更新于：2024-12-09
Esaxerenone
艾沙利酮
更新于：2024-12-09
概要
基本信息
原研机构 |
非在研机构 |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 日本 (2019-01-08), |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
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结构
分子式C22H21F3N2O4S |
InChIKeyNOSNHVJANRODGR-UHFFFAOYSA-N |
CAS号1632006-28-0 |
关联
51
项与 艾沙利酮 相关的临床试验Effects of adding esaxerenone to calcium channel blocker in patients with essential hypertension. - Effects of adding esaxerenone to calcium channel blocker in patients with essential hypertension.
开始日期2024-05-15 |
Safety and antihypertensive effect of switching from eplerenone to esaxerenone in hypertensive patients. - Safety and antihypertensive effect of switching from eplerenone to esaxerenone in hypertensive patients.
开始日期2024-05-15 |
The Efficacy of Esaxerenone for Chronic Kidney Disease Patients with Uncontrolled Hypertension
开始日期2023-08-28 |
申办/合作机构- |
100 项与 艾沙利酮 相关的临床结果
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100 项与 艾沙利酮 相关的转化医学
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100 项与 艾沙利酮 相关的专利（医药）
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132
项与 艾沙利酮 相关的文献（医药）2024-12-01·HYPERTENSION RESEARCH
Treatment with a mineralocorticoid receptor blocker esaxerenone on top of the first-line therapy: promise in uncontrolled hypertension
作者: Mukoyama, Masashi
2024-12-01·INFLAMMATION
Esaxerenone Inhibits Interferon-γ Induced Pyroptosis of Macrophages in the Lungs of Aldosterone-treated Mice
Article
作者: Qiang, Panpan ; Xu, Qingyou ; Chang, Yi ; Fan, Lili ; Shimosawa, Tatsuo ; Yang, Fan ; Chang, Jingyue ; Gao, Xiaomeng ; Liu, Ziqian
Lung immune cells such as lymphocytes and macrophages can induce an inflammatory response due to the activation of mineralocorticoid receptor (MR), which is manifested by the infiltration of inflammatory cells and the secretion of inflammatory cytokines and subsequent apoptosis, pyroptosis and necrosis of intrinsic lung cells and immune cells. Macrophages are immune cells that are abundant in the lung and act as the first line of defense against pathogens but are also aggravating factors of infection. The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), especially aldosterone-stimulated MR activation, can induce macrophage and CD8+ T cell aggregation and the secretion of cytokines such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interferon-gamma (IFN-γ). Increased IFN-γ secretion can induce macrophage pyroptosis and the release of interleukin 1-β (IL-1β), aggravating lung injury. In this study, lung injury in C57BL/6 mice was induced by subcutaneous micro-osmotic pump infusion of aldosterone. After 12 weeks of administration, the kidney, heart, blood vessels and lungs all showed obvious inflammatory injury, which manifested as rapid accumulation of macrophages. The overexpression of IFN-γ in the lungs of aldosterone-treated mice and the stimulation of MH-S and RAW264.7 alveolar macrophages (AMs) with aldosterone in vitro showed that IFN-γ induced pyroptosis of macrophages via the activation of the inflammasome, and the MR blocker esaxerenone effectively inhibited this effect and alleviated lung injury. In addition, IFN-γ secreted by CD8+ T cells is associated with macrophage pyroptosis. In conclusion, the inhibition of macrophage pyroptosis can effectively alleviate lung injury.
