Lenalidomide

作者｜景言 2024年7月23日，百济神州正式启用了其位于美国新泽西州-霍普韦尔普林斯顿西部创新园区的全新旗舰基地和临床研发中心。 这一投资8亿美元的基地前后历时三年建设完成，该工厂拥有约 400,000 平方英尺的商业舞台生产空间，它的建成将显著提升百济在美国的生产和研发一体化能力。到2025年底，百济神州将在该基地创造数百个高科技工作岗位。 该工厂每年可生产约 200 万瓶西林瓶，利于百济神州即将在美国推出其首个生物制品——PD-1抑制剂Tevimbra（替雷利珠单抗，中文商品名：百泽安）。该药物于3月在先前接受过治疗的食管鳞状细胞癌中获得了FDA的首次批准。 同时，百济神州首席执行官表示“完全打算”将其ADC技术带到新的美国工厂。 百济神州，成立十余年，却在纳斯达克、香港联交所、上交所三地上市。今天，和大家一起回顾百济神州这一传奇生物公司的发展历程、管线布局、明星产品以及近期动向。 图1：新泽西州州长Phil Murphy（左）和百济神州首席执行官John Oyler（右） 庆祝百济神州的生物制剂制造和研发中心开业（百济神州）   01   百济神州的诞生 在2010年的某次聚会上，北京生命科学研究所所长王晓东与前保诺科的首席执行官欧雷强初次相识，两人迅速达成共识，致力于研发全球顶尖的抗癌新药，随后在北京成立了百济神州。 这一公司以其“著名科学家与全球化职业经理人”的完美结合，展现出了典型的Biotech特质。到了2011年，百济神州在北京设立了研发中心，该中心位于中关村生命科学园，拥有广阔的9000平米实验室，涵盖了从合成与分析化学到生物学、分子生物学、生物标记物、抗体类生物药研究，再到肿瘤模型动物实验中心等多个领域，成为百济神州在全球及亚太地区的核心研发基地。 王晓东博士自2003年起便担任北京生命科学研究所的首任共同所长，并于2010年再次被任命为所长兼资深研究员。在此之前，他曾在霍华德-休斯医学研究所担任研究员长达13年，并在美国德克萨斯大学西南医学中心担任生物医学科学杰出首席教授长达10年。2004年，王晓东博士荣获美国国家科学院院士的殊荣，这是美国学术界给予的最高荣誉之一，随后在2013年，他又荣膺中国科学院外籍院士。百济神州国际化还有一个非常有优势的地方，就是另一位联合创始人欧雷强先生（John V. Oyler）。一位资深的国际临床PI曾谈到：我最近这几年在国际上参加非常多小型的会议，包括FDA的头都参加。我几乎每次都见到欧雷强，而且每次讲话最多的是他。在这种小型的会议越有存在感，给人家的印象就越深，所以这点我觉得是百济非常成功的。反观我们国内很多参会者，只听不说话，没有太多存在感。 欧雷强先生（John V. Oyler）在加入百济神州之前，自2004年起一直领导着医药研发外包企业保诺科技公司，担任总裁和首席执行官，直至2010年公司被医药产品开发公司收购。在此之前，他还曾在生物医药企业Galenea担任首席执行官，专注于中枢神经系统疾病的创新疗法研发。更早之前，他还曾创立Telephia公司并担任总裁，该公司最终被尼尔森公司收购。此外，欧雷强先生还在专注肿瘤领域的生物医药企业Genta公司担任过联席首席执行官。   02   国内药企研发投入第一 管线众多 百济神州在一开始便实行“高举高打”的战略，即拒绝做更为轻松的仿制药，而是直接切入难度最高，竞争风险也最大的肿瘤药物研发领域。 在百济神州成立后不久，便启动了BRAF抑制剂（BGB-283）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（BGB-290）的研究，两款都是肿瘤研发领域关键性的靶向型药物。百济神州目前在研管线涵盖20多个开发项目和超过60个临床前项目。涵盖小分子、CDAC、单抗、双抗/三抗、ADC、细胞疗法、mRNA 等内部技术平台和治疗模式，覆盖血液瘤、实体瘤领域各高发瘤种。 从2024年开始的未来5年中，百济神州每年会有10个新分子进入临床阶段。与公司十分惊人的累计融资数额对应的是高额的研发投入；2022年年报显示，公司研发费用为111.52亿元，远超研发排名第二恒瑞医药（63亿），居国内药企研发投入第一。 图2：百济神州管线 百济神州上市之前，在A股药企中，研发投入最慷慨的是恒瑞医药。恒瑞医药是老牌医药企业，成立于1997年，2000年登陆上交所。凭借业内领先的创新能力，被称为“创新药一哥”。公司具备多个重磅产品，在创新药的储备管线主要分为肿瘤、自免和慢病三大板块。 从2013年的5.63亿元增长至2022年的63.46亿元，十年时间研发投入增长超十倍。2022年研发费用占营收比重为29.83%。 