A Phase 2 Study of Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Revlimid (ViPOR) in Relapsed or Refractory CD10-Negative Diffuse-Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) and High-Grade B-Cell Lymphoma With MYC and BCL2 Rearrangements (HGBCL-DH-BCL2)

This phase II trial tests how well venetoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab, and Revlimid® (ViPOR) works in treating patients with CD10 negative diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and high-grade lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements that has come back after a period of improvement (relapsed) and/or that has not responded to previous treatment (refractory). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Ibrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cell (a type of white blood cells) cancers at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. Anti-inflammatory drugs, such as prednisone lower the body's immune response and are used with other drugs in the treatment of some types of cancer. Obinutuzumab, a monoclonal antibody, binds to a protein called CD20, which is found on B cells and some types of leukemia and lymphoma cells. Obinutuzumab may block CD20 and help the immune system kill cancer cells. Revlimid, a type of anti-angiogenesis agent and a type of immunomodulating agent, may help the immune system kill abnormal blood cells or cancer cells. It may also prevent the growth of new blood vessels that cancers need to grow. ViPOR may be an effective treatment option for patients with relapsed and/or refractory CD10 negative DLBCL and high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements.

开始日期2026-03-21

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06348147

/ Suspended临床2期

An Attenuated Schedule Dara-RVd Induction for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation

This Phase II hybrid decentralized trial will examine the effect of daratumumab-based quadruplet induction therapy administered at an attenuated schedule in subjects with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for standard-of-care autologous stem cell transplantation (ASCT). Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Dara-RVd) have recently become a standard induction regimen for patients with NDMM who are eligible for ASCT in the United States. As implemented in clinical trials, Dara-RVd involves twice weekly bortezomib administration, which is inconvenient for patients and may result in increased rates of limiting toxicity, such as peripheral neuropathy. Adoption of alternate schedules involving once-weekly bortezomib is common in real-world practice, however a paucity of prospective data supporting this practice exists.
This study examines the efficacy of an attenuated Dara-RVd schedule involving once-weekly bortezomib dosing.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Lineberger Comprehensive Cancer Center

NCT06910124

/ Recruiting临床2期IIT

Alpe d'Huez Study: A Parallel Two-Cohort Study of Linvoseltamab in Addition to Lenalidomide (L2) During Maintenance Therapy of NDMM to Deepen Responses or Redrive MRD Negativity After Relapse

The purpose of this study is to determine whether giving linvoseltamab with lenalidomide during maintenance treatment to participants with multiple myeloma will:
1. Get rid of any residual multiple myeloma cells in participants' bodies which is known as minimal residual disease negative (MRD-) status. For participants that start the study with residual multiple myeloma cells in participants' bodies: to determine how long you remain MRD-.
2. Increase the length of time that participants' disease is controlled. For participants with relapsed disease, to determine whether participants can re-attain MRD- status.
3. Increase the length of time that participants' disease responds to treatment.
The researchers also want to find out the effects that linvoseltamab has on participants and participants' condition.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

University of Miami

[+1]

100 项与来那度胺相关的临床结果

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100 项与来那度胺相关的转化医学

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100 项与来那度胺相关的专利（医药）

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8,597

项与来那度胺相关的文献（医药）

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Budget impact of introducing glofitamab for treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy in the United States

Article

作者: Li, Jia ; Mahmoudjafari, Zahra ; Masaquel, Anthony ; Parisé, Hélène ; Bercaw, Eric ; Bognar, Katalin ; Wang, Si-Tien

BACKGROUND:

Glofitamab is a T-cell engaging bispecific monoclonal antibody that was granted accelerated approval from the United States Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified or large B-cell lymphoma arising from follicular lymphoma, after ≥2 lines of systemic therapy (3L+).

METHODS:

A budget impact model was developed for a hypothetical blended commercial/Medicare health plan with 1,000,000 members. Comparators were axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), lisocabtagene maraleucel (Liso-cel), tisagenlecleucel (Tisa-cel), loncastuximab tesirine, polatuzumab vedotin + bendamustine + rituximab, rituximab + gemcitabine + oxaliplatin, tafasitamab + lenalidomide, and epcoritamab (Epcor). Total costs included those for drugs, wastage, administration, grade ≥3 adverse reactions, and all-grade cytokine release syndrome) and routine care. Market shares were based on internal projections and expert opinions. Total and per-member per-month (PMPM) net budget impacts over 3 years were calculated.

RESULTS:

Approximately nine patients were projected to be eligible for 3L + DLBCL treatment in a health plan of 1,000,000 members. The introduction of glofitamab as a treatment option resulted in estimated total and PMPM cost savings of $728,697 and -$0.0202, respectively, over 3 years. Costs were reduced across all cost categories but particularly in drug costs. Among the newer therapies, total 3-year cost per treated patient was lowest for glofitamab: $226,658 versus Tisa-cel = $564,113; Axi-cel = $540,002; Liso-cel = $516,272; and Epcor = $335,293. Across all sensitivity analyses, the inclusion of glofitamab had minimal PMPM budget impact, ranging from -$0.0256 to -$0.0108.

CONCLUSIONS:

With the lowest 3-year total cost per treated patient among the newer therapies, glofitamab being an available option in the 3L + DLBCL market is estimated to save a hypothetical 1,000,000-member health plan $728,697 in cumulative total costs and $0.0202 in PMPM costs over 3 years.

