Esaxerenone

作者｜YY 在坐拥“法力无边”的GLP-1药物semaglutide的同时，诺和诺德也居安思危地扩展其商业领域。 去年以13亿美元收购亨利医药（KBP Biosciences）的心/肾脏病控制高血压药物ocedurenone（图1），就代表着诺和诺德将业务扩展到代谢疾病以外的战略思想。 Ocedurenone的原本目标是成为同类最优的控制高血压治疗药物，然而近期风光无限的诺和诺德却在ocedurenone的Ⅲ期临床研究Clarion-CKD中遭遇失败。 图1. Ocedurenone化学结构。   01   诺和诺德罕见临床失败 诺和诺德日前表示，在研究了ocedurenone的临床数据之后，他们决定终止这一项目。这将造成约 57 亿丹麦克朗（8.2 亿美元）的减值损失（impairment loss）。之所以做出这一决定，是因为独立监督委员会认为ocedurenone未能达到 12 周后改变血压的主要目标。 Clarion-CKD 是一项针对 600 多名患者的临床项目，研究ocedurenone对高血压失控和晚期慢性肾病患者的作用。该试验未达到其主要终点，即从基线到第 12 周收缩压的变化。 去年10 月在宣布这项购买交易时，诺和诺德高管曾表示，他们预测ocedurenone将满足心脏病和慢性肾病患者的巨大需求。诺和诺德在做出终止Clarion-CKD研究之后表示，目前他们正在重新评估ocedurenone针对其它适应症的研究计划。   02   晚期慢性肾病和难治性高血压 晚期慢性肾病（CKD） 患者的疾病负担很重，并伴有严重的合并症，最常见的是高血压。控制高血压对于这些患者来说至关重要，可以降低相关的发病率和死亡率，以及降低心肾风险，但由于使用现有药物存在安全问题，治疗选择有限。 较轻的 CKD 可能多年都无法确诊，而治疗则集中在更明显的高血压、糖尿病和其他合并症问题上。对于那些未患晚期 CKD 的难治性高血压患者来说，螺内酯（spironolactone，商品名Aldactone）比 β 受体阻滞剂（β-blockers，例如Acebutolol，Nadolol，Propranolol等）和 α 受体阻滞剂（α-blockers，例如Cardura，Minipress等）能更有效地降低血压。然而，服用螺内酯会给患者带来安全风险。然后就是依普利酮（Eplerenone），每天服用两次，虽然安全，但降压效果比螺内酯弱得多。患者选择非常有限。 高血压领域已经有 15-20 年没有新药了。 醛固酮合酶抑制剂baxdrostat公布的II期数据令人鼓舞，但对象是正常肾脏人群。此外，双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan也是一个有力竞争者。它在 3 期 PRECISION 试验中针对难治性高血压患者表现出非常好的降压效果，但有水肿副作用，这是内皮素受体拮抗剂常见的副作用。   03   OcedurenoneⅢ期临床失败 是该领域的一大遗憾 Ocedurenone为一款非甾体类、第三代盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。 醛固酮（aldosterone）激素在高血压过程中扮演着重要的角色，尤其是在肾源性高血压中特别突出。醛固酮是一种由肾上腺皮质分泌的激素，它主要作用于肾脏内的盐皮质激素受体，调节钠钾的代谢来维持体内的电解质平衡。它的主要生理作用包括促进肾小管对钠的重吸收，同时增加钾和氢离子的排泄。在肾小管的集合管和近曲小管，醛固酮促进钠的再吸收，这导致血容量增加，从而使血压升高。醛固酮可以增强肾素-血管紧张素系统（RAAS）的活性。RAAS的激活会导致血管收缩和钠水潴留，进一步提高血压。在高血压患者中，醛固酮的水平通常升高，尤其是在原发性高血压（特别是肾性高血压）和部分难治性高血压患者中。长期高血压导致肾脏血管损伤，进而刺激醛固酮的释放。同时血压升高导致RAAS系统过度活跃，促使醛固酮的合成和释放增加。醛固酮释放不当升高会导致高血压、心血管和肾脏终末器官损伤和衰竭，因此针对这种病理的药物开发主要集中在两个方向：抑制醛固酮合成，以及阻断盐皮质激素受体 (MR)，醛固酮是MR的内源性配体。 常见类固醇类MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）可以抑制醛固酮与MR受体的作用，可以降低“醛固酮逃逸”，但其应用受到高钾血症的风险而被限制。