Adalimumab biosimilar(Biocad Medical, Inc.)

🔼 点击蓝字，关注，并回复CD1，可获取本文的相关资料。干货很多很新，推荐关注和收藏。 长期观察发现，仅有20%～30%的克罗恩病（Crohn's disease，CD）患者病情呈非进展性或惰性发展。因此，大多数患者需要接受能够有效控制肠道炎症的治疗。高达 80% 的 CD 患者在其临床病程中的某个阶段需要住院治疗，但确诊后几年的年住院率会下降。CD患者10年内发生重大腹部手术的累积风险为40%～55%，但生物制剂时代开展的最新研究表明，10年风险可能已降至30%。在 CD 中，5 年有症状的术后复发率为 50%…… 04 治疗现状 CD的治疗策略随着新型疗法的问世和治疗策略的演变发生了显著变化。此前，CD主要采用5-氨基水杨酸盐（5-ASA）、反复皮质类固醇疗程及免疫调节剂进行管理，这些曾是当时唯一可用的治疗选择。高肠段切除率及长期糖皮质激素暴露引发的并发症常导致患者出现临床显著的疾病负担和生产力损失。1998年首个生物制剂英夫利昔单抗（infliximab）获批，彻底革新了克罗恩病治疗模式。抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法的引入使治疗框架发生重大转变——从症状性临床缓解转向持续性深度缓解。治疗策略随治疗目标演变同步调整。当前认为CD治疗核心策略在于早期启动有效治疗，结合对炎症活动性的严格高频监测，并据评估结果动态调整疗法（目标导向治疗策略）。 上一篇文章中提及的各类检测诊断方法（忘记了？，可以再复习一下《命悬一生》天宝患的克罗恩病，是个什么病？（一）），可以辅助更精细地区分CD患者的活性状态和严重程度，以匹配最佳的治疗策略。CD的分类方法也在不断的发展中，现有Montreal 和Paris分类方法（见表1），2025年ECCO年会上，由Dermot McGovern教授领导的Florence IBD分类团队提出了一种新的IBD分类系统——Florence分类，旨在解决现有Montreal和Paris分类的局限性，并为临床实践、研究和患者管理提供更精准的工具。Florence分类，在前面分类的基础上，增加了更多方面的考虑。如 基因变异情况，在年龄符号后增加修饰符。 疾病持续时间，以DX表示，X为持续几年。 疾病速度（包括首次高级治疗时间和疾病进展速度）：T0（无高级治疗）、T1（≥3年）……，V0（无进展）、V1（缓慢）、V2（中度）…… 肠外表现和共病。引入C0-C8编码，涵盖原发性硬化性胆管炎（PSC）、关节炎、银屑病、葡萄膜炎等多种共病。 ▼表1 克罗恩病分类系统 随着对克罗恩病的治疗研究深入，临床试验采用更严格的终点指标（图4）。STRIDE II共识纳入了短期（临床响应[患者报告的腹痛和排便频率改善≥50%]）、中期（临床缓解[腹痛评分≤1且排便频率评分≤3，或Harvey Bradshaw指数<5]及生物标志物正常化[CRP和粪便钙卫蛋白<150-200 mg/g]），以及长期治疗目标（内镜下愈合[SES-CD<3]、生活质量恢复正常、无残疾状态、儿童生长发育恢复）。尽管组织学及透壁愈合尚未成为正式治疗目标，但被视为有价值的辅助手段。 ▲图1 CD试验中治疗目标的演变：以无类固醇缓解和内镜响应为指标 APS：腹痛评分；CDAI：克罗恩病活动指数；CDAI-70：克罗恩病活动指数下降70分；CDAI-100：克罗恩病活动指数下降100分；CRP：C反应蛋白；SF：排便频率评分。 事后数据（Post-hoc data）显示，生物制剂治疗在疾病早期阶段启动效果更佳，这为早期干预与治疗时机概念奠定了基础。针对CD获批生物制剂的所有安慰剂对照试验进行的系统综述及个体患者数据荟萃分析表明：在诱导治疗阶段，无论活性治疗组还是安慰剂组，病程较短（≤18个月）患者的缓解率均高于病程较长（>18个月）患者。然而，由于缺乏经验证的客观生物标志物来预测疾病进程，难以准确筛选出最能从早期强化治疗中获益的患者群体。近期治疗方案因新型生物制剂和小分子药物的扩展而变得复杂。