2025-12-31·Hematology

Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: a systemic review and meta-analysis

Review

作者: Lin, Cheng-Hsien ; Teng, Chieh-Lin Jerry ; Su, Yu-Chen ; Wang, Yin-Che

BACKGROUND:

The current study aimed to compare treatment responses, the incidence of the need for auto-HSCT, and the occurrence of specific adverse events (AEs) between VTD and velcade, VRD induction regimens in patients with transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM).

METHODS:

This systematic review and meta-analysis included 15 studies: six evaluating the VTD regimen and nine evaluating the VRD one. The primary endpoints were response rates after induction therapy and the incidence of a need for autologous hematopoietic stem cell transplantion (auto-HSCT) between the groups. We also examined the occurrence of grade 3 or 4 hematological, infection, and thrombotic AEs in both groups.

RESULTS:

The VTD group showed an overall response rate (ORR) of 93%, while the VRD group had an ORR of 86%. The very good partial response (VGPR) rates were 61% in the VTD group and 60% in the VRD one. The auto-HSCT rate was higher in the VTD group, averaging 93% compared to 70% in the VRD one. The incidence of grade 3 or 4 hematological AEs was 31% for VTD and 33% for VRD. The rates of grade 3 or 4 infection-related AEs were 9% in the VTD group and 14% in the VRD one. The incidence of grade 3 or 4 thrombotic AEs was 4% for VTD and 3% for VRD.

CONCLUSIONS:

With comparable safety profiles, VTD and VRD induction therapies are similarly effective for transplant-eligible NDMM, showing similar ORRs and VGPR rates.

2025-12-31·Hematology

Review

作者: Kollsete Gjelberg, Hilde ; Dahl Hamnvik, Lars Henrik ; Sefland, Øystein ; Sandnes, Miriam ; Reikvam, Håkon ; Ktoridou-Valen, Irini ; Andersson Tvedt, Tor Henrik ; Brendsdal Forthun, Rakel

OBJECTIVES:

Myeloid neoplasms occurring after cytotoxic therapy (MN-pCT), previously termed therapy-related myelodysplastic neoplasia (MDS) or therapy-related acute myelogenous leukemia (AML), pose significant treatment challenges due to high resistance, poor chemotherapy tolerance, and relapse.

METHODS:

We present a 73-year-old woman with therapy-related AML following treatment for myxofibrosarcoma, characterized by the rare RUNX1::MECOM fusion resulting from a t(3;21)(q26;q22) chromosomal translocation. We also review the current literature regarding cases of this rare translocation.

RESULTS:

The patient, previously treated with chemotherapy and radiotherapy for sarcoma, was diagnosed with pancytopenia and hypoplastic bone marrow with increased blasts. Cytogenetic analysis confirmed RUNX1::MECOM fusion. Furthermore, we discuss the molecular mechanisms underlying MECOM rearrangements, specifically the role of the EVI1 oncogene. AML associated with MECOM rearrangements is associated with poor prognosis and resistance to conventional therapies. While allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains the only potential curative treatment, the high relapse rate limits its efficacy. Recent advancements in understanding the molecular drivers of MECOM-related AML suggest potential therapeutic strategies, including hypomethylating agents and novel combinations such as lenalidomide.

CONCLUSION:

this case and literature review emphasizes the importance of long-term monitoring of cancer survivors treated with cytotoxic therapies, as well as awareness of rare translocations in MN-pCT.