2024-11-01·HYPERTENSION RESEARCH
Comment on: effects of esaxerenone on blood pressure, urinary albumin excretion, serum levels of NT-proBNP, and quality of life in patients with primary aldosteronism
Letter
作者: Shibata, Hirotaka ; Masaki, Takayuki ; Kinoshita, Mizuki ; Iwamoto, Miyuki ; Yoshida, Yuichi ; Noguchi, Takaaki ; Fujiwara, Mio ; Ozeki, Yoshinori ; Sada, Kentaro ; Okamoto, Mitsuhiro ; Mori, Yumi ; Gotoh, Koro ; Nagai, Satoshi ; Miyamoto, Shotaro ; Matsuda, Naoki
Primary aldosteronism (PA) is typically managed with mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) barring adrenalectomy.The efficacy of esaxerenone, a nonsteroidal MRA, were explored in patients with PA.Various parameters such as the urinary albumin to creatinine ratio (UACR) and serum levels of N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were evaluated in 25 PA patients before and 3 and 6 mo after esaxerenone treatment.Systolic and diastolic blood pressure (BP), and the estimated glomerular filtration rate decreased after treatment, while serum levels of potassium and active renin increased.Significant reductions were observed in UACR 3 and 6 mo after treatment.A significant decrease in NT-proBNP was evident at 6 mo but not 3 mo after treatment.Correlation anal. indicated that the reductions in BP and UACR at 3 mo were independent of estimated daily salt intake.Furthermore, the effect of esaxerenone treatment on lowering UACR and NT-proBNP levels was independent of BP reductionResponders whose systolic BP decreased 6 mo after esaxerenone treatment by more than 10 mmHg compared to pretreatment had higher pretreatment NT-proBNP and similar UACR before and after treatment when compared with nonresponders.Esaxerenone improved mental, phys., and social quality of life (QOL) 6 mo after treatment compared to healthy controls and increased over time.No patients discontinued treatment due to severe hyperkalemia or renal dysfunction.In conclusion, esaxerenone is a safe and effective MRA for PA treatment, offering significant benefits in terms of hypertension, albuminuria, NT-proBNP levels, and QOL improvement.Esaxerenone effectively lowers BP, UACR, and serum levels of NT-proBNP independent of dietary salt intake in mild PA patients.ARC active renin concentration, DBP diastolic blood pressure, MR mineralocorticoid receptor, MRA mineralocorticoid receptor antagonist, NT-proBNP N-terminal pro-brain natriuretic peptide, PA primary aldosteronism, QOL quality of life, SBP systolic blood pressure, SF-36 Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey, UACR urinary albumin to creatinine ratio. [graphic not available: see fulltext].
43
项与 艾沙利酮 相关的新闻（医药）2024-11-30
主办单位：BiG生物创新社
独家赞助：Promega 为此次【BiG MomenT Seminar】独家赞助单位
时间: 12月13日（周五）14:00-19:30
地点:上海·泉心泉意（上海市浦东新区盛荣路388弄百佳通21号楼1层）
规模: 30-40人
背景介绍
在AI技术浪潮汹涌席卷全球的当下，生命科学领域正迎来深刻变革，药物设计以及酶与蛋白定向设计已迈入智能化的全新发展阶段。在此背景下，我们荣幸地向您发出诚挚邀约，共赴一场汇聚前沿智慧、极具专业深度的高端论坛。
