Lenalidomide

研究团队与作者介绍 今天，我们要介绍的是来自于药化标杆团队，由密歇根大学内部医学系、血液学/肿瘤学部门以及药学院的Shaomeng Wang教授领导的一项突破性研究。本研究近日发表于"Journal of Medicinal Chemistry"，标题为“Discovery of MD-265: A Potent MDM2 Degrader That Achieves Complete Tumor Regression and Improves Long-Term Survival of Mice with Leukemia”。文章的共同第一作者包括Angelo Aguilar、Jiuling Yang和Yangbing Li。与传统的MDM2抑制剂相比，研究者们带来的MD-265分子作为一种降解剂，被期待具有更低的耐药性风险，这对于提高治疗效果和患者生存率具有重大意义。 研究背景 在癌症治疗的研究领域，p53蛋白因其强大的肿瘤抑制功能而备受关注。大约50%的人类癌症中存在p53突变，这些突变会导致肿瘤抑制功能的丧失甚至获得致癌活性。在另一半的癌症中，p53保持野生型状态，但其功能被MDM2蛋白通过直接的蛋白-蛋白相互作用（PPI）有效抑制。因此，针对MDM2-p53 PPI的治疗策略成为了癌症治疗的新方向。 尽管已有多个MDM2抑制剂进入临床开发阶段，但迄今为止，尚无MDM2抑制剂被批准用于人类癌症的治疗。这是因为MDM2抑制剂通过阻断MDM2-p53 PPI激活p53，导致MDM2在mRNA和蛋白水平上的上调，这限制了MDM2抑制剂的临床疗效，并可能引起不希望的副作用。 在这一背景下，研究人员发现了MD-265，一种新型的PROTAC MDM2降解剂，它不仅能够高效地降解MDM2蛋白，还能在携带野生型p53的癌细胞中强烈激活p53。这一发现可能为癌症治疗，尤其是急性白血病的治疗，提供了一种全新的策略。MDM2降解剂的优化策略 研究人员根据之前研究结果中的先导分子MD-224进行了进一步优化，从而发现了MD-265，一种新型且非常有前景的PROTAC MDM2降解剂。并在本研究中对MD-265进行了广泛的体外和体内评估。 图1 MDM2降解剂的优化策略研究成果 MD-265是通过结合化合物8和26的结构特征来设计的。结果显示，MD-265在极低浓度（1纳摩尔）下就能有效地耗尽癌细胞中的MDM2蛋白，并在携带野生型p53的白血病细胞系中选择性地抑制细胞生长。图2展示了MD-265在RS4;11和MV4;11白血病细胞系中对细胞生长的抑制效果，与MD-224、降解剂8和26以及MDM2抑制剂MI-1063相比，MD-265显示出更强的抑制效果。 图2 MD-265的设计与细胞生长抑制效果比较 图3 WesternBlot结果 MD-265与MDM2抑制剂 MI-1061对MDM2和p53蛋白水平的影响 图4 MD-265与MI-1063对p53调控基因表达的影响 图5 MD-265作用机制研究 研究者们通过Western Blot和细胞生长抑制曲线，进一步探讨了MD-265的分子作用机制。实验评估了MD-265在存在或不存在Lenalidomide（一种Cereblon配体）的情况下对MDM2和p53蛋白水平的影响，以及其对细胞生长的抑制作用。 更重要的是，MD-265在白血病异种移植模型中实现了持久的肿瘤消退，且未引起任何毒性迹象。图6展示了MD-265在RS4;11异种移植模型中的抗肿瘤活性，与MD-224相比，MD-265在较低剂量下就能实现完全的肿瘤消退。 图6 MD-265在RS4;11异种移植模型中的抗肿瘤活性 此外，即使在每周给药的情况下，MD-265也能显著提高小鼠在播散性白血病模型中的生存率。 图7 MD-265的耐药性探讨及在播散性RS4;11小鼠模型中的抗肿瘤效果MD-265的药代动力学特性 在药代动力学方面，MD-265在小鼠、大鼠和狗中显示出优秀的静脉给药特性，这为其作为潜在的治疗药物提供了有力支持。表1总结了MD-265在不同物种中的药代动力学参数，包括半衰期、清除率、分布体积等。 表1 MD-265在小鼠、大鼠和狗中的药代动力学参数（静脉给药）结论与展望 综合来看，MD-265作为一种新型MDM2降解剂，在急性白血病和其他类型人类癌症的治疗中显示出巨大的潜力。它的发现不仅为癌症治疗提供了新的策略，它的独特机制和显著的治疗效果，可能会改变我们对癌症治疗的看法，尤其是在针对p53野生型癌症的治疗上。随着进一步的研究和开发，MD-265有望成为治疗某些类型癌症的有力武器。 About Shaomeng Wang教授 国际著名的药物化学家，现任美国密歇根大学终身教授、Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授、药学院药物化学教授，以及计算医学与生物信息学中心教授。 他在药物化学领域，特别是在用于癌症治疗的新型小分子疗法的发现和发展方面，取得了卓越的成就。 王教授的研究团队专注于新型抗肿瘤药物的研发，特别是靶向Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等创新靶点的小分子化合物。他们的研究成果已进入临床研究阶段，其中包括针对Bcl-2的抗凋亡蛋白抑制剂AT-101和XIAP抑制剂AT-406，分别进入美国II期和I期临床试验。 此外，王教授的新型抗肿瘤药物MDM2抑制剂的专利，于2010年6月以3.98亿美元转让给欧洲制药巨头赛诺菲-安万特。 X-MOL 王教授还担任多个生物医药公司的核心创始人和首席科学顾问，包括美国加州圣地亚哥的Ascenta Therapeutics公司和中国香港的Asentage Pharma集团。 他于2014年当选美国国家发明家科学院院士，并于2019年当选美国科学促进会会士。此外，王教授于2012年至2020年担任国际知名期刊《药物化学杂志》的联合主编。 王教授的团队致力于将前沿的药物化学研究成果转化为临床应用，为癌症患者提供新的治疗选择。他们的工作在国际药物研发领域具有重要影响力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