2,031

项与来那度胺相关的新闻（医药）

2025-10-02

·精准药物

分子胶发现：基于区块化学的理性策略

关键词：分子胶水降解剂、模块化修饰分子胶水降解剂（MGDs）具有巨大的临床潜力和商业价值。其药物发现技术正在发生范式的转变，由偶然发现走向合理设计。 MGDs 的理想发现策略大致集中在两个方面：聚焦在 E3 连接酶配体、靶蛋白配体的修饰。近日（Sep. 20），Drug Discovery Today 在线讨论了基于 E3 连接酶配体和靶蛋白配体的模块化修饰策略，进而合理性设计、发现分子胶水降解剂。一、分子胶降解剂及其研发现状 1.1 靶向蛋白降解（TPD) 靶向蛋白降解（TPD）是一种革新的治疗策略，主要整合了两种内源性降解途径：泛素蛋白酶体系统降解（UPS）、溶酶体系统降解。其中，利用基于 UPS 系统的靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂（MGDs）是临床研究进展最为显著的药物模式。传统小分子药物基于占据明确的活性位点，然而 80% 的疾病相关蛋白缺少这样的可药物口袋。PROTACs 和 MGDs 促进 E3 连接酶与靶蛋白形成三元复合物，随后泛素化、并利用蛋白酶体降解靶蛋白。 PROTACs 靶向靶标的非功能活性口袋，MGDs 重塑 E3 连接酶或靶蛋白表面以诱导E3连接酶和靶蛋白之间相互作用，因此，PROTACs、MGDs 靶向蛋白，且不需要可药物口袋，可显著扩展疾病治疗的策略和途径。 1.2 PROTACs 与 MGDs的特点 PROTACs 是一种双功能分子，由三部分组成：靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶招募基序、以及连接这两个功能域的可化学优化的连接子。 PROTACs 这种独特的模块化结构具有多种药理优势，包括：催化降解能力、持续的药理作用、以及克服耐药性的潜力。然而，PROTACs 典型的高分子量对其药物特性产生了实质性的挑战，包括：细胞渗透性、口服生物利用度等，限制了它们的临床转化。 MGDs 是一种单价分子，通过不同于 PROTACs 的分子机制，利用 UPS 降解靶蛋白。 MGDs 分子量相对于 PROTACs 更低，具有更优的类药性，包括：膜渗透性、良好的药代动力学特征等。 MGDs 的范式机制已经阐明：通过单分子诱导 E3 连接酶与靶蛋白相互作用，包括，增强原有的弱相互作用、通过靶蛋白或 E3 连接酶的构象重塑诱导新的相互作用界面的形成。然而，MGDs 的合理性设计具有挑战性，这归因于其分子机制的复杂性，难以利用单价小分子靶向，往往需要筛选策略发现。 1.3 临床中的 MGDs 鉴于结构、作用机制、靶标结合特性等的差异，MGDs 和 PROTACs 主要应用于不同的疾病领域。 PROTACs 药代动力学性质较弱，其模块化结构便于更新以解决肿瘤耐药问题，且往往基于已建立的靶标结合物，常用于肿瘤治疗领域。至于 MGDs，除了用于肿瘤领域，其应用也扩展至中枢神经系统（CNS）、和慢性疾病领域，这归因于其改善的膜渗透性、和药物性，适合用于口服。 FDA 获批的免疫调节药物（IMiDs），如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等，在临床验证成功，验证了 MGDs 的概念，并刺激该领域的广泛发展。然而，尚缺乏系统的 MGDs 发现框架以及合理的设计原则，这极大限制了临床阶段候选药物开发。近期，基于高通量筛选（HTS）与人工智能（AI）驱动的药物发现的发展，正在实现 MGDs 从偶然发现向基于结构的合理设计的范式转变。以下将系统地总结利用区块化学，合理发现 MGDs 的最新突破，特别是围绕着 E3 连接酶配体优化、和靶蛋白结合物修饰。二、基于 E3 连接酶配体修饰 1991 年首次提出分子胶地概念，定义了小分子通过“粘合”调节蛋白质功能的机制，为 MGDs 奠定了理论基础。 2007 年一项里程碑式的发现，将生长素鉴定为首个天然 MGDs，其可稳定 SCFTIR1 E3 连接酶与 AUX/IAA 之间的三元复合物，并促进 AUX/IAA 降解。 2010 年一项研究发现，沙利度胺靶向 E3 连接酶 CRBN，揭示了 IMiDs 作为 MGDs 的潜在机制。 2014 年开创性的研表明，IMiDs 以 CRBN 依赖的方式降解 IKZF1/3，标志着 MGDs 的第一个系统性表征。