本次BiG精心筹备的小型高端论坛，秉持精英汇聚、深度交流理念，邀请限量行业杰出人士参与，旨在构筑极致专业的交流环境，促进与会者间高效、深度的互动研讨。届时，您将有机会与AI药物设计、AI酶与蛋白设计领域KOL和新锐们并肩，现场聆听他们对前沿趋势的权威解读与深刻洞察，共同挖掘行业潜在机遇，探寻前沿技术突破路径。
尤为值得期待的是，全球知名生物技术公司普洛麦格（Promega Corporation）创始人兼CEO比尔·林顿（Bill Linton）先生将亲临现场。普洛麦格成立近半个世纪，林顿先生将现场分享公司发展历程、当下布局及未来展望，并携手Usona医学研究院，深入解读如何借力AI重塑生物技术，解锁生物医药创新应用的无限潜能，展现行业前沿实践与未来愿景。
BiG MomenT Seminar 论坛席位有限，请尽快报名，会议为审核邀请制。愿与业内精英携手踏上这场AI赋能生命科学的卓越探索之旅，共同见证前沿科技与先锋智慧的璀璨交融。
Agenda
14:00-14:30 Registration
14:30-14:35 Welcome remark by the program
朱祯平：华深智药(Huashen Bio) President and Co-CEO，BiG executive committee member（主持）
14:35:-14:55 Opening remarks:Promega long-term vision and deep adoption of AI
Bill Linton：President and CEO of Promega
14:55-15:15 AI integration in R&D
Poncho Meisenheimer：R&D VP of Promega
15:15-15:45 Emerging applications and opportunities of artificial intelligence in antibody drug discovery
彭 健 ：华深智药(Huashen Bio) CEO, Founder
15:45-16:30 Panel：AI enabled drug design
何 骑：腾迈医药(TandemAI) CEO, Founder（主持）
牛张明：德睿智药(MindRank) CEO, Founder
谷晓辉：湃隆生物(Apeiron Bio) Co-Founder
彭 健：华深智药(Huashen Bio) CEO, Founder
16:30-16:40茶歇
16:40-17:15 AI for Synbio
张先恩 ：深圳理工大学合成生物学院院长、中国生物工程学会合成生物学分会主任Chair Professor and Dean, Faculty of Synthetic Biology, (SUAT)
17:15-18:00: Panel: AI Empowered De Novo Design of Enzymes and Proteins
Poncho Meisenheimer：R&D VP of Promega（主持）
崔 好：恩和生物(Bota Bio) CEO, Founder
洪 亮：天鹜科技(Matwings Technology) CSO, Founder
张先恩：深圳理工大学合成生物学院院长、中国生物工程学会合成生物学分会主任Chair Professor and Dean, Faculty of Synthetic Biology, (SUAT)
18:00-19:30 wine reception
本期嘉宾介绍
朱祯平
华深智药(Huashen Bio) President and Co-CEO，BiG executive committee member
朱祯平博士有38年在生物制药领域研发的经历，包括30年在美国、欧洲和中国多家跨国药企研发和管理的经验，参与及领导研发出多种美国FDA，欧洲EMA和中国NMPA批准上市的治疗性抗体药物。他曾任美国纽约凯德曼药业（Kadmon）执行副总裁、瑞士诺华制药公司（Novartis）生物药物研发全球副总裁，以及美国纽约英克隆公司（ImClone Systems）研发副总裁等职位。在加入华深智药之前，朱博士还曾分别担任三生国健药业董事兼研发负责人和三生制药有限公司集团研发总裁和首席科学官。
朱博士是抗肿瘤药物ramucirumab (CyramzaR, 雷莫芦) 和necitumumab(PortrazzaR，耐昔妥珠) 的专利发明人，和cetuximab (ErbituxR, 爱必妥) 的主要贡献者之一。他发明和领导研发的创新产品有超过20种进入美欧及中国I-III 期临床试验。 朱博士在国际刊物上发表学术论文200余篇，已申请或获得中国、美欧和其它国际专利数超过150项。
Bill Linton
President and CEO of Promega
William A. Linton, founder and CEO of Promega Corporation, has been a visionary leader in the field of biotechnology. In 1978, he established Biotec, which was later renamed Promega. His mission was to harness the potential of biotechnology to advance disease treatment and prevention, while fostering a dynamic environment that encourages individuality and creativity. Linton's work has fundamentally changed how researchers approach their work in the life sciences.
Poncho Meisenheimer
R&D VP of Promega
Poncho L. Meisenheimer is the Vice President of Research & Development at Promega Corporation.He has significantly contributed to the company's innovative advancements in life sciences.
Throughout his career, Meisenheimer has co-authored several scientific publications.
Meisenheimer's leadership and scientific contributions have been instrumental in Promega's ongoing commitment to innovation and excellence in the life sciences sector.