2020年，ECCO发布了关于克罗恩病（CD）管理的指南，通过推荐等级评价、开发及评估（GRADE）方法撰写两篇论文重点介绍疾病的内科治疗（药物）和手术管理。2024年，ECCO对专注于CD的内科治疗进行了更新。2025年，美国胃肠病学会（ACG）对其制定的成人CD患者管理进行更新发表，其总结了CD的内科治疗（药物管理）和手术管理。如表2总结了CD的内科治疗指南。 ▼表2 克罗恩病药物管理指南 氨基水杨酸盐 氨基水杨酸盐对CD治疗无效，且预防术后复发效果较差，因此ECCO和ACG指南均反对用于诱导或维持治疗阶段。ACG认为柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）仅适用于有症状的轻度结肠克罗恩病患者。 皮质类固醇 对于轻度局限性回肠或回盲部病变患者，推荐使用布地奈德（budesonide，一种局部作用的糖皮质激素，相较于泼尼松副作用较少）诱导缓解。对于一些无症状（隐匿性）、轻度 CD 患者，不进行维持治疗也是一种治疗选择；但是，建议进行常规监测以确定疾病进展情况。系统性皮质类固醇对中重度克罗恩病及其他部位病变具有诱导缓解的疗效，但作为维持治疗尚未证实有效性。鉴于类固醇的长期暴露而致的相关毒性，仅应在没有可用替代方案时使用，尤其是在65岁以上的患者，或作为启动有效维持治疗的过渡方案。对于住院的重症至暴发性CD患者，可使用IV皮质激素控制炎症负荷，同时评估其他可减少激素用量的治疗方案。实现无类固醇缓解是主要治疗目标，应避免反复使用全身性皮质类固醇疗程。 营养疗法（饮食疗法） 对于患有轻度CD且病情进展风险较低的成年患者，可以考虑采用以饮食为基础的策略，并密切监测症状缓解情况、炎症加重或疾病进展情况。除了对肠道炎症和相关症状的潜在影响外，营养疗法还能改善CD患者的营养状况。营养疗法的益处在术前治疗中显而易见，其中专用肠内营养 (EEN) 治疗可缩短手术时间并减少术后并发症。EEN 在全球范围内被用作类固醇的替代品，尤其是在儿童中，它在改善黏膜炎症方面优于皮质类固醇。尽管严格遵守EEN饮食颇具挑战性，部分肠内营养 (PEN)或许才是必需的。与克罗恩病排除饮食（CDED；一种分阶段实施的全食饮食，旨在限制改变微生物群或肠道屏障的食物）联合使用时，PEN 联合 CDED 12 周后在诱导临床缓解和使 CRP 恢复正常方面优于单独使用 EEN。一项开放、初步、随机的成人试验表明，CDED 单独治疗与 CDED 联合PEN 治疗在开始治疗24周后，在持续缓解或内镜缓解方面没有差异。简单碳水化合物和地中海饮食疗法的证据仍然不太明确。 免疫调节剂 硫嘌呤类药物（硫唑嘌呤和巯嘌呤）及甲氨蝶呤可作为单药疗法用于类固醇依赖性克罗恩病的维持治疗或缓解期管理，并在预防抗TNF药物的抗药抗体（antidrug-antibody）产生（免疫原性）有重要作用。可作为辅助疗法降低抗 TNF 疗法相关的免疫原性。 硫嘌呤类药物可以在怀孕期间继续作为维持治疗，但不应作为单药新起始治疗，也不应用作诱导治疗药物。建议首次用于治疗克罗恩病患者之前，进行 TPMT 检测。可通过肠外使用甲氨蝶呤作为中重度CD的诱导和维持治疗。对曾接受皮质类固醇诱导缓解的中重度CD，建议使用甲氨蝶呤（肌注或皮下注射，剂量不超过 25 mg每周）维持缓解。硫嘌呤类药物实现内镜下愈合的有效性，远低于抗TNF药物。在前瞻性PANTS研究中，在抗TNF药物基础上加用免疫调节剂可降低免疫原性的风险。除了疗效有限之外，硫嘌呤类药物通常耐受性较差（约15%的患者出现胃肠道不耐受），可导致骨髓抑制、特异质性胰腺炎，并可能增加恶性肿瘤的风险（淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌、骨髓疾病和泌尿道癌）。因此，对于罹患恶性肿瘤风险较高的年轻男性和老年患者，应谨慎使用硫嘌呤类药物。 抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法 抗TNF药物是目前诱导和维持克罗恩病缓解的最有效疗法之一。