早期 MGDs 的发现多基于偶然，通常是在表型筛选之后的机制拆解中获得。后来发展了针对 CRBN、VHL 等特权 E3 连接酶的理性设计配体库，得以系统地识别新型底物特异性 MGDs。 2.1 基于 CRBN 配体 IMiDs 通过招募 CRBN 诱导降解 IKZF1/3，其中，来那度胺作为一种典型的 MGDs，由于其广泛的临床应用、多效降解能力、以及深刻的免疫调节作用，获得大量研究兴趣。 AI 与大数据整合加速了基于 CRBN 定向的 MGDs 的发展，实现了三元复合物的预测建模、降解剂的虚拟筛选、和降解效率的优化。基于 CRBN 集中型配体库的高通量筛选，可用于成功发现具有 C2H2 锌指结构域和 RNA 识别基序（RRM）结构域的底物的新型 CRBN 招募降解剂。这两种结构域都通过如 β-发夹 G-环、或螺旋环的结构基序与 CRBN 相互作用。最新的研究进展中，CRBN 定向靶向的 MGDs 通过结构导向的 IMiDs 衍生，显著扩展了可降解底物的范围。其中，多通过系统地修饰 IMiDs 支架，以产生全面的 IMiDs 衍生库。由此产生了多个临床阶段的 MGDs，如上图。创新筛选技术可进一步丰富 CRBN 可降解蛋白质组，如：（1）利用基因密码子扩展技术发现了已知 GDPT1 降解 CC-885（临床前）新型作用底物 MNAT1、ETF1; （2）蛋白质组学交联技术表明，已知的选择性靶向 IKZF2 的 ZF2-3结构域的分子胶 DKY709（临床I期），还可以介导 FIZ1 降解。（Ref：Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202505053，DOI: 10.1002/anie.202505053) （3）通过共晶结构和表型验证，使得 CRBN 依赖性降解剂的发现，如 DEG-779，靶向 IKZF2、CK1α。（4）由 AI 加持的平台和 IMiDs 库筛选，也扩展了基于 CRBN 可作用的底物库，包括：BMS-986470，靶向WIZ/ZBTB7A（临床 I/II)；dWIZ-2，靶向dWIZ；TMX-4116，靶向CK1阿尔法；FL2-14，靶向 GSPT2；C5，靶向 BCL-2。近期的研究也表明，CRBN 底物招募的偏好性，即，具有C2H2 型 ZF 转录因子的强烈倾向，包括：ASS1、 ZBED3、ZNF219、ZMYND8、和RNF166。此外，也证明了 CRBN 参与非 ZF 蛋白的能力，如 PPIL4、PDE6D。利用计算机系统地挖掘也表明，CRBN 可降解的蛋白质组可行性底物普遍具有的可降解信号，既包括 β发夹，也有螺旋G-环，详见文末往期分享。从机制上将，MGDs 利用 CRBN 的结构可塑性，通过 C2H2 ZF 蛋白与暴露的 G 环基序和 RRM 结构域蛋白相互作用，改变 CRBN 的结合表明适应性，招募多种靶标。这些可塑性使 CRBN 能够为承载这些结构基序的先前不可药物的靶标形成新的界面。 2.2 基于 DCAF15 配体通过表型筛选，芳基磺酰胺已经被确认为一类独特的 MGDs，通过选择性地招募 E3 连接酶 DCAF15 来降解剪接因子 RBM39，具有强大的抗肿瘤活性。基于此偶然发现的临床相关的磺胺类药物包括 E7820（临床II期）、Indisulam、Tasisulam、CQS。结构研究表明，这些偶然发现的化合物主要通过疏水相互作用稳定 DCAF15-RBM39 三元复合物，诱导 RBM39 的蛋白酶体降解。基于 CRISPR-Cas9 基因筛选发现了 dCeMM1，这是一种 DCAF15 依赖性 RBM39 降解物，其中 DCAF15 是关键的招募靶点。尽管基于这些化合物进行合理的设计可产生新的分子胶，如 ST-00937，它通过变构重塑 DCAF15 底物结合表面来促进 RBM39 泛素化，然后就基于 DCAF15 来发现 MGDs来讲，很大程度上仍然是偶然的。或许基于 AI 的靶标预测和结构生物学工具的发展，可挖掘 DCAF15 偏好的分子胶，并重新设计具有高特异性的磺酰胺类似物。 2.3 基于 DDB1 配体招募 DDB1/CDK12 的分子胶的发现表明， MGDs 从偶然发现到理性设计的转变的可行性。基于临床数据挖掘，偶然发现了（R)-CR8，这是一种开创性的 MGD，它与 DDB1/CDK12 微弱结合，降解细胞周期蛋白 K。晶体学结构研究表明，(R)-CR8 与 CDK12 的 ATP 口袋结合，其疏水性苯吡啶环与 DDB1 BPC结构域形成特异性接触，为周期蛋白 K 的募集创造了新的界面。