彭 健
华深智药(Huashen Bio) CEO, Founder
彭健，华深智药创始人/ CEO，清华大学智能产业研究院高级访问教授，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）计算机科学系及医学院终身教授。彭健博士的主要研究领域为计算分子生物学、系统生物学、基因组学及机器学习，发表学术论文 100 余篇。彭健博士获得过计算生物最高奖项 ISCB Overton 奖（2021）、美国自然科学基金委员会杰出青年奖（2017 ）、艾尔弗 · 斯隆基金会 斯隆研究奖（2016）、 PhRMA 基金会年度奖（ 2017），以及美国国家自然科学基金 CAREER 奖（2017），担任计算生物学杂志（Journal of Computational Biology & Cell Systems）高级编委，以及 2021 计算生物学国际顶会 RECOMB 大会程序委员会主席。
何 骑
腾迈医药(TandemAI) CEO, Founder
何骑先生现任腾迈医药联合创始人兼首席执行官，他在企业战略，业务发展，风险融资和运营方面有20多年的领导经验。何骑先生曾任高诚生物(HiFIBiO Therapeutics)联合创始人，首席运营官，创办高诚近3年的时间里协助公司中美法三地运作，启动了免疫调节方向的10+个创新抗体药管线，展开了跟Takeda，Gilead/Kite 等国际知名药企的研发合作，并与纳斯达克上市生物制药公司FibroGen建立战略合作。收购了法国生物医药公司H-Immune，完成总融资近2亿美金的B轮，C轮和D轮融资。在此之前，何骑先生发起并联合创办了和铂医药，担任集团首席财务官，董事。完成5000万美金的A轮融资和收购荷兰高科技生物技术公司。在开始创业生涯之前，何骑先生曾在尚华医药/睿智化学担任战略与运营执行副总裁3年。何骑先生还曾担任德州太平洋集团（TPG）的高级副总裁，在那里他帮助尚华医药集团从纽约证券交易所的私有化。在加入TPG之前，何骑先生在丹纳赫/福禄克和圣戈班担任高级管理职位。在他早期的职业生涯中，他曾在贝恩公司担任战略顾问，并在英特尔公司担任高级财务分析师。
牛张明
德睿智药(MindRank) CEO, Founder
11年欧美上市公司研发/管理工作经验，6年AI制药工业界经验，2023年福布斯中国·青年海归菁英·影响力25人，2024年《财富》中国40岁以下最具潜力的商界精英。曾担任德国主板上市AI医疗公司董事/CTO。曾共同领导Horizon 2020“欧盟创新药物计划”数千万欧元项目，其主导的AI技术平台被欧美权威机构Deep Pharma Intelligence评为“2018-2020全球最重要的11个AI药物研发突破性成就之一”。发表40+篇AI/药物SCI论文，包括多篇Nature, Cell子刊，参与编著Springer Nature出版书籍《AI in Medicine》。曾获国际AI顶赛前10（包括IEEE, ACM KDD CUP等），40+篇专利。
谷晓辉
湃隆生物(Apeiron Bio) Co-Founder
谷博士是上海湃隆生物的联合创始人，研发高级副总裁，化学负责人。谷博士有近二十多年的新药研发经验，先后在X-Ceptor, Exelixis, 睿智化学, Otsuka，康龙化成，江苏先声药业从事新药的研发及研发管理工作。谷晓辉博士在加入湃隆前担任江苏先声上海创新中心研发高级总监及药物化学负责人。他作为项目主要成员或项目负责人成功地将12个化合物推进到临床试验阶段，其中盐皮质激素受体拮抗剂埃沙西林酮 (Esaxerenone)作为治疗原发性高血压的新药已于2019年1月在日本获批上市。谷博士迄今已在专业期刊上发表20多篇研究文章，也是50多项已授权专利或专利申请的共同发明人。谷博士是江苏省化学化工学会第十一届理事会有机化学专业委员会委员及2018年江苏省“双创”人才的获得者。
谷博士1995年及1998年先后获得中国科学院上海有机化学研究所有机化学硕士及博士学位，博士阶段师从姜标研究员从事海洋天然产物的全合成。1999年4月至2001年9月先后在美国国立卫生研究署(NIH)和哈佛医学院McLean医院进行博士后研究工作。
张先恩
深圳理工大学合成生物学院院长、中国生物工程学会合成生物学分会主任Chair Professor and Dean, Faculty of Synthetic Biology, (SUAT)
