昂科若能在后续研发中持续推进IMC-010和IMC-011并率先进入临床，有望成为BD交易的热门标的。   结语   宜明昂科以前瞻性的战略眼光，成功构建了具有全球竞争力的差异化产品管线，并以初步得到验证的优异临床数据为基础，通过积极的BD合作，为公司发展提供了强劲的资金支持和国际化平台。 宜明昂科的“豪赌”建立在多条差异化管线资产和积极的临床数据读出，但仍需大三期的临床验证和“商业化”的破局。 临床数据是唯一的硬通货，商业化落地才是最终的试金石，创新药的铁律不会改变。 参考资料 [1]https://www.immuneonco.com/upload/file/20250811/5ae70ec92a5d1775d61b8bc19a7d64f0.pdf [2]https://www.immuneonco.com/upload/file/20250604/8d981a48ad349dd3907d2d649da0457b.pdf [3]https://www.immuneonco.com/upload/file/20250827/4ce8ab8b03ef3adb88fe2a3ea43dfddd.pdf 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日 上海-张江希尔顿；规模：600-800人  9月29日 杭州-西湖大学；规模：100人（需单独注册） 报名入口 9月26-27日 上海会议注册码 9月29日 西湖大学会议注册码 会议门票：审核制(免费)，不含餐。优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构 付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会  路演项目征集 可扫码填写项目信息 现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

继2024年下半年的BD狂潮后，T细胞衔接器再起波澜。6月23日，和铂医药以4700万美元的首付款和近期里程碑付款+高达6.23亿美元的额外付款及未来销售分成将BCMAxCD3双抗HBM7020大中华区外的权益授予大塚制药。据和铂医药官网显示，HBM7020主要的开发适应症为自身免疫疾病。近日，罗氏公布了全球首个CD20xCD3双抗Mosunetuzumab（以下统简称：Mosu）自免临床数据，该药已经在2022年中获得欧盟批准治疗复发性或难治性滤泡淋巴瘤。在本次公布治疗中度系统性红斑狼疮（SLE）初步临床数据中，表现出可有效清除外周血B细胞并长期维持的疗效。值得注意的是，过去全球T细胞衔接器自免疾病开发走在最前沿的为IGM Biosciences和Cullinan Therapeutics，两者核心开发T细胞衔接器均为肿瘤转自免，前者在年初停止开发两款CD3双抗并裁员73%，后者则是最近从智翔金泰引进了BCMAxCD3双抗，被外界视为一种信号。2025年下半年，将会有大量的T细胞衔接器公布首次临床数据，这预计将为T细胞衔接器的BD交易热度再送上一把火。01BCMAxCD3双抗，领航者打样2025年以来，BCMAxCD3双抗领域仍在持续发生BD交易，包括智翔金泰与Cullinan的交易、和铂医药与大塚制药的交易等，并且首付款有逐渐攀升的迹象，这很可能得益于赛道先驱的珠玉在前。2024年9月，《新英格兰医学杂志》发表的一篇研究数据显示，一名有6年病史的SLE患者在接受BCMAxCD3双抗Teclistamab治疗后能够快速且在无药物维持的情况下，生物标志物降至正常或接近正常水平，患者粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解。在不错的疗效背景下，我们核心需要了解的是该病例给予的剂量和安全性。剂量方面，该患者接受了Teclistamab注射（剂量逐步递增），第1、7天分别为0.03和0.6mg/kg；第2周和第5周为1.5mg/kg（最终剂量）；安全性方面，安全性方面，这例患者的不良反应包括2级细胞因子释放综合征（CRS）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症，与Teclistamab在MM患者报告的副作用相似。对比Teclistamab在MM的临床设计，可以发现该药在SLE和MM的剂量相似（爬坡再到1.5mg/kg），尽管Teclistamab相比其他BCMA疗法具备安全性优势，不过CRS发生率很高和有一定程度的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率，这在自免适应症中有些难以接受。当然，原本就定向肿瘤适应症的T细胞衔接器管线出现这样的问题也很正常，关键在于后续迭代分子或者剂量降低后的疗效和安全性能否兼顾，Teclistamab暂时没有给出示范。