此外，为了建立系统的 MGDs 发现方法，通过一种可扩展的筛选平台，发现了三种新的周期蛋白 K 降解物，即 dCeMM2、dCeMM3、dCeMM4，且其 MGDs 分子胶靶标对为 DDB1/CDK12。另外，通过表型化学遗传学筛选发现了 HQ461，通过结构优化，获得了降解效率更高的 HQ005。也有研究发现 CDK12 抑制剂 SR-4835 居然具有 MGDs 作用，进一步扩大其化学空间，通过 SAR 研究，更是发现了 DS18、LL-K12-8 分子胶降解剂。 2.4 基于 VHL 配体 VHL 更广泛地用于 PROTACs 的模块化设计中，其在 MGD 中的应用尚未得到充分探索。一种基于蛋白质微阵列筛选技术，结合 SPR验证，系统地鉴定了靶向半胱氨酸双加氧酶（CDO1）的基于 VHL 的 MGDs。 2.5 基于其它 E3 连接酶配体当前 MGDs 的格局严重依赖于少数 E3 连接酶，其中基于 CRBN 的报道更是占了约80%，这种过度依赖面临两个挑战：（1）E3 连接酶集中性限制了可靶向途径；（2）CRBN 底物偏好性可能无法满足所有的治疗需。为了克服这些限制，最近的努力主要采用两种平行的策略：（1）基于连接酶配体的扩展；（2）基于机制的革新。其中，基于 E3 连接酶配体的系统性修饰更是被证明是合理发现 MGDs 的有效途径，如下图示例。三、基于靶蛋白配体修饰当前用于 MGDs 发展的 E3 连接酶有限，这是扩大可药物蛋白质组的主要障碍。而近期的研究表明，含 Cys 的 E3 连接酶通过共价靶向策略提供了一种独特的机制，可解决这一障碍。利用活性 Cys 残基，E3 可通过共价修饰将惰性配体转化为有效 MGDs，并通过可调节的弹头化学实现多靶标降解，并扩大 E3 连接酶的多样性，超越传统的 CRBN/VHL 模式。基于靶蛋白配体，主要是通过共价 E3 结合的合理弹头设计，新界面的结构引导的优化、以及 Cys 靶向 MGDs 平台探索。 3.1 增加化学手柄的策略其中一种策略，通过已知的靶蛋白配体，增加 E3 连接酶 Cys 残基靶向性弹头化学手柄，进而将 POI 抑制剂改造为 MGDs。 3.2 降解尾部的修饰 3.3 亲电弹头的优化策略 3.4 其它策略一种是基于氨基酸基序的降解剂（AATacs），该方法利用 HTS 和优化技术，将氨基酸部分直接偶联到小分子配体上，消除传统的的连接子，从而开发多靶点 MGDs。这种策略通过再现 E3 连接酶识别的 N 端降解信号来模拟内源性降解，通过特定氨基酸实现精准靶向；而与 PROTACs 相比，通过降低分子量来简化了分子结构。此外，另一种策略是基于疏水标签定向降解剂（HyDDT）：这些疏水片段如下图，它们可结合蛋白质表面，并模拟部分变性或错误折叠的蛋白质，通过蛋白酶体或溶酶体途径诱导蛋白降解。这些方法扩展了靶向蛋白降解的工具箱，为传统的降解剂设计提供了多功能和高效替代方案。这些基于区块化学的策略，已经成为模块化发现 MGDs 的一种变革方法，提供了可扩展的可降解底物库的系统途径，但也存在挑战，如：（1）E3 连接酶的局限性；（2）三元复合物复杂结构动力学的深层次的机制解析；（3）组织特异性 E3 连接酶表达谱；（4）内源性蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络；（5）配体修饰的挑战，如选择性问题、共价弹头潜在毒性问题等。四、MGDs 发现中的技术进步 MGDs 由偶然发现到合理性设计的范式转变，首先归功于两大技术的进步来推动的，即：HTS 技术、人工智能驱动平台。其中 HTS 技术包括基于 PPI 的筛选技术、DEL、HTF/Alpha 亲和测定、蛋白质阵列、TRFRET等，以及表型筛选技术，如化学蛋白质组学、Picowell RAN-seq、高通量流式细胞术、基因敲除细胞存活筛选、变性蛋白印迹等。五、总结与展望加速 MGDs 的转化，策略主要包括：（1）通过结合多种筛选技术扩展 E3 连接酶及其相互作用底物；（2）通过 AI 平台结合 HTS 方法，预测 MGDs 三元复合物，诱导邻近并动态捕获底物泛素化；（3）通过加载共价化学手柄，合理扩展各种底物降解剂；（4）双重 PROTAC-MGD 机制，以覆盖不可药物靶标。参考文献： DOI: 10.1016/j.drudis.2025.104480 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2025-09-30