张先恩，深圳理工大学合成生物学院院长、中科院生物物理所研究员，中科院武汉病毒所荣誉研究员。加拿大阿尔伯达大学荣誉科学博士，英国皇家化学会会士。美国医学与生物工程院院士，国家重点研发计划合成生物学重点专项专家组长，中国生物工程学会副理事长、合成生物学分会主任、生物传感/生物芯片/纳米生物技术分会创会主任，亚洲生物技术协会纳米生物技术/生物传感与生物芯片分会创会主任，世界生物传感大会常务组委会成员。从事合成生物学、生物传感与纳米生物学交叉创新研究，并用于解决病毒学、肿瘤生物学和细胞生物学基本问题。获“科技系统抗击新冠疫情先进个人”表彰。
崔 好
恩和生物(Bota Bio) CEO, Founder
崔好博士，Bota Bio恩和生物联合创始人兼CEO，哈佛大学和麻省理工学院医学工程与医学物理学联合博士，《麻省理工科技评论》35岁以下科技创新35人榜单人物、福布斯中国科技女性50榜单人物。曾以共同第一作者多次在Science、Nature等顶级学术期刊上发表论文，并在生物医药领域具有丰富的创业及管理经验。博士毕业后创立巢生资本，作为一家专注于早期生物医药孵化与投资的机构在全球范围内成功孵化多个生物医药项目并有多个被投项目已在纳斯达克上市。2019年创立Bota Bio恩和生物，通过搭建生物铸造厂，开发高效、绿色且适用于大规模生产的工业生物制造技术，为化工、个护、食品、营养、环保等多种产业提供产品及绿色生产技术解决方案。
洪 亮
天鹜科技(Matwings Technology) CSO, Founder
2004年本科毕业于中国科学技术大学物理专业，2006年硕士毕业于香港中文大学物理专业，2010年博士毕业于美国阿克伦大学高分子科学专业。2010年在美国橡树岭国家实验室进行计算生物学的博士后研究，2014年12月份加入上海交通大学。目前就职于上海交通大学自然科学研究院/物理天文院/药学院 特聘教授，上海交通大学张江高研院人工智能生物医药中心主任。从事计算，人工智能和实验相结合的方式进行分子生物物理和蛋白质设计研究。2016年入选国家高层次人才青年专家，2021年入选教育部长江学者。在nature，science，PNAS等期刊上发表70余篇SCI论文。参与并主导开发了多个创新算法来提升功能蛋白质的研发效率。
BiG
2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。
Promega
Promega公司是为生命科学产业提供创新型解决方案和技术支持的领导者。公司拥有4,000多种产品组合，为细胞生物学、DNA、RNA和蛋白分析、药物开发、遗传鉴定和分子诊断等多个领域的生命科学工作提供支持。40多年来，这些工具和技术的应用领域不断拓展，如今已被实验室科学家和技术人员用于学术和政府研究、法医学应用、制药、临床诊断以及农业和环境监测等。Promega公司总部位于美国威斯康星州麦迪逊市，在16个国家设有分公司，在全球范围内还有50多个经销商。请访问www.promega.com，以了解更多信息。
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2024-07-29
·九洲药业
2024年6月26日，诺和诺德宣布3期临床CLARION-CKD研究未能达到主要终点，并且确认了2024年第二季度无形资产ocedurenone约57亿丹麦克朗的减值损失。
诺和诺德于2023年收购KBP Bioscience获得ocedurenone。由KBP Biosciences开展先导适应症3期临床CLARION-CKD，ocedurenone在患有慢性肾病伴发顽固性高血压患者中进行研究。
▲ Ocedurenone结构式
试验设计中，包含所有受试者完成12周治疗后进行预先指定的期中分析。根据独立的数据监测委员会对期中分析的评估结果，试验达到了预先指定的无效标准。这意味着试验没能达到其主要终点，即治疗第12周收缩压较基线变化，诺和诺德决定终止CLARION-CKD试验。
基于CLARION-CKD试验的失败，诺和诺德将确认57亿丹麦克朗（约8.2亿美元）的减值损失。这将导致2024年CER的营业利润增长，比2024年1月1日至3月31日财务报告中所述的营业利润展望下降大约6个百分点。
目前诺和诺德正在评估ocedurenone在其他适应症中的下一步开发。
关于Ocedurenone