iStock, arlutz73 Bristol Myers Squibb’s third-quarter results benefited from sales of its legacy brands Eliquis and Revlimid, as well as growth portfolio products such as Abecma, Breyanzi and Reblozyl. Bristol Myers Squibb on Thursday touted strong year-over-year growth in the third quarter of 2024, with sales handily beating the consensus estimate driven by its legacy and newer products. On the strength of the Q3 performance, BMS raised its full-year revenue guidance, now expecting a year-over-year increase of around 5%—up from its previous forecast of the upper end of low-single-digit growth. The outlook for the company’s full-year diluted earnings-per-share (EPS) was also lifted to $0.75 to $0.95, from the previous range of $0.60 to $0.90. “Our overall business mix is beginning to transform as our growth portfolio is becoming a bigger component,” CEO Christopher Boerner said during an investor call on Thursday, touting the combination of its pipeline—which is approaching several “near-term catalysts”—and a “disciplined focus on expense management.” These factors, Boerner said, are key to the company’s “focus on executing in the near term while laying the groundwork for long-term sustainable growth.” In Q3, BMS reported total global revenues of $11.9 billion–8% year-over-year growth at constant currencies—and a 6% beat versus the consensus estimate of $11.3 billion. In an investor note, William Blair analyst Matt Phipps credited BMS’ strong quarter to the reliable performance of its legacy brands—including Revlimid and Eliquis—and the “traction” of its growth portfolio brands such as Breyanzi, Abecma and Reblozyl, which “all beat consensus estimates.” Truist Securities analyst Srikripa Devarakonda in an investor note said the multiple myeloma drug Revlimid declined “less than anticipated.” Its sales dipped 1% in the quarter to $1.4 billion but still exceeded the consensus of $1.1 billion. The blood thinner Eliquis continues to be BMS’ top-performing asset, jumping 11% year-over-year to bring in just over $3 billion in Q3. BMS’ earnings call was primarily focused on its newly approved schizophrenia therapy Cobenfy, which won the FDA’s nod in September 2024 . Boerner said the drug had “multibillion-dollar potential” and will help the company accelerate its growth, though the company’s optimism appeared to be largely measured. BMO Capital Markets analyst Evan Seigerman in an investor note said that “while we appreciate conservatism in neuropsych, management commentary has been somewhat muted around revenue expectations,” particularly as “launch is expected to be a slow build in schizophrenia.” By contrast, Seigerman expects Alzheimer’s psychosis as a stronger opportunity for Cobenfy “in terms of sentiment.” Cobenfy is currently in Phase III development for this indication. “While we are encouraged by Bristol’s progress in the quarter on top line and expenses, the transformative change Bristol needs will come from its pipeline,” Seigerman wrote. Consensus peak sales estimate for Cobenfy is $5.4 billion. BMS expects to see a “sales ramp” for Cobenfy starting in the second half of 2025, following broad access in Medicare and Medicaid patients, Chief Commercialization Officer Adam Lenkowsky said during Thursday’s investor call.