·GoDesign

你死我活——分子胶要这样筛

今天为大家介绍一篇理性筛选分子胶降解剂的工作。这篇于2021年发表在Science Advances的文章题为 “Targeting oncoproteins with a positive selection assay for protein degraders”，由Dana-Farber Cancer Institute的研究团队完成。 ——背景—— 分子胶降解剂依赖偶然发现。 ——主要结果—— 1. 开发针对蛋白质降解剂的阳性选择检测方法策略：将“目标蛋白降解”与“细胞存活”耦合。原理：DCK是一种酶，可以将底物BVdU催化成对细胞有毒的物质。将DCK与目标蛋白融合。目标蛋白存在的情况下，加入BVdU，细胞死亡；目标蛋白降解时，DCK作为融合蛋白的一部分，也被同步降解，此时再加入BVdU，细胞将不会死亡。图1. 方法构建方法验证1（单化合物验证）：构建DCK*-IKZF1融合蛋白，融合表达时还会共表达一个GFP蛋白，GFP信号直接反应细胞的存活情况。已知泊马渡胺（POM）是IKZF1的降解剂。加入POM，确实可以降低BVdU的毒性（图1 F，H）。图2. 高通量阳性筛选方法验证2（验证方法的高通量能力）：将表达DCK*-IKZF1或未融合DCK*的293FT细胞铺板。使用一个约2000种化合物库进行高通量筛选（包含来那度胺LEN和泊马度胺POM）（图2，A至C）。最后测量每个孔的GFP荧光，并根据其所在板上其他孔的GFP荧光值将其转换为Z-Score。在DCK*-IKZF1筛选中，LEN和POM Z-Score大于2（图2 E、F中的圆点、三角），而在DCK*筛选中则接近与0（图2，B至E）。一些假阳性化合物能促进DCK*细胞和DCK*-IKZF1细胞的存活，包括干扰BVdU摄取的化合物（如双嘧达莫）或干扰BVdU掺入DNA的化合物（如胸苷）。将待测化合物在DCK*-IKZF1上的 Z-Score中减去其DCK* Z-Score（图2 F），可有效消除此类检测中的假阳性结果。 2. 阳性筛选效果好于阴性筛选。作者还建立了阴性双荧光素酶筛选系统，通过加药后Fluc/Rluc比值的Z-Score判断目标蛋白IKZF1水平。该阴性筛选系统并没有鉴定出活性化合物LEN及POM。阴性筛选的失败，强调了将“目标蛋白降解”与“细胞存活”耦合这一策略有效性！图3. 阴性筛选 3. 进一步识别假阳性化合物为了尽可能减少假阳性，作者在孔板中接种了1:1混合的293FT细胞，这些细胞分别表达（i）DCK*-IKZF1和GFP，或（ii）DCK*和TdTomato（图4A）。POM和双嘧达莫（DiP）均增加了GFP阳性细胞的数量，但通过观察TdTomato荧光通道，很容易将双嘧达莫识别为假阳性（图4B）。随后，作者筛选了100多种CELMoDs药物，成功发现了一些IKZF1降解剂，其中MI-2-61活性优于POM（图4 C至F）。图4. CELMoDs药物筛选 4.非IMiD类IKZF1降解剂的发现目的：寻找不依赖CRBN的IKZF1降解剂结果：作者利用开发的系统，筛选了约546种代谢抑制剂和抗癌药物，结果显示Spautin-1以剂量依赖的方式促进DCK*-IKZF1细胞的存活，但对DCK*细胞无此作用（图5，A至D）。Spautin-1可下调DCK*-IKZF1和带有V5标签的外源性IKZF1，但不会下调DCK*（图5 E）。通过定量质谱蛋白质组学分析确定，经Spautin-1处理24小时后，IKZF1-V5是下调最显著的100种蛋白质之一。值得注意的是，与泊马度胺不同，Spautin-1在缺乏cereblon的细胞中也能下调IKZF1（图5 F）。作者试图从多角度探究Spautin-1降低IKZF1水平的分子机制，但暂时并未成功。图5. 发现IKZF1降解剂Spautin-1 5.将该阳性筛选体系推广至化合物池（pool）阳性选择测定法的一个优势是能够进行 pooled 筛选。然而，作者选取的阳性选择测定法使用了自杀基因。一些自杀基因会导致旁观者杀伤效应，这可能会干扰它们在 pooled 筛选中的使用。作者通过实验证实，在经 IMiDs 和 BVdU 处理的共培养物中，DCK*-IKZF1 细胞的生长速度迅速超过 DCK* 细胞；并且在表达 DCK*-IKZF1 或 DCK*-FOXP3 并经 BVdU 处理的 Cas9 阳性 293FT 细胞中，DCK* 单向导 RNA（sgRNA）相对于对照 sgRNA 迅速且特异性地富集。因此，在该系统中，旁观者杀伤的影响可以忽略不计。阳性选择测定法的一个优势是能够进行 pooled 筛选。ASCL1是一种不可成药的谱系特异性转录因子，是许多小细胞肺癌（SCLC）和神经母细胞瘤中的必需蛋白。作者构建了表达Cas9以及以下任意一种物质的Jurkat T细胞：（i）DCK*、（ii）神经/神经内分泌谱系特异性转录因子ASCL1、（iii）DCK*-ASCL1，或（iv）ASCL1-DCK*（图6A）。接下来，用靶向788个编码可成药蛋白的基因的慢病毒sgRNA文库（每个基因7个sgRNA）感染了ASCL1-DCK*和DCK*细胞。10天后将细胞分瓶，并在含有200或500 μM BVdU的环境中再培养2周。通过基因组DNA的下一代测序确定sgRNA的丰度，并与BVdU处理前的时间点相比，分析sgRNA的相对富集情况。结果显示，在ASCL1-DCK*细胞中，针对CDK2的多个sgRNA在两种BVdU浓度下均显著富集，而在DCK*细胞中则没有（图6C）。后续实验证明CDK2失活会破坏小细胞肺癌细胞系中ASCL1蛋白的稳定性。证明了该体系在pooled 筛选中的能力。图6. CDK2为ASCL1蛋白稳定剂 ——小结—— 作者巧妙的将将“目标蛋白降解”与“细胞存活”耦合，开发了针对POI降解剂的高通量阳性筛选体系，该阳性筛选体系效果明显优于阴性筛选体系，且可以用于pooled筛选，是药物发现的有力工具。药物化学，活性为王。即使有了这样的体系，如果没有足够多量、多样、高质量的化合物库支撑，同样也难以筛得理想的化合物。参考文献： Koduri, V. et al. Targeting oncoproteins with a positive selection assay for protein degraders. Sci. Adv. 7, eabd6263 (2021). https://doi.org/doi:10.1126/sciadv.abd6263 作者：任宇浩审稿：王丽莹编辑：王丽莹 GoDesign ID：Molecular_Design_Lab （扫描下方二维码可以订阅哦！）