Ocedurenone（KBP-5074）是第三代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），具有独特的药代动力学（PK）特征，其特点是半衰期长、盐皮质激素受体（MR）亲和力高。
关于CLARION-CKD
CLARION-CKD是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机3期研究，旨在研究ocedurenone对晚期慢性肾病（CKD）伴有顽固性高血压患者的治疗作用。CLARION-CKD遵循与2b期BLOCK-CKD研究相同的纳入标准，该研究实现了具有临床和统计学意义的主要终点。在CLARION-CKD试验中，600多名患者在150多个地点随机分组。
小结
盐皮质激素受体（MR）过度活化导致的促炎和促纤维化作用，是慢性肾病（CKD）进展和心血管风险增加的重要因素，MR拮抗剂（MRA）能够延缓2型糖尿病患者的CKD进展。
第三代MRA研发主要集中在新型的选择性非甾体类MRA上，相较于一二代甾体类MRA（如螺内酯和依普利酮）具有更高的选择性、更强的亲和力，能够高效地阻断MR过度激活，从而抑制炎症反应、纤维化。同时，高选择性三代MRA对性激素受体亲和力极低，无性激素相关不良反应，在安全性方面也具有明显优势。
▲ 盐皮质激素受体拮抗剂结构式
非奈利酮（finerenone）是由拜耳研发的首款第三代选择性非甾体MRA，2021年7月获FDA的上市批准后，2022年6月获NMPA批准上市，用于2型糖尿病相关慢性肾脏病成人患者的全程管理。艾沙利酮（esaxerenone）由第一三共开发，在临床前研究中证明比螺内酯和依普利酮更有效地抑制MR诱导的转录，对MR有更高的选择性，并在日本被批准高血压适应症。Balcinrenone（AZD-9977）由阿斯利康研发，开发与SGLT-2 抑制剂达格列净的药物组合，目前正在进行III期临床试验研究，用于糖尿病最常见的两种并发症心力衰竭和慢性肾病的治疗。
▲ 第三代MRA临床研发格局
Ocedurenone是KBP Biosciences自主研发的新一代、口服小分子MRA，在2023年被诺和诺德高达13亿美元收购。Ocedurenone的2b期临床研究结果显示，难治性高血压患者用药84天，经安慰剂组校正后，ocedurenone在各个亚组中均观察到收缩压相对于基线的一致且具有临床意义的（>5 毫米汞柱）降低，且两个剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。
Ocedurenone期望通过血压管理延缓肾病进展，但尽管III期临床患者纳入标准与IIb期相同，但在对血压控制上不具有显著性临床获益。IIb期临床的局限性在于纳入患者的样本量较小，导致临床结果存在较大的误差概率。
▲Ocedurenone治疗难治性高血压疗效1
三代MRA针对适应症包括慢性肾病、心力衰竭、心肾综合征等，长期慢性疾病往往拥有庞大的物患者群体，外加多年未有新药获批，属于存在未满足临床需求的广阔市场，这也是近几年MNC在肾病等代谢领域投入大量资源的原因。三代MRA针对前代药物存在高血钾、性激素相关AE等局限性问题，提供潜在解决方案，满足临床中的实际需求，尽管ocedurenone临床失败，新一代MRA依旧是值得探索的新药研发方向。
参考文献
1.Efficacy and Safety of Ocedurenone: Subgroup Analysis of the BLOCK-CKD Study
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临床3期上市批准信使RNA并购临床结果
2024-07-08
作者｜YY
在坐拥“法力无边”的GLP-1药物semaglutide的同时，诺和诺德也居安思危地扩展其商业领域。
去年以13亿美元收购亨利医药（KBP Biosciences）的心/肾脏病控制高血压药物ocedurenone（图1），就代表着诺和诺德将业务扩展到代谢疾病以外的战略思想。
Ocedurenone的原本目标是成为同类最优的控制高血压治疗药物，然而近期风光无限的诺和诺德却在ocedurenone的Ⅲ期临床研究Clarion-CKD中遭遇失败。
图1. Ocedurenone化学结构。
01
诺和诺德罕见临床失败
诺和诺德日前表示，在研究了ocedurenone的临床数据之后，他们决定终止这一项目。这将造成约 57 亿丹麦克朗（8.2 亿美元）的减值损失（impairment loss）。之所以做出这一决定，是因为独立监督委员会认为ocedurenone未能达到 12 周后改变血压的主要目标。