同样在NEJM，康诺亚最新发布的BCMAxCD3双抗CM336在自身免疫性溶血性贫血（AIHA）数据加了一把火，在两名多线治疗失败（包括CD19 CAR-T、BTK抑制剂）的AIHA患者中，两名患者在接受治疗后分别在第13天获得部分缓解（PR）、在第21天获得完全缓解（CR），并且疗效持续超过半年；安全性方面，仅观察到1级皮肤硬结及低丙球蛋白血症，没有发生严重不良反应，亦未出现CRS或ICANS，未见感染事件。（两名AIHA患者治疗情况  图源：NEJM）CM336在AIHA患者中初步的疗效和较低的安全性风险给后面的自免BCMAxCD3双抗打了个样，这可能在未来促成更多的赛道交易。02罗氏Mosunetuzumab数据，评价几何？Mosu在EULAR 2025大会上公布了治疗系统性红斑狼疮（SLE）的1b期的结果，该研究一共纳入了15名成年SLE患者，筛查时系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（SLEDAI-2K）总分≥4，为中度SLE患者，试验分为2个剂量探索队列（非分割，21天）和3个剂量递增队列（分割，28天），所有患者在完成最后一次治疗后须至少随访12个月监测安全性。疗效层面，在2个非分割低剂量组（1.6mg及5mg）尽管可以快速耗竭B细胞，但短时间内B细胞数量会快速反弹；在3个分割高剂量组，接受Mosu治疗的所有患者B细胞数量降至检测下限且能够持续疗效200天左右；另外，分割高剂量组患者在接受Mosu治疗后SLEDAI-2K评分均出现评分降低，部分患者能够降低至2分，而少数初始评分较高的患者在270天评分能降低到6分。安全性方面，15例患者中有4例发生CRS（均为1~2级），均为首次给药后出现；另外，常见副作用还有淋巴细胞减少、感染等，均为轻度；还有1例最高剂量组的患者在接受爬坡期后37天死于间质性肺炎，后研究者和申办方评估与Mosu无关。目前基于已披露B细胞耗竭策略的T细胞衔接器临床数据而言，Mosu在疗效维持时间、安全性应该算中规中矩，而疗效当前仅有中度SLE患者人体数据，需要未来进一步在重度SLE患者层面评估。但仅仅以当下的数据情况来说，Mosu在自免疾病想要大展拳脚，压力不小，毕竟CAR-T的B细胞耗竭深度带来的疗效和持续时间摆在那里，当然其安全性和可及性也有待考察。至少我们认为，Mosu的数据大概率不会对后续新的CD20xCD3双抗数据披露带来肃杀气氛，不妨期待一下后续康诺亚的CM355、嘉和生物的GB261后续数据读出。03机会投射全球TCE自免管线资产超过30款，但大部分都在临床前，而光是治疗SLE进入临床的TCE管线就超过10条，而这些管线将在未来2年内密集披露数据。Cullinan的CD3xCD19双抗CLN-978是海外市场关注的焦点之一，该分子在经工程改造对CD19有很高的结合亲和力（即便是CD19表达量极低的B细胞、临床前显示优于安进的贝林妥欧单抗）、对CD3具有更低的亲和力（降低安全性风险）及可实现皮下注射（注射便捷性）。早CLN-978治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床小样本数据显示，3名患者每周接受30mg皮下注射，首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件，其他不良事件为低级别或于机制相关事件（如淋巴细胞减少症）；而CLN-978的一期SLE临床，将在2025Q4获得初步数据。另一个关注度很高的便是默沙东高价买下的同润生物的CD3xCD19双抗CN201，在2024年ASCO大会上，CN201初步肿瘤临床数据，51例患者中15例患者（29.4%）出现CRS（仅2例为3级），未见患者出现ICANS，这样的安全性表现在同类型的TCE中展现出BIC潜力，这也让投资者对其后续数据倍加期待。（图源：雪球用户chuminhua）密集的数据催化，可能会带动MNC或海外资金对于T细胞衔接器资产的进一步热潮，如果数据不及预期，可能会引发另外一个方向的探索和BD机会——髓系细胞疗法（MCE）。MCE国内比较代表性管线为CD20xCD47融合蛋白IMM0306，一方面阻断CD47-SIRPα信号通路激活巨噬细胞吞噬功能，同时高亲和力结合CD20，单次给药即可实现B细胞清零并维持3个月以上，而如TCE代表性药物Teclistamab需要每4-6周重复给药以维持疗效；IMM0306有望在近期公布治疗SLE的早期临床数据，以便进一步验证其成药性和安全性。另外，赛诺菲在2025年3月宣布以6亿美元的首付款收购Dren Bio的MCE管线DR-0201也验证了MCE路径的潜力，目前，DR-0201正在开展两项I期临床试验，分别针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病，DR-0201在临床前和临床研究中均显示出显著的B细胞清除效果。结语TCE的自免路径验证已经初见曙光，后面就是Me Better和BIC的事情了，相信国产分子在这块能够发光发热，而未来相信有更多中国底色的Newco，能够被MNC高价收购。而下一个BD潮，会不会是MCE？