临床结果

2025-09-29

·医药速览

今天介绍一种分子胶技术平台：TrueGlue™

分子胶是一类新型的小分子药物，它们通过诱导蛋白质之间的相互作用，实现对疾病相关蛋白质的精准调控。然而，传统的分子胶研究主要集中在E3泛素连接酶等有限的靶点上，这限制了其应用范围和潜力。为了突破这一局限，磁生物医学公司（Magnet Biomedicine）开发了TrueGlue™发现平台。这一平台不仅整合了最先进的筛选技术，还结合了专有的化学库和对靶蛋白及呈递蛋白的战略性选择，能够系统地识别和开发具有创新性的分子胶药物。这些分子胶能够诱导蛋白质之间的接近和协同作用，实现对疾病相关组织的精准药物靶向，为解决历史上难以成药的蛋白质问题提供了新的途径。 TrueGlues™发现平台 TrueGlue™是专门的小分子治疗药物，能够诱导疾病相关靶点与“呈递”蛋白之间的接近，从而产生新的呈递依赖性生物学效应。通过系统设计能够诱导新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）并解锁新的生物学机制的分子胶来推进精准医疗。Magnet的TrueGlue™平台能够合理选择蛋白质对，并系统设计分子胶以实现前所未有的治疗目标。具体来说，当TrueGlue与呈递蛋白结合时，会形成一个新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面，介导与疾病靶蛋白形成三元复合物，从而实现靶蛋白的呈递依赖性结合。 TrueGlues具有为最难治疗的靶点提供治疗的潜力，并有望实现其他理想但具有挑战性的转化目标： • 新的PPI可以克服靶蛋白配体性（可成药性）的限制； • 呈递蛋白的组织特异性可以最小化靶向但非靶组织的毒性； • 细胞外呈递蛋白可以使细胞因子/受体的胶类抑制剂替代注射用生物制剂，以口服小分子药物取而代之。什么是分子胶分子胶是小型化学物质，采用一种开创性的策略，即邻近诱导靶蛋白降解（TPD），将目的致病蛋白（POIs）与天然消化酶联系起来并加以破坏（见下图）。这种方法有效地将POIs“粘附”或连接到泛素-蛋白酶体系统的E3泛素连接酶上，而该系统通常作为细胞内的垃圾处理系统发挥作用。这种方法创造了具有全新作用模式的新一类治疗药物，对癌症、炎症和免疫疾病以及感染等各种严重疾病具有令人兴奋的潜在活性，其中许多疾病是由致病蛋白的异常表达所驱动的。人类基因组编码了600多个E3泛素连接酶，到目前为止，只有少数被利用来采用TPD方法，因此开发更多此类药物的潜力相当大。分子胶和PROTAC的区别在作用机制方面分子胶通过与E3泛素连接酶结合，改变其表面结构，使其能够与原本不结合的蛋白质发生相互作用，进而促进目标蛋白的降解。例如，来那度胺通过结合cereblon（CRBN）蛋白，改变其表面特性，使其能够识别并降解IKZF1/IKZF3等转录因子；而PROTAC则通过靶蛋白配体与目标蛋白结合，E3泛素连接酶配体与E3连接酶结合，形成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”的三元复合物。E3连接酶将泛素共价连接到目标蛋白上，被泛素标记的目标蛋白随后被蛋白酶体识别并降解。例如，ARV-110是一种靶向雄激素受体（AR）的PROTAC，通过将AR与E3连接酶VHL拉近，使AR被泛素化并降解。在分子特性方面分子胶是小分子，能够与各种难以预测的靶蛋白相互作用，通过诱导并增强两种原本并无内在亲和力的蛋白之间的相互作用来展现独特的生物活性。PROTAC是双价分子，由两个部分组成，一部分与POI结合，另一部分与E3连接酶结合，通过连接子相连。分子胶体积更小，预计比PROTAC具有更好的药理特性、更高的膜通透性、更好的细胞摄取能力以及更好的血脑屏障穿透能力。基于该平台的合作 2025年2月28日，磁生物医学公司与礼来公司达成合作与许可协议，共同发现和开发新型分子胶药物。此次合作将磁生物医学公司对分子胶的理性方法和TrueGlue™发现平台与礼来公司在开发小分子治疗药物方面的深厚专业知识相结合。根据协议，磁生物医学公司将获得高达4,000万美元的预付款、近期付款和股权投资，以及额外的里程碑付款，潜在总额可能超过12.5亿美元，还有分级特许权使用费。结语目前，已经发现了各种类型的分子胶；其中最知名的可能是沙利度胺及其类似物，以及来那度胺和泊马度胺，它们靶向E3连接酶cereblon。此外，还发现了具有其他多种作用机制的分子胶，包括自噬介导的蛋白质降解、MEK亚复合体的稳定、KRAS突变体的抑制、α-微管蛋白聚合的稳定以及FK506结合蛋白12（FKBP12）的降解。在癌症与免疫疾病等医疗需求迫切的领域，TrueGlue™平台正以其独特优势，引领新型分子胶药物的研发浪潮。参考资料来源企业官网以及CAS网站。我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：chirouzhenxiang666），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与来那度胺相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04687	来那度胺	L04AX04	DB00480

