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今日，Revolution Medicines公布其在研泛RAS抑制剂RMC-6236于1b期临床试验的积极结果。分析显示，RMC-6236单药作为二线疗法可延长带有KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，并使此类患者群体的疾病控制率（DCR）达近90%。KRAS G12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因为基因突变，转换成其它氨基酸。该公司已着手准备该药物作为PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验。根据Revolution Medicines，RMC-6236是针对所有主要RAS突变型的首个靶向在研疗法。RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。
致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为显著。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活性，OFF）状态下的KRAS
G12C。
RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。
▲RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[1]）
这次所公布的1b期试验是一项“first-in-human”的多中心、开放标签试验，旨在检视RMC-6236在带有特定RAS突变的晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、耐受性与药代动力学（PK）特性。目前共有369位患者入组，包含171位PDAC（46%）与198位NSCLC与其他种类癌症的患者（54%），接受每日一次口服不同剂量（10-400 mg）RMC-6236的治疗。
几乎所有接受每日一次160-300 mg剂量的患者达到目标血液药物浓度范围。这次所公布的疗效与安全性结果为针对接受此药物剂量范围的PDAC患者群（N=127）所进行的分析。在此患者群体中，分别有2%、44%与54%患者此前接受过0、1与2线以上针对转移性癌症的抗癌疗法；有68%患者在基线时有肝转移。
分析显示，RMC-6236作为PDAC二线疗法时，使得带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1（95% CI：5.9-NE）与7.6（95% CI：5.3-NE）个月。过往试验显示，这类患者群体的中位PFS仅为2.0-3.5个月。任何RAS突变包含G12X、G13X或Q61X突变。而当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上疗法时，患者的中位PFS为4.2个月（95% CI：4.1-6.4），此数值在过往试验中仅为1.9个月。
▲RMC-6236改善PDAC患者的PFS（图片来源：参考资料[1]）
在那些接受RMC-6236治疗至少20个月的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%（n=13/48）与26%（n=16/61），疾病控制率（DCR）则分别为87%（n=69/79）与88%（n=85/97）。在过往试验中，PDAC患者的ORR仅为9%。这两类患者群体目前为止皆尚未达到中位总生存期（95% CI：8.5-NE），而这类患者的中位历史总生存期为6.1-6.9个月。
▲RMC-6236于PDAC患者中展现疗效（图片来源：参考资料[1]）
RMC-6236展现可控的安全性，发生在≥10%患者的治疗伴发不良反应（TEAE）包含皮疹、腹泻、恶心、口腔炎/粘膜炎、呕吐、疲劳、甲沟炎。
根据此积极结果，Revolution
Medicines计划展开RASolute
302随机对照3期临床试验，以检视每日一次口服RMC-6236作为二线疗法时，与研究者所选择的标准化疗药物相比，在转移性PDAC患者中的疗效与安全性。该试验预计共招募460位患者，主要终点为肿瘤带有RAS G12X突变患者的PFS与OS，次要终点为所有患者的PFS、OS、ORR、缓解持续时间（DOR）与患者生活质量（QoL）。试验预计于2024年下半年启动，2026年上半年会有主要终点PFS的结果。
▲RMC-6236的安全性结果（图片来源：参考资料[1]）
在去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治疗NSCLC患者的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客观缓解率达到38%，包括一名获得完全缓解的患者，疾病控制率为85%。
除了已获批的adagrasib与sotorasib，目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib。该疗法在1期临床试验中，分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解，为潜在“best-in-class”药物。此外，默沙东（MSD）在今年4月宣布已启动一项3期临床试验，旨在检视其在研口服选择性KRAS G12C共价抑制剂MK-1084，与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗携带KRAS G12C突变且高度表达PD-L1的转移性NSCLC患者。去年，加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRAS G12C突变体的激活构象和失活构象结合的抑制剂，目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS抑制剂BBO-11818，则可靶向多种KRAS G12X突变体的激活和失活状态，预计在2025年初递交IND申请。
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参考资料：
[1] RMC-6236: Pancreatic Cancer
Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
[2] Revolution Medicines' RAS
inhibitor shows promise in early-stage pancreatic cancer trial. Retrieved July
15, 2024 from https://endpts.com/revolutions-ras-inhibitor-shows-promise-in-early-stage-pancreatic-cancer-trial/
[3] Study
of RMC-6236 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Specific Mutations
in RAS. Retrieved July 15, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05379985
[4] Revolution
Medicines Announces Publication on the Discovery of and Translational Research
for RMC-6236, an Investigational RAS(ON) Multi-Selective Tri-Complex Inhibitor
Designed to Block Full Spectrum of Oncogenic RAS(ON) Proteins. Retrieved July
15, 2024 from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-publication-discovery-and
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