尽管有三种药物——英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）——获FDA批准上市，但全球范围内仅英夫利昔单抗和阿达木单抗被广泛使用；而培塞利珠单抗的应用仅限于少数国家（中国NMPA和欧盟EMA均未批准上市用于CD）。英夫利昔单抗是唯一通过专门RCT证实对肛周疾病疗效的先进疗法，而阿达木单抗在CHARM试验中作为次要终点，相较安慰剂显示出促进瘘管愈合的疗效。抗TNF疗法的额外优势包括如脓皮病、葡萄膜炎、 银屑病及轴向脊柱关节病等）肠外表现，以及狭窄性疾病（CREOLE研究）、术后预防（PREVENT研究）和妊娠期（PIANO研究）等特殊情况也适用。前面也提及，因存在免疫原性风险，抗TNF药物联合免疫调节剂可增强疗效。 对于既往未接受过免疫调节剂（硫嘌呤类）治疗的CD患者，静脉注射（IV）英夫利昔单抗+免疫调节剂（硫嘌呤类）治疗，优于二者中任一单药治疗。IV 英夫利昔单抗诱导治疗有效的中重度活动性CD患者，推荐皮下注射（SC）英夫利昔单抗维持治疗。抗TNF治疗中，主动治疗药物检测（TDM）方法可能可优化剂量，但暂不足判断是否比标准治疗方式具有更好疗效。抗TNF治疗对重度活动性克罗恩病有效，英夫利昔单抗可用于住院治疗重症至暴发性CD。生物制剂初治中重度CD首选阿达木单抗单药而非阿达木单抗联合免疫调节剂治疗。对高危CD患者，建议使用抗TNF疗法预防术后内镜下复发。 生物类似药在疗效和安全性上与原研药相当，同时具有潜在的成本节约优势，并能提升全球患者的可及性。该类药物自2013年9月获准在欧洲上市，2016年4月获准在美国上市。尽管抗TNF药物实现了重要的治疗突破，且对肛周瘘管性疾病患者仍是最有效的选择，但仍有15-20%的患者未见疗效，66%患者随时间推移将丧失疗效。抗TNF药物的不良反应包括严重感染及皮肤银屑病样湿疹反应，这为开发更安全的新型药物铺平了道路。需权衡免疫调节剂联合治疗的风险与获益，尤其对老年患者而言，因其感染及淋巴瘤风险更高。 抗TNF的替代通路疗法 维多利珠单抗（vedolizumab，抗整合素α4β7）和乌司奴单抗（Ustekinumab，抗IL12/23 的p40）均为IgG1生物制剂，具有不同作用机制，其获批用于治疗中重度CD的时间晚于抗TNF药物。两类药物均显示较少的严重不良反应，且具有较低免疫原性，无需联合免疫调节剂治疗，但长期安全性数据仍有限。 维多利珠单抗是一种具有肠道选择性的抗α4β7整合素单克隆抗体，在诱导期（第0、2、6周）后，维持期每8周静脉给药一次。尽管vedolizumab的肠道选择性造就了其良好的安全性特征，但该特性限制了其在伴有肠外表现CD治疗中的应用。 乌司奴单抗是一种抗IL-12和IL-23 p40单克隆抗体，在基于体重的静脉诱导剂量后，每8周皮下注射一次。SEAVUE 头对头试验比较了乌司奴单抗疗效与阿达木单抗作为中重度生物制剂初治CD患者的诱导和维持治疗，结果显示，1年后两组患者的临床缓解率和内镜下缓解率相似。 2025年，在IL-12与IL-23信号通路靶向药物中，针对p19亚基的抗体古塞奇尤单抗（guselkumab）和mirikizumab展现不错疗效而先后分别获批上市。古塞奇尤单抗是在中国全球首次获批，其诱导和维持中重度CD疗效优于乌司奴单抗。mirikizumab国内未获批，但其诱导中重度CD的疗效非劣于乌司奴单抗。 对于对特定生物制剂的诱导和维持治疗响应不足或失去响应的患者，可以考虑优化生物制剂（包括抗IL-12/23疗法、抗TNF疗法和抗整合素疗法）的剂量。 近年来，治疗趋势转向新型便捷的口服药物，这类药物不具免疫原性、半衰期短且起效迅速。JAK抑制剂通过干扰STAT信号通路发挥作用，具有广谱强效的抗炎特性。乌帕替尼（Upadacitinib，JAK1）成为既往抗 TNF 治疗失败、不耐受或有禁忌患者的治疗替代方案。这基于对随机对照试验（RCT）数据的事后分析，显示在多项相关瘘管终点上，其疗效显著优于安慰剂。 伴随用药 非甾体类抗炎药（NSAIDs），如对乙酰氨基酚，可能会加重疾病活动，因此对于克罗恩病患者，应谨慎常规使用。抗生素可作为CD并发症患者的辅助治疗，适用于治疗CD相关的肛周及腹腔脓肿，但不适用于治疗肠腔性克罗恩病，亦不可作为复杂瘘管性疾病的单药治疗。 