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	美国	Seagen, Inc.	2025-02-11
边缘区B细胞淋巴瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-05-28
成人T细胞白血病/淋巴瘤	日本	Bristol-Myers Squibb KK	2017-03-02
染色体5q缺失综合征	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
染色体5q缺失综合征	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
滤泡性淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
套细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
输血依赖性贫血	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2007-06-14
多发性骨髓瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2006-06-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	日本	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	阿根廷	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	奥地利	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	哥伦比亚	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	捷克	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	法国	Incyte Corp.	2021-05-11
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	Incyte Corp.	2021-05-11

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适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03703167 (Pubmed \| Neuro Oncol)	临床1期	原发性中枢神经系统淋巴瘤	25	Ibrutinib 560mg	遞願糧衊餘壓衊選廠膚(餘蓋窪顧夢構艱積顧淵) = No aspergillosis observed 淵襯範願繭憲壓醖積顧 (壓選廠製蓋糧壓壓壓夢 ) 更多	积极	2025-09-17
NCT02969837 (CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	46	Lenalidomide+Elotuzumab+carfilzomib+Dexamethasone	醖鑰鏇網鑰鬱醖選廠衊 = 夢壓襯鑰衊壓夢糧齋蓋餘衊餘膚簾鹽願膚網鹽 (顧蓋簾顧選鏇繭鏇鏇廠, 願蓋築積繭鏇衊鏇衊鏇 ~ 遞艱簾觸蓋簾鹽醖鏇築) 更多	-	2025-09-10
NCT05626322 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	6	Lenalidomide+Tafasitamab+PF-07901801 (PF-07901801 4 mg/kg + Tafasitamab + Lenalidomide)	選齋鹽糧廠積衊積壓齋 = 壓夢鏇選願艱壓鹹鑰齋憲鏇淵網窪積醖繭範衊 (壓齋憲繭膚觸繭製積築, 網簾窪蓋壓遞築鬱範網 ~ 淵膚構構築夢鬱繭襯鹽) 更多	-	2025-09-05
				Lenalidomide+Tafasitamab+PF-07901801 (PF-07901801 10 mg/kg + Tafasitamab + Lenalidomide)	選齋鹽糧廠積衊積壓齋 = 積製構餘襯齋襯製觸簾憲鏇淵網窪積醖繭範衊 (壓齋憲繭膚觸繭製積築, 構艱壓艱構鏇艱窪夢觸 ~ 鬱夢願憲廠鏇選憲築鑰) 更多
NCT01351896 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	49	Bone Marrow Biopsy+Lenalidomide (Arm A (Concurrent PCV13 and Lenalidomide))	鑰願製顧憲憲襯願餘鏇 = 觸膚齋壓糧廠網範艱襯艱鹹願鹹繭廠製構夢鹹 (鑰製襯觸糧簾範蓋壓餘, 憲選願醖製獵鹹選壓網 ~ 觸淵淵範淵鏇鹹淵鏇膚) 更多	-	2025-08-22
				Bone Marrow Biopsy+Lenalidomide (Arm B (Sequential PCV13 and Lenalidomide))	鑰願製顧憲憲襯願餘鏇 = 艱鏇獵艱範鹽窪獵憲積艱鹹願鹹繭廠製構夢鹹 (鑰製襯觸糧簾範蓋壓餘, 餘網襯觸鏇顧製築淵鹽 ~ 鹹觸鬱鹽築製蓋鹹築願) 更多
NCT05222555 (MINDway, CTgov)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	53	Lenalidomide+Tafasitamab (Tafasitamab Dose Level 1 + 25 mg Lenalidomide)	糧廠顧遞壓觸鬱鑰鹽淵 = 簾膚製構範積鏇淵襯齋遞蓋餘衊襯糧鏇衊餘鹽 (觸積築獵獵壓鏇淵構襯, 範窪齋願廠艱廠製網鏇 ~ 憲鹽衊糧衊願衊淵襯膚) 更多	-	2025-07-28
				Lenalidomide+Tafasitamab (Tafasitamab Dose Level 2 + 25 mg Lenalidomide)	糧廠顧遞壓觸鬱鑰鹽淵 = 衊繭蓋鏇襯鹹遞積鏇憲遞蓋餘衊襯糧鏇衊餘鹽 (觸積築獵獵壓鏇淵構襯, 膚範鹹醖網蓋衊網鏇廠 ~ 鑰鑰憲衊糧網蓋獵觸糧) 更多
NCT02765854 (CTgov)	临床2期	复发性浆细胞骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	70	Ixazomib+Dexamethasone (Arm B (Ixazomib and Dexamethasone))	簾衊網繭衊獵積衊淵衊 = 壓願選艱製構衊廠壓窪觸醖醖窪憲範鏇鬱構鑰 (鹹憲築膚壓憲糧廠憲淵, 製構積壓積積蓋築艱窪 ~ 鹹夢鹽積鹽鏇膚範鹹夢) 更多	-	2025-06-26
				Lenalidomide+Ixazomib+Dexamethasone (Arm C (Ixazomib, Dexamethasone, Lenalidomide))	簾衊網繭衊獵積衊淵衊 = 鏇衊構築餘夢鹽膚積築觸醖醖窪憲範鏇鬱構鑰 (鹹憲築膚壓憲糧廠憲淵, 廠憲壓製鑰簾觸構鏇獵 ~ 壓顧壓糧獵積鹹遞遞築) 更多
NCT01995669 (CTgov)	临床1/2期	复发性边缘区淋巴瘤 \| 难治性滤泡性淋巴瘤 \| 难治性边缘区淋巴瘤 ... 更多	66	Obinutuzimab+Lenolidomide (All Participants)	鹹繭觸繭齋繭願遞壓淵 = 鏇夢鬱鹽鹹簾顧淵齋夢獵餘鏇築廠鹽衊鬱壓窪 (鹽積築夢蓋鑰範製觸獵, 網艱襯襯鹹鏇簾醖顧選 ~ 獵遞簾窪選餘醖壓淵築)	-	2025-06-24
				Obin (Ph. II: Expansion Len 20 mg Plus Obin 1000 mg)	鹹製鑰壓餘繭顧夢鏇淵(廠壓網選製襯鬱憲壓選) = 壓願鬱糧膚醖憲醖襯鹹鏇糧鑰製鹽顧鹽繭艱衊 (觸鹹鑰簾膚蓋齋淵蓋淵, 製鹽醖積夢蓋鑰構遞鏇 ~ 糧醖鏇鹽蓋顧醖壓蓋廠) 更多
NCT02871219 (Phase 2 Study of Obinutuzumab Combined with Lenalidomide, CTgov)	临床2期	体重下降 \| 疲劳 \| 复发性 3a 级滤泡性淋巴瘤 ... 更多	96	lenalidomide+obinutuzumab	觸鬱膚襯廠鹹夢簾獵顧(淵糧範構鬱繭顧蓋淵繭) = 壓衊齋襯繭遞餘築選膚憲餘簾鹹鹽壓繭築壓鹽 (鏇鹽憲積夢製襯積夢糧, 鏇簾顧壓鑰糧鹽簾壓築 ~ 衊窪積獵淵鹹獵顧餘糧) 更多	-	2025-06-08
NCT03012880 (CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	80	lenalidomide+ixazomib citrate+daratumumab+dexamethasone (Cohort A)	襯淵積膚顧襯網壓鏇網 = 襯醖願願窪願網願顧膚夢壓鑰淵鬱簾壓衊鏇艱 (鏇繭鹹鹽觸廠壓顧積廠, 繭築顧遞淵鹹鬱衊鬱醖 ~ 廠餘遞觸築蓋廠鬱鑰窪) 更多	-	2025-06-04
				lenalidomide+ixazomib citrate+daratumumab+dexamethasone (Cohort B)	襯淵積膚顧襯網壓鏇網 = 鹹築選構壓壓淵淵獵築夢壓鑰淵鬱簾壓衊鏇艱 (鏇繭鹹鹽觸廠壓顧積廠, 齋襯鏇壓壓壓餘蓋夢遞 ~ 鬱繭壓選窪築襯築顧糧) 更多
NCT03104842 (GMMG-CONCEPT, ASCO2025)	临床2期	多发性骨髓瘤 HR cytogenetic aberration (CA) (del(17p), t(4;14), t(14;16), ≥3 copies 1q21)	219	Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (Isa-KRd)	構獵醖鏇顧願膚憲製餘(遞衊範網膚膚鑰鏇積壓) = mOS has not been reached 積衊壓製鬱鹹繭淵構願 (繭鹹衊鏇願觸醖淵窪膚 ) 更多	积极	2025-05-30