百济神州2021年上市后，一举成为行业研发支出的领头羊。2018年至2022年，其研发费用分别为45.97亿元、65.88亿元、89.43亿元、95.38亿元和111.52亿元，5年累计高达408.18亿元。2022年研发费用首次超过百亿，高出恒瑞医药近一倍。2023年前三季度，百济神州研发支出达91.77亿元，占营收逾71%。 近年来，百济神州在营收增长的同时，净利润却在持续亏损。2017年至2022年，公司实现的营业收入分别为16.11亿元、13.1亿元、29.54亿元、21.2亿元、75.89亿元、95.66亿元。 与之对应的是，6年间净利润亏损在扩大，分别为亏损9.82亿元、47.47亿元、69.15亿元、113.84亿元、97.48亿元、136.42亿元。6年合计亏损约474.18亿元。2023年亏损有所收窄，7年累计亏损541.34亿元。 对于连年亏损，百济神州解释称，主要是大部分产品管线仍处于新药研发阶段，尚未形成销售，研发支出金额较大。在创新药领域，高研发投入并不一定会保证未来一定是高利润，因为创新药的研发存在极高的风险和不确定性。但是创新药要想在未来市场中找到一席之地，研发投入也是必不可少的。虽然百济神州在研发上投入大量资金，但新药研发是漫长复杂的过程，其中涉及到临床前研究、临床试验、生产、销售以及相关服务等多个环节，每个环节确实都会存在着失败的可能性。也就是说，做研发不一定有出路，但是不做研发一定没有出路。 除了高昂的研发支出，销售及管理费用也是百济神州较大的一项开支，近6年来合计达200亿元。 2022年，百济神州的销售费用为59.97亿元，同比增加34.72%；管理费用为26.95亿元，同比增长29.55%。2023年前三季度，百济神州销售费用达51.66亿元，同比增长17.91%，占营收逾40%。 以2022年为例，百济神州的销售费用占营收比重远超同行，高达62.69%。同期，恒瑞医药的销售费用占总营收比例为34.5%，信达生物(1801.HK)为56.86%，贝达药业(300558.SZ)为28.38%。 百济神州曾在财报中表示，销售与管理费用的增加，主要是因为员工人数的增加，其中大部分来自于商业团队规模扩大，以及包括市场准入和推广活动在内的外部商业费用的增加。在员工人数方面，2023年较2022年员工数量增加了1500人，16.67%的增幅。在各大Biotech掀起裁员潮的时候，百济神州反其道而行之，这1500人，相当于很多创新药企整个公司全体员工，不得不说，百济神州从人员数量上来说，确实是目前创新药企里面的航空母舰。此外，根据资料整理出的Biotech们现金储备，其中百济神州以230亿的现金储备遥遥领先，手有余粮，才能不慌，论有钱有人，还得是百济神州。 图3：药企概况 2024年2月26日，百济神州发布最新财务数据。2023全年营业收入174.23亿元，同比增长82.1%；归母净利润-67.16亿元，同比亏损有所收窄。主要由于经营亏损减少，并因BMS仲裁和解获得3.63亿美元的非经营收入。   03   明星产品 泽布替尼和百泽安 面对如此大的研发开销以及拥有着“宇宙级规模”的员工队伍，势必会产生盈利问题。而近些年因其潇洒烧钱和豪放扩编而产生的亏损更是不可忽视，百济神州还未盈利，如此激进的操作是否在有效研发，是否在拿投资人的钱打水漂？  从研发管线来看，截至到2023年8月，百济神州在研管线涵盖23个开发项目和超过60个临床前项目，覆盖血液瘤、实体瘤领域各高发瘤种。从营收构成来分析，百济神州目前最大的营收来源是百悦泽（通用名：泽布替尼胶囊）、百泽安（通用名：替雷利珠单抗）以及技术授权和研发服务收入。 对比于恒瑞医药，该公司尚有80多个创新药正在进行临床试验。公司以临床需求为导向，深耕肿瘤领域，目前开展近20项创新药国际临床试验。如果说恒瑞医药的理念是“以量取胜”，那么百济神州在十余年间诞生一款疗效和销量不错的热销药也属难得。 明星产品：泽布替尼，首个年销售破十亿美元的国产新药 2019年11月，百济神州的明星产品泽布替尼获美国FDA批准，成为国内第一款在美上市的抗癌新药。泽布替尼是百济神州自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。BTK小分子抑制剂在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中有优势。 图4 从产品收入来看，泽布替尼作为百济神州明星产品，贡献了超过半数销售额。2023年第四季度，泽布替尼全球销售额为4.13亿美元，同比大增135%。2023年全年全球销售额达13亿美元，同比增长129%，成为首个年销售破十亿美元的国产新药。