治疗方案的定位 随着新型疗法进入临床实践，关于如何定位和排序先进疗法的争论愈演愈烈。最近一项关于中重度CD治疗疗效的荟萃分析（network meta-analysis）报告显示，英夫利昔单抗5mg/kg在诱导临床缓解方面排名第一，但利生奇珠单抗600mg在生物剂暴露患者中诱导临床缓解排名第一；乌帕替尼30mg每日一次，在维持缓解方面排名第一。虽然该分析可能有助于评估疗效和安全性的比较结果，但它们反映的是间接比较，无法取代头对头试验。此外，人们越来越认识到，疾病部位和病程等因素会影响疗效结果——而这些因素通常不被随机对照试验所考虑。临床实践中的治疗方案定位通常取决于疾病活动程度和期望的安全性，以及其他因素，例如报销政策、药物相关因素（费用或给药方式）和患者相关因素（并发症或妊娠意愿）。 手术 手术适应症可分为腹部CD和肛周CD，并考虑紧急和非紧急情况。紧急腹部CD手术适应症包括急性肠梗阻伴呕吐、无法排便或直肠排气以及肠穿孔；而非紧急适应症包括药物难治性疾病和无法通过药物治疗的并发症。对于肛周CD手术，复杂性瘘管和肛周脓肿是常见适应症，盆腔脓毒症是紧急适应症。手术治疗应由多学科协作，包括营养优化、类固醇减量、血栓栓塞事件预防、实验室异常纠正、戒烟咨询、术后监测和预防性治疗讨论。 L!RIC 试验支持克罗恩病早期手术治疗。该试验纳入了直径<40cm且无并发症的末端回肠炎患者，这些患者经常规治疗无效，被随机分配至早期腹腔镜切除组或英夫利昔单抗治疗组。两组的主要终点——生活质量（通过IBD问卷测量）相似。比较不良事件时，切除组 4/73 例患者中发生了临床显著的手术干预相关并发症，英夫利昔单抗组 2/70 例发生了治疗相关的严重不良事件。5年随访中，虽然所有手术患者均无需再次切除，但约25%的患者需要生物制剂治疗，而抗TNF组有50%的患者需要手术治疗。由于CD具有终身病程，且术后复发率高，因此，对于阻塞性CD患者，应考虑进行球囊扩张或新型支架置入术。肠系膜切除术和Kono-S吻合术（逆肠系膜、功能性、端对端、手工缝合的回结肠吻合术）是近期提出的外科技术，这些技术可能降低术后复发的风险。在手术切除过程中，应重点关注保留小肠和维持肛周手术的控便能力。 肛周CD的治疗与外科管理仍具挑战性。在由经验丰富的结直肠外科医生和胃肠病学家组成的多学科团队协作下，治疗可能需要在麻醉下进行检查、切开引流脓肿，置入非切割性引流线以促进瘘管引流并防止持续感染和败血症，同时优化药物治疗方案。最终，多数患者需建立造口将粪便引流至肛周区域外以促进愈合。但造口一旦建立，极可能成为永久性设施。在造口术前应向患者充分说明潜在并发症风险，包括粪便渗漏、造口周围感染（如坏疽性脓皮病）及手术并发症（如脱垂或梗阻）。研究表明，高达 80% 的 CD 患者在其临床病程中的某个阶段需要住院治疗，但确诊后几年的年住院率会下降。克罗恩病患者10年内发生重大腹部手术的累积风险为40%～55%，但生物制剂时代开展的最新研究表明，10年风险可能已降至30%。首次手术后10年内再次手术的风险为35%，但同样，最新研究表明，该风险可能已降至接近30%。 05 疾病状态监测策略和工具 严格监测 疾病控制的核心是基于客观生物标志物（严格监测）在特定时间间隔内进行活动监测。CALM 研究是一项随机、双臂、多中心、开放性研究，其中治疗根据症状（常规组）或炎症客观生物标志物（CRP 或FC，或两者兼有）进行升级。这项研究表明，与单纯以症状为导向的控制相比，以生物标志物为主导的严格控制与更好的临床和内镜结果相关。 达标治疗 STARDUST 是CD领域首个根据内镜疗效调整治疗方案的达标治疗试验。该试验的主要终点是第 52 周的内镜疗效（SES-CD 减少 50%），但未达到，这可能是因为标准治疗组疗效较高，且主要为未接受过生物治疗的人群。针对CD的整群随机化 REACT-2 试验将评估达标治疗是否能减少病情进展和并发症 (NCT01698307)，结果表明（图2），CD简易内镜评分（SES-CD） 和 CRP 升高与 CD 患者发生并发症的风险增加独立相关，控制黏膜愈合和炎症可以减少并发症风险。 ▲图2 REACT-2 试验结果（P0784，JCC，2025.01） 靶向治疗策略中的横断面成像 STRIDE-II 将透壁愈合视为辅助目标，但自研究发表以来，透壁疾病活动监测和愈合作为治疗目标的应用日益增多，并日益得到认可。磁共振成像 (MRE) 指标已显示出监测治疗反应的能力，但由于成本、可用性、实际特异性和耐受性等多重实施障碍，其在严格控制中的应用受到了限制。对于连续的透壁严格监测评估，肠道超声正逐渐成为一种以患者为中心的模式。利用肠道超声监测透壁疾病活动，以便快速评估疗效并制定决策，横断面成像已开始从静态工具转变为动态工具。结合早期肠道超声评估（以金标准内镜检查为基准）和MRE来监测响应，可能会增强我们进行精确严格监测的能力。在能够进行短间隔严密肠道超声监测的医疗中心，MRE 可以以与内窥镜类似的靶向治疗方式来评估肠壁愈合情况。 肠道超声作为监测治疗响应的方法 两项多中心研究表明，利用肠道超声监测生物疗法的治疗响应是可行的。肠壁厚度的减少可能在治疗开始后12周内出现。对于克罗恩病儿童，肠壁厚度的变化最早可在抗TNF治疗开始后2周内观察到；对于成人，4周时肠壁厚度的变化可预测内镜检查的响应。 考虑到篇幅原因，最新的临床研究设计和管线分析将另写一篇介绍分享。 本文内容不做任何实际的医疗建议，仅供学习参考，如有错漏，欢迎指正。 参考文献： 1.Gut. 2006 Jun;55(6):749-53. doi: 10.1136/gut.2005.082909.05 2.Inflamm Bowel Dis. 2011 Jun;17(6):1314-21. doi: 10.1002/ibd.21493. Epub 2010 Nov 8. 3.ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease:Medical Treatment. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae091 4.Lancet.2024 Mar 23;403(10432):1177-1191.doi: 10.1016/S0140-6736(23)02586-2. 5.ACG Clinical Guideline: Management of Crohn’s Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120:1225–1264. doi: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000003465; published online June 3, 2025 END 如果觉得有帮助，求关注/点赞/转发。 猜你喜欢： 《命悬一生》天宝患的克罗恩病，是个什么病？（一）

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病。它的典型表现是皮肤出现红斑，其上覆盖银白色鳞屑，常伴有瘙痒症状。虽然银屑病不会传染，但其顽固的复发特性往往令患者长期受困，对患者的外观、自信和生活质量造成长期影响。 全球有数百万人受到银屑病困扰。除皮肤损害之外，银屑病还可能伴发关节炎、代谢综合征及心血管疾病等问题。尽管目前尚无根治手段，但经过多年研究，银屑病患者的治疗选择已日益丰富，目前已有多款药物获批上市用于银屑病的对症治疗。除传统的光疗及糖皮质激素外，针对TNF-α、IL-12/23、IL-17等关键炎症因子的生物制品，以及靶向特定免疫信号通路的小分子抑制剂的问世，正不断拓展银屑病治疗的新边界。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款银屑病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款银屑病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来银屑病创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者挣脱疾病桎梏的英雄们致敬。 