另外， 由于现有类固醇MRA药物对糖皮质激素受体和雄激素受体有作用，导致多种内分泌的不良事件，同样限制了此类药物的广泛应用。 以ocedurenone为代表的第三代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists，nsMRA）被FDA认定为一种独特的新型抗高血压药物，也成为了治疗CKD和难治性高血压的新希望。Ocedurenone与甾体类MRA截然不同，特点是半衰期长（约为 60 小时），盐皮质激素受体 (MR) 亲和力高，而对糖皮质激素、孕酮和雄激素受体的结合亲和力很小或为零。它不会进入大脑，没有活性代谢物。 非甾体 MRA 药物esaxerenone（图2）已在日本获批用于治疗高血压，但其对晚期 CKD 患者的疗效尚未经过测试。拜耳的nsMRA药物finerenone在2021年获得了FDA的批准，用于降低 2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾病（CKD）成人患者持续 eGFR （估算肾小球滤过率）下降、肾衰竭、心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）和心力衰竭住院的风险，成为获得FDA批准的首例nsMRA类药物，可显著减缓慢性肾病进展并降低 2 型糖尿病相关慢性肾病患者的心血管风险。 图2. nsMRA拮抗剂药物esaxerenone和finerenone化学结构。 虽然两款nsMRA被不同的监管机构批准上市，但患有难治性高血压的晚期CKD仍然缺乏有效的治疗方法。Ocedurenone原本肩负着人们攻克这一顽症的希望，而且也收获了令人鼓舞的II期临床数据，但最终的III期临床却没有能够达到设定的血压临床终点，这不得不说是一个相当大的遗憾。 参考资料： [1] Novo Nordisk stops the ocedurenone CLARION-CKD trial and recognises impairment loss. Novo Nordisk Press Release. 26. 06. 2024. [2] Kresge, N. Novo to Buy Experimental Heart Drug for Up to $1.3 Billion. Bloomberg. 16. 10. 2023. [3] FDA Approves Kerendia. Drugs.com. July. 2021. [4] Ocedurenone: A Novel Therapy for Uncontrolled Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. European Medical Journal. 16. 03. 2023. 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

癌症是一个重大的公共卫生问题。近年来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体-药物偶联物）药物研发如火如荼，吸引国内外药企布局ADC赛道。当下ADC药物已成为肿瘤靶向治疗领域备受关注的抗癌药物。ADC的成功，推动了偶联药物开发的热情。一些新型的偶联药物类型不断涌现，如：PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。PDC是一种新型的偶联药物，由靶向多肽（Target-peptide）、连接子（Linker）以及细胞毒性药物（Cytotoxic Drug）三个部分组成。PDC与ADC的设计原理类似，旨在发挥药物递送和肿瘤靶向作用。不同之处在于，ADC使用抗体作为靶向单元，而PDC则采用多肽。PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链，将靶向多肽和细胞毒素共价连接，以实现对肿瘤细胞特定受体的精准靶向，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。与ADC药物相比，PDC药物的优势在于分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等。由此可见，PDC药物有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后的新一代靶向抗癌药物。