制药界有“十亿美元分子”的说法，将年销售超十亿美元的药品称为“重磅炸弹”。 图5 目前泽布替尼在全球超65个市场获批上市，包括尼加拉瓜、泰国、厄瓜多尔、乌拉圭等众多发展中国家和新兴市场，并成为适应症覆盖最广泛的BTK抑制剂。 泽布替尼虽然在美国市场放量，但却遭到美国生物制药公司艾伯维的“专利维权”。去年6月，艾伯维在美国发起专利侵权诉讼，指控泽布替尼侵犯其BTK抑制剂产品伊布替尼的专利。百济神州曾公开表示，公司的研发是原创性的，将对侵权指控开展坚决辩护。 PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）：国内首个出海的PD-1药物 百济神州旗下另外一款明星产品是PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗），这是国内首个出海的PD-1药物，首站落地于欧洲市场。该药2023年全年销售额达5.37亿美元，其中第四季度销售额达1.28亿美元。PD-1（程序性死亡受体1）是治疗肿瘤的一种新型药物。临床上通常也将其称为PD-1抑制剂，其可以重新激活患者体内的T细胞，同时增强其免疫能力，达到抵抗肿瘤的效果。 图6 2019年12月，替雷利珠单抗获批上市，目前共获国家药品监督管理局批准12项适应症，其中11项纳入医保药品目录，也是目前纳入适应症数量最多的PD-1产品，广泛覆盖肺癌、肝癌等我国高发癌肿。 百泽安是第四个获批上市的国产PD-1单抗，也是国产PD-1的销冠。2023年销售额38亿元，同比增长33%，2024年第一季度销售额10.44亿元，同比增长32.8%。百济神州预计将于今年下半年在美国上市销售替雷利珠单抗，基于泽布替尼在美国的成功商业化，替雷利珠单抗全球销售额突破10亿美元也确实是很有机会的。 除了自研产品，百济神州中国同时也有合作产品：来那度胺胶囊（瑞复美®）、注射用阿扎胞苷（维达莎®）、地舒单抗注射液（安加维®）等。 2023年9月，百济神州宣布已与诺华（NOVN.SIX）签订了终止合作协议，诺华退还替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。百济神州称，预计替雷利珠单抗一线、二线治疗ESCC在美获批时间分别在2024年7月、2024年上半年。   04   不满足于现状 百济神州持续寻找合作关系 百济神州2024Q1实现营收53.59亿元，同比增长74.8%。单个季度的收入傲视国内群雄。2023年，百济神州研发费用为128.13亿元，同比增长14.90%。研发投入是中国已上市的生物医药企业里最高的，且甩出第二名恒瑞一个完整身位。 在与诺华的PD-1交易结束不到一年后，百济神州正在寻找新的合作伙伴关系，这些合作伙伴关系可能会带来可以开发或商业化的新资产，或者将其一些重要的癌症产品线授权出去。 百济神州扎根于美国和中国，已投入资源发展内部临床开发结构以及庞大的中国商业足迹。百济神州于2017年收购了Celgene在中国的业务，成为商业化阶段的制药商，在去年BTK抑制剂Brukinsa在美国起飞之前，中国一直是百济神州的唯一或主要收入来源。2023年，百济神州的产品销售在中国和中国以外业务之间几乎平分秋色。 稳扎稳打，管线丰富，在创新药研发的道路上不断前行，期待百济神州的下一个15年！ 参考资料： 1.百济神州官网：https://www.beigene.com.cn/ 2. https://www.vzkoo.com/read/20220420ddc7a1ba06b64dd408202ff0.html 3. https://roadshow.sseinfo.com/roadshowIndex.do?id=17998 4. https://finance.sina.com.cn/wm/2024-05-13/doc-inauzwwq5401063.shtml 5. https://www.imeta.com.cn/portal/article/index/id/1660.html 6.https://endpts.com/beigene-looks-at-new-partnerships-with-a-full-cancer-pipeline-and-growing-footprint/ 7.https://www.fiercepharma.com/pharma/beigene-ceo-eyes-biologics-deals-brand-new-us-innovation-center-new-jersey 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？