Clarion-CKD 是一项针对 600 多名患者的临床项目，研究ocedurenone对高血压失控和晚期慢性肾病患者的作用。该试验未达到其主要终点，即从基线到第 12 周收缩压的变化。
去年10 月在宣布这项购买交易时，诺和诺德高管曾表示，他们预测ocedurenone将满足心脏病和慢性肾病患者的巨大需求。诺和诺德在做出终止Clarion-CKD研究之后表示，目前他们正在重新评估ocedurenone针对其它适应症的研究计划。
02
晚期慢性肾病和难治性高血压
晚期慢性肾病（CKD） 患者的疾病负担很重，并伴有严重的合并症，最常见的是高血压。控制高血压对于这些患者来说至关重要，可以降低相关的发病率和死亡率，以及降低心肾风险，但由于使用现有药物存在安全问题，治疗选择有限。
较轻的 CKD 可能多年都无法确诊，而治疗则集中在更明显的高血压、糖尿病和其他合并症问题上。对于那些未患晚期 CKD 的难治性高血压患者来说，螺内酯（spironolactone，商品名Aldactone）比 β 受体阻滞剂（β-blockers，例如Acebutolol，Nadolol，Propranolol等）和 α 受体阻滞剂（α-blockers，例如Cardura，Minipress等）能更有效地降低血压。然而，服用螺内酯会给患者带来安全风险。然后就是依普利酮（Eplerenone），每天服用两次，虽然安全，但降压效果比螺内酯弱得多。患者选择非常有限。
高血压领域已经有 15-20 年没有新药了。
醛固酮合酶抑制剂baxdrostat公布的II期数据令人鼓舞，但对象是正常肾脏人群。此外，双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan也是一个有力竞争者。它在 3 期 PRECISION 试验中针对难治性高血压患者表现出非常好的降压效果，但有水肿副作用，这是内皮素受体拮抗剂常见的副作用。
03
OcedurenoneⅢ期临床失败
是该领域的一大遗憾
Ocedurenone为一款非甾体类、第三代盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。
醛固酮（aldosterone）激素在高血压过程中扮演着重要的角色，尤其是在肾源性高血压中特别突出。醛固酮是一种由肾上腺皮质分泌的激素，它主要作用于肾脏内的盐皮质激素受体，调节钠钾的代谢来维持体内的电解质平衡。它的主要生理作用包括促进肾小管对钠的重吸收，同时增加钾和氢离子的排泄。在肾小管的集合管和近曲小管，醛固酮促进钠的再吸收，这导致血容量增加，从而使血压升高。醛固酮可以增强肾素-血管紧张素系统（RAAS）的活性。RAAS的激活会导致血管收缩和钠水潴留，进一步提高血压。在高血压患者中，醛固酮的水平通常升高，尤其是在原发性高血压（特别是肾性高血压）和部分难治性高血压患者中。长期高血压导致肾脏血管损伤，进而刺激醛固酮的释放。同时血压升高导致RAAS系统过度活跃，促使醛固酮的合成和释放增加。醛固酮释放不当升高会导致高血压、心血管和肾脏终末器官损伤和衰竭，因此针对这种病理的药物开发主要集中在两个方向：抑制醛固酮合成，以及阻断盐皮质激素受体 (MR)，醛固酮是MR的内源性配体。
常见类固醇类MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）可以抑制醛固酮与MR受体的作用，可以降低“醛固酮逃逸”，但其应用受到高钾血症的风险而被限制。另外， 由于现有类固醇MRA药物对糖皮质激素受体和雄激素受体有作用，导致多种内分泌的不良事件，同样限制了此类药物的广泛应用。
以ocedurenone为代表的第三代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists，nsMRA）被FDA认定为一种独特的新型抗高血压药物，也成为了治疗CKD和难治性高血压的新希望。Ocedurenone与甾体类MRA截然不同，特点是半衰期长（约为 60 小时），盐皮质激素受体 (MR) 亲和力高，而对糖皮质激素、孕酮和雄激素受体的结合亲和力很小或为零。它不会进入大脑，没有活性代谢物。