截至目前，全球已有两款PDC药物获批上市，分别是诺华于2018年获批的Lutathera和Oncopeptipes AB于2021年获批的Pepaxto。独有的alphalex技术平台：耶鲁、罗德岛大学独家授权，高效，抗原独立靶向+直接递送Cybrexa Therapeutics（以下简称“Cybrexa”）是一家临床阶段的肿瘤生物技术公司，专注于开发一类新型肿瘤靶向多肽药物偶联物(PDC)疗法。该公司的alphalex技术平台由pHLIP肽、连接子和小分子抗癌剂（效应分子）组成，旨在实现肿瘤的抗原独立靶向性和高效抗癌治疗药物的细胞内传递，创造可以彻底改变治疗标准的疗法。其中pHLIP® 肽是一系列低pH值插入肽，可靶向酸性细胞表面。pHLIP®由耶鲁大学和罗德岛大学开发，独家授权给pHLIP公司，由Cybrexa持有 pHLIP® 许可证。alphalex技术平台利用pHLIP结合接头将抗癌化合物直接递送到肿瘤细胞。由于pHLIP不会在正常细胞周围的生理pH中形成，因此可以阻止药物传递到这些细胞并降低毒性。在酸性（低pH）肿瘤微环境中，pHLIP形成α螺旋结构，将自身插入肿瘤细胞膜并穿过肿瘤细胞膜。接头在细胞内被切割，将抗癌剂释放到细胞的细胞质中，发挥抗肿瘤活性。alphalex技术平台运作示意图（图源：Cybrexa官网）该平台的独特之处在于：1、有选择性地区分肿瘤与健康组织 ；2、在任何实体瘤中，无需依赖任何细胞因子（包括抗原）即可发挥作用；3、能够使药物在细胞内释放 ；4、具有深层组织穿透能力；5、可与大多数小分子抗癌药物兼容；6、能够实现简单且可扩展的制造。CBX-12和CBX-15：基于alphalex™技术的突破性PDC疗法目前，基于alphalex技术平台，Cybrexa共有4条在研药物管线，进展最快的已经推至临床。图源：Cybrexa官网CBX-12是一款基于alphalex平台技术开发的PDC药物，属于一种治疗实体肿瘤的新型药物。与抗体药物共轭物ENHERTU® 和TRODELVY™使用的有效载荷类似，CBX-12包含强效拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（exatecan），可以使得靶向肿瘤细胞进行抗原独立性表达，从而进一步扩大靶向治疗的受益人群。2021年，Cybrexa公布了其主要候选疗法 CBX-12的早期 1 期数据。初步数据显示，该药物对转移性癌症患者表现出显著的疗效和耐受性。在该研究入组的三位患者中，一位患者在第一次治疗评估时达到了部分应答的标准，在第二次评估中转变为完全应答。另一名患者经历了多种前期治疗，包括拓扑异构酶I抑制剂，病情一直保持稳定。这些反应依据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1进行评估。所有患者均为60岁以上的晚期癌症患者。此外，在治疗期间的肿瘤活检结果显示，所有进行活检的患者的肿瘤中均检测到了完全共轭物和游离依沙吖啶。在日前举行的年度JP Morgan医疗保健会议上，Cybrexa首席执行官Per Hellsund展示了新型肿瘤多肽偶联药物（PDC）疗法的潜力。Hellsund表示，PDC疗法可以通过扩大目标分子的范围向现有的ADC市场发起挑战，为更多种类的靶向治疗提供治疗机会。2022年，Cybrexa在第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶标与癌症治疗学研讨会上就CBX-12首次人体研究的结果进行全会口头报告。这项临床研究采用“3+3”模式，使用逐步递增的三种剂量方案。患者分别接受连续5天/3周 (方案A)、3天/3周（方案B）或每周一次（方案C）的CBX-12治疗，主要目标是确认安全性、耐受性以及最大耐受剂量（MTD）和建议剂量（RP2D）。次要目标包括评估CBX-12及其exatecan的血浆药代动力学和瘤内水平，以及根据 RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性同时也对抗药物抗体进行了测量。报告指出，截至2022年6月28日，该研究共有24名患者接受了不同的治疗时间表和剂量方案，评估了0.25/0.5/20/30/45/60mg/kg CBX-12的安全性和疗效。