图片来源：123RF 被混淆千年的疾病 早在几千年前，人类就已在宗教文献中记录了各种皮肤病的描述。《圣经·旧约》以“麻风”（leprosy）统称多种皮肤病，其中便涵盖了湿疹、白癜风乃至银屑病。从现代医学的角度来看，圣经中相当一部分所谓“麻风患者”，多数很可能就是银屑病。 到了古希腊时期，医学开始从宗教的神秘走向理性。被誉为“医学之父”的希波克拉底（Hippocrates）率先提出以科学方法看待疾病，而非诉诸神灵。这一思想转变为医学的发展开辟了新的道路，也为后来对银屑病等疾病的科学研究奠定了思想基础。随后，罗马学者奥雷利乌斯·科内利乌斯·塞尔苏斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中首次对银屑病进行较为准确的描述，将其归类为“第二型脓疱疮”，并详述了皮肤脱屑、周期性复发等特征。这些观察与现代医学对银屑病的认知高度吻合，为后世疾病辨识提供了依据。 几个世纪后，罗马时期的医学家盖伦（Galen）首次提出“银屑病”一词，然而从现代眼光来看，盖伦所描述的症状更符合脂溢性皮炎，而非现代意义上的银屑病。直至19世纪，英国皮肤学家罗伯特·威兰（Robert Willan）才明确勾勒出银屑病的典型临床表现，尽管仍将其误归为“寻常性麻风”。银屑病与麻风之间的混淆，就此持续了近两千年。 十九世纪，显微镜的广泛应用让皮肤病学步入现代化，在这一时期，研究者不再仅仅局限于疾病的命名，而是逐渐转向了银屑病病因学与病理进程的探索。学者们先后提出了“棘层增厚”和“角化不全”等关键组织学概念，从显微层面揭示了银屑病皮损的病理特征，使疾病的生物学本质逐渐清晰。 图片来源：123RF 晒太阳就能治病？现代治疗的大门开启 进入20世纪，银屑病治疗迎来重要转折。早在300多年前，人们便发现阳光可改善皮肤病变。1925年，威廉·格克曼（William Goeckerman）发现光敏剂的预处理可增强紫外线治疗效果，并报道煤焦油在此过程中的增效作用，奠定了现代光疗的基础。如今，窄谱UVB（311–313 nm）照射已成为治疗泛发性银屑病的标准方案，光敏药物甲氧沙林（methoxsalen）联合UVA治疗亦被批准广泛应用。 1950年代，银屑病曾被视为表皮源性反应，在这一时期，局部类固醇药物被引入银屑病的临床治疗，开启外用药物治疗时代。此后二十年间，科学家通过结构修饰不断增强其抗炎效能，fluocortolone、倍他米松、曲安奈德等药物相继问世，使银屑病外用治疗体系逐步丰富。 1960–70年代，研究者发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂速率显著加快，提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并据此引入甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物用于银屑病的系统治疗。尽管该理论未能解释银屑病的全部病理特征，却为系统性疗法的临床应用奠定了基础。 至1980年代，维生素D类似物被证实可抑制角质形成细胞增殖并诱导其分化，成为安全有效的外用治疗新选择。Calcipotriene、maxacalcitol等维生素D类似物相继在多个国家和地区获批用于银屑病治疗。 图片来源：123RF 免疫疗法兴起：从控制症状到实现皮损清零 自上世纪90年代起，银屑病领域的研究重心开始转向免疫学机制。银屑病皮损中大量淋巴细胞浸润的发现，以及环孢素（一种T细胞活性抑制剂）所展现的显著疗效，为银屑病免疫介导机制提供了关键证据。更具说服力的是，denileukin diftitox等特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中不仅有效改善皮损，还使得T淋巴细胞水平显著下降。这些研究结果进一步明确了淋巴细胞在银屑病发病中的核心驱动地位，推动治疗进入针对特定免疫靶点的精准干预新时代。 以T细胞为核心的早期免疫干预疗法成为银屑病精准治疗的起点。