非甾体 MRA 药物esaxerenone（图2）已在日本获批用于治疗高血压，但其对晚期 CKD 患者的疗效尚未经过测试。拜耳的nsMRA药物finerenone在2021年获得了FDA的批准，用于降低 2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾病（CKD）成人患者持续 eGFR （估算肾小球滤过率）下降、肾衰竭、心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）和心力衰竭住院的风险，成为获得FDA批准的首例nsMRA类药物，可显著减缓慢性肾病进展并降低 2 型糖尿病相关慢性肾病患者的心血管风险。
图2. nsMRA拮抗剂药物esaxerenone和finerenone化学结构。
虽然两款nsMRA被不同的监管机构批准上市，但患有难治性高血压的晚期CKD仍然缺乏有效的治疗方法。Ocedurenone原本肩负着人们攻克这一顽症的希望，而且也收获了令人鼓舞的II期临床数据，但最终的III期临床却没有能够达到设定的血压临床终点，这不得不说是一个相当大的遗憾。
参考资料：
[1] Novo Nordisk stops the ocedurenone CLARION-CKD trial and recognises impairment loss. Novo Nordisk Press Release. 26. 06. 2024.
[2] Kresge, N. Novo to Buy Experimental Heart Drug for Up to $1.3 Billion. Bloomberg. 16. 10. 2023.
[3] FDA Approves Kerendia. Drugs.com. July. 2021.
[4] Ocedurenone: A Novel Therapy for Uncontrolled Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. European Medical Journal. 16. 03. 2023.
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 高血压 | 日本 | 2019-01-08 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 白蛋白尿 | 临床3期 | 日本 | 2016-06-01 | |
| 2型糖尿病 | 临床3期 | 日本 | 2016-06-01 | |
| 肾性高血压 | 临床3期 | 日本 | 2016-06-01 | |
| 高血压，严重 | 临床3期 | 日本 | 2016-06-01 | |
| 原发性高血压 | 临床3期 | 日本 | 2016-03-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床2期 | 日本 | 2015-01-01 | |
| 糖尿病肾病 | 临床2期 | 日本 | 2015-01-01 |
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临床结果
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适应症
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 25 | 獵廠醖積衊糧鬱襯夢齋(膚簾膚築繭鹹鏇繭構餘) = 壓憲鏇壓膚遞顧鬱憲蓋 築廠繭糧衊餘窪積簾蓋 (鑰製夢築鏇鬱膚網積築 ) 更多 | 积极 | 2022-08-17 | |||
临床3期 | 91 | 鬱構壓餘糧顧構餘淵膚(範選築齋願壓顧鏇顧網) = 簾鹽遞壓鬱襯遞鬱繭鹹 艱襯蓋構遞醖齋選蓋壓 (餘鹽構範淵網築餘衊鏇 ) 更多 | 积极 | 2021-05-01 | |||
临床1期 | - | 55 | 製壓鏇積餘蓋鬱艱膚醖(鹽構鹽獵願憲膚鹽簾鏇) = 繭襯蓋齋範範齋鏇蓋鹹 鹹鏇鏇糧鬱獵淵鑰襯鹽 (窪膚糧鹹鹹膚積鹽衊鹽 ) | - | 2020-08-01 | ||
临床3期 | 51 | 淵製鬱鏇選醖製構齋廠(繭餘餘窪蓋淵淵鏇夢獵) = 願構選範壓積觸觸艱廠 範餘壓鏇襯憲範憲築繭 (鹹膚憲夢廠壓築選艱鏇 ) 更多 | 积极 | 2019-10-01 |
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