结果显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心(11)、腹泻(8)、呕吐(8)、贫血(8)、白细胞计数/中性粒细胞绝对值(WBC/ANC)减少和疲劳（各7）、脱水(4)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(3)和脱发(3)。最严重的TRAE是ANC减少、贫血、血小板计数减少和WBC减少。疗效方面，在18例可评估反应的患者中，有2例显示出客观反应，其中1例为完全缓解（CR，卵巢癌），另1例为部分缓解（PR，乳腺癌）。尽管在不同肿瘤中看到临床迹象不同，但也观察到血浆中CBX-12和游离exatecan浓度随剂量的增加而成比例地增加，且表现出与拓扑异构酶I有效载荷exatecan一致的AE曲线，这表明CBX-12具有初步的抗肿瘤活性。除了王牌管线CBX-12外，Cybrexa的另一条在研管线CBX-15也有显著进展。CBX-15是一种肽药物偶联物，由alphalex™-单甲基aurisatin E (MMAE)组成。CBX-15的肽仅在低pH条件下形成α螺旋，导致肽的单向插入和MMAE的传递穿过癌细胞膜，避免传递到健康组织（包括免疫细胞）。2023年10月10日，Cybrexa宣布将在第35届AACR-NCI-EORTC (ANE)研讨会上公布其用于治疗三阴性乳腺癌的临床前候选药物CBX-15的数据发现。本次研究旨在通过对13762例同源乳腺腺癌动物模型(N=344)的评估来探讨CBX-15的疗效和抗肿瘤免疫记忆。通过活体肿瘤细胞进行体内/体外再攻击，评估肿瘤排斥反应、T细胞释放的细胞因子、肿瘤免疫细胞浸润和骨髓记忆T细胞组成，检测CBX-15治愈患者抗肿瘤免疫记忆的发展情况。数据显示，CBX-15在动物模型中展现出了快速减退肿瘤的效果，在未对健康组织（如骨髓）造成损害的情况下，实现了完全治疗效果。同时，给药后50天，CBX-15还增强了对活肿瘤再挑战的抵抗力，并使骨髓中的常驻CD4 T细胞数量增加一倍。Cybrexa的首席科学官Vishwas Pallkar博士表示：“在这项临床前研究中，CBX-15显示出抗肿瘤活性和无毒性效果。公司计划在2024年第一季度将CBX-15推进到1期临床试验。”超6亿美元BD合作，计划启动多项Ⅱ期临床试验2022年11月1日，Cybrexa和Exelixis宣布达成一项独家合作协议。Exelixis 有权收购 CBX-12，并且利用 Cybrexa 专有的 alphalex 技术提高exatecan 对肿瘤细胞的递送。根据协议条款，Exelixis将向Cybrexa支付6000万美元的预付款，以换取在第一阶段临床结果公布后收购CBX-12的权利，并为Cybrexa开发和制造产生的费用提供资金，推进商定的开发计划；Cybrexa则有望获得高达6.425亿美元的额外资金，包括开发、监管和商业里程碑付款，以及在评估预先指定的临床数据后购买CBX-12的费用。2023 年 6月 2日，Cybrexa在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布的最新数据显示，CBX-12 可通过其专有的 alphalex™ 技术实现细胞内给药，从而降低拓扑异构酶 I 抑制的毒性。此外，研究还确定了 CBX-12 的最大剂量，即在 21 天的周期内，连续三天服用 45mg/m2或每周服用 60 mg/m2。Exelixis成立于1994年，是一家处于商业阶段的肿瘤学生物技术公司，致力于加速难以治疗癌症的新药的发现、开发和商业化。Exelixis建立了广泛的药物发现和开发平台，并已推出四款上市产品：CABOMETYX （cabozantinib）、COMETRIQ （cabozantinib）、COTELLIC（cobimetinib）和MINNEBRO （esaxerenone），且与世界领先的制药公司建立了合作伙伴关系。通过针对性的外部业务拓展和内部药物发现，Exelixis不断丰富其产品管线，提供新一代药物，造福广大患者。Cybrexa首席医疗官Mike Needle认为，相比非偶联型依沙替康，使用Cybrexa专有的alphalex™技术可实现更高的给药剂量。鉴于此，公司准备启动乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和胃癌的 2 期试验。文|刘炫微信|l124578x添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台