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获得美国FDA批准的银屑病生物制品疗法，通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡来抑制炎症反应。不过，该药物在临床试验中展现的总体疗效相对有限，未能充分满足临床治疗需求。 此后，科研人员持续探索更优的T细胞靶向干预方案，更多耐受性更佳、疗效更优的治疗方案相继涌现，抗CD6抗体itolizumab便是其一。它通过精准干预T细胞的活化与增殖过程，有效减少多种促炎细胞因子的释放，从而抑制银屑病相关的炎症级联反应，目前该药物已在印度、古巴获批用于中重度银屑病患者的临床治疗。 随着研究的深入，银屑病的免疫学网络被逐渐解构，多个炎症通路被识别为关键病理节点。TNF-α、IL-12/23和IL-17等细胞因子在维持炎症级联反应中发挥主导作用，其过度表达可驱动角质形成细胞异常增生和皮肤屏障功能紊乱。针对这些细胞因子的生物制品疗法相继问世，彻底改变了银屑病的治疗格局。 图片来源：123RF TNF-α抑制剂率先开启了生物制品时代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批用于斑块状银屑病，临床试验显示接受依那西普治疗12周时，约50%的患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）与Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继上市，后者在3期研究中第10周时的PASI 75应答率高达80%，疗效显著且起效迅速。随后推出的Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）进一步扩展了TNF-α通路的治疗选择。 然而，TNF-α抑制虽能有效缓解症状，却难以实现皮损的持久清除。随后对Th17免疫轴的发现，促使治疗重心转向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）通过靶向IL-12/23共用的p40亚基，可同时抑制Th1与Th17信号，2009年获批后成为银屑病治疗的重要里程碑，在临床试验中其PASI 75应答率超过60%，且疗效可持续维持至第28周。另一款IL-12/IL-23双靶点抗体爱达罗（依若奇单抗）亦在此通路上取得突破，于今年4月获批用于中重度斑块状银屑病。进一步的研究发现，IL-23的特异性抑制较IL-12更具治疗选择性，因此针对IL-23 p19亚基的抗体，如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）相继面世，疗效显著提升，PASI 90应答率可超过70%。 在此基础上，研究者将目光转向炎症反应的下游关键介质IL-17。IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞增殖和炎症放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批上市以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等药物相继问世，其临床疗效和安全性表现优异。以比奇珠单抗为例，该药物可同时阻断IL-17A/F信号，长期随访数据显示近半数患者在四年后仍维持皮损完全清除状态。 此外，IL-36已被证明与泛发性脓疱型银屑病（GPP）等多种自身炎症性疾病的发病机制有关。IL-36受体（IL-36R）拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗）针对GPP展现出显著疗效，在临床试验中能降低GPP发作风险84%长达48周，为罕见银屑病亚型提供了全新的治疗思路。目前，佩索利单抗已被批准用于减少12岁及以上青少年（体重≥40 kg）和成人的GPP发作。 图片来源：123RF 精准锁定免疫信号的上游 除了直接靶向银屑病病变的免疫介质分子之外，科学家们还尝试通过作用于上游信号通路来干预疾病进程。不仅如此，考虑到生物制品保存不便、需通过胃肠外途径给药，对于患者依从性也带来了挑战，科学家们开始尝试开发小分子药物。Otezla（apremilast，阿普米司特）便是其中代表性的小分子药物。2014年，阿普米司特获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎的治疗。它通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下调TNF-α、IL-23等关键促炎因子的表达，从而缓解炎症。临床试验显示，每日两次阿普米司特治疗至第16周时，PASI 75应答率为29%至41%之间。相较于传统生物制品，其口服给药便捷且安全性良好，为患者提供了便利且耐受性较好的治疗选择。 除了PDE4抑制剂，芳香烃受体（AhR）也成为银屑病研究的热点。AhR是一种转录因子，可被多种结构不同的配体激活，参与皮肤屏障功能、炎症调控等生理过程。在银屑病患者中，AhR的过度表达与异常激活可驱动病情发展。外源刺激引发的毒理学反应往往破坏AhR的生理功能，导致皮肤屏障受损并诱发炎症因子释放，这是银屑病发病的核心环节。研究表明，适度激活AhR可减轻病情，20世纪初的煤焦油疗法即通过此机制发挥作用。近年来，新型AhR激动剂如欣比克（本维莫德）的获批上市，为银屑病治疗提供了更安全、更可控的选择。 另一条重要信号通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2可介导IL-12、IL-23及干扰素受体的信号转导，这些因子在银屑病的发病机制中扮演关键角色。Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）是一款口服选择性别构TYK2抑制剂，于2022年获FDA批准，用于中重度斑块状银屑病成人患者。其独特之处在于通过结合TYK2的调控域实现高度选择性抑制，仅作用于TYK2及其下游功能而不影响JAK1、JAK2或JAK3。FDA目前正在审评其治疗银屑病关节炎的新适应症，预计将在2026年3月作出决定。这一机制的精准性，有望在保持疗效的同时降低免疫相关副作用。 图片来源：123RF 结语 银屑病的治疗格局正以前所未有的速度演进。从传统外用药物到系统治疗，再到近年来快速崛起的靶向疗法，极大丰富了银屑病患者的临床治疗选择。虽然彻底治愈银屑病在短期内尚难实现，但随着新型药物的不断问世，部分患者已能实现皮损的完全清除，回归正常生活。 回望过去一个世纪，银屑病治疗的演进，见证了人类在银屑病认知与干预手段上取得的非凡成就。这一进步，离不开临床医生、科研机构、患者群体，以及医药产业的协同合作与持续投入。仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，为无数银屑病患者带来了切实改善与重获生活质量的希望。作为全球领先的一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支撑。 展望未来，药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Griffiths, Christopher E M et al. “Psoriasis.” Lancet (London, England) vol. 397,10281 (2021): 1301-1315. doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6 [2] Armstrong, April W, and Charlotte Read. “Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review.” JAMA vol. 323,19 (2020): 1945-1960. doi:10.1001/jama.2020.4006 [3] Stokar E, Goldenberg G. 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