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是参与雷美替胺肝脏代谢的主要同工酶；口服放射性标记的雷美替胺后，84%的总放射性通过尿液排出，约4%通过粪便排出，平均回收率为88%。少于0.1%的剂量作为母体化合物从尿液和粪便中排出。给药后96小时基本消除。由于雷美替胺的消除半衰期短（平均约1至2.6小时），每天重复服用一次不会导致显着蓄积。 3、临床适用于 用于治疗难以入睡型失眠症 4、上市情况 国内暂无上市企业 国外上市情况：2005年7月，ROZEREM片剂在美国被批准用于治疗“以入睡困难为特征的失眠症”。在日本，它因具有“改善失眠症入睡困难”的功效，于2010年4月作为不属于“精神药物”或“注意：成瘾”类别的药物批准生产和销售。2019年6月公布复审结果，再次确认有用性。 5、国内申报情况 国内有2家企业申请了临床，分别是南京正大天晴制药有限公司和越洋医药开发（广州）有限公司。 6、参比制剂的选择  国家局发布的仿制药参比制剂目录（第三十批），详见如下： 参考以上信息，雷美替胺片的处方工艺开发，可选择日本武田薬品工業株式会社上市的Rozerem作为参比制剂，规格为8mg，参比制剂生产商为武田薬品工業株式会社 くすり相談室，生产地址为〒103-8668 東京都中央区日本橋本町二丁目1番1号。 7、研发进度 阳光诺和拥有雷美替胺原料及制剂的成熟制备工艺，原料中试交接已完成，制剂即将进行中试。 非奈利酮片 1、基本信息 产品名称：非奈利酮片 英文名称：Finerenone Tablets 商品名称：Kerendia（可申达） 原研厂家：Bayer 产品规格：10mg和20mg 注册分类：4类 2、项目优势 非奈利酮片（通用名：Finelenone，以下简称Finelenone）是拜耳公司开发的一种新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。适用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m2，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。 非奈利酮是一种非甾体类、选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，MR可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录，MR过度激活会导致纤维化和炎症。非奈利酮是MR的强效和选择性拮抗剂，可阻断上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中MR介导的钠重吸收和MR过度激活，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无亲和力。 3、临床适用于 降低2型糖尿病相关的终末期肾病的风险 4、上市情况 国内目前仅参比上市，持证商拜尔，规格10mg、20mg。 5、国内申报情况 暂无企业申请上市。 6、市场情况 7、参比制剂的选择  NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择Bayer上市的原研药品，商品名：Kerendia（可申达），作为参比制剂。 8、专利情况 化合物专利CN101641352B，保护期至2028年2月19日CN106795155A，原研api合成路线，保护期至2035年 9、研发进度 非奈利酮片预BE已完成，项目经验成熟。 对乙酰氨基酚布洛芬片 1、基本信息 产品名称：对乙酰氨基酚布洛芬片 英文名称：Ibuprofen，Acetaminophen tablet 商品名称：Advil Dual Action With Acetaminophen 原研厂家：GlaxoSmithKline Consumer Healthcare 产品规格：对乙酰氨基酚250mg，布洛芬125mg 注册分类：3类 2、项目优势 对乙酰氨基酚是一种常用的苯胺类解热镇痛药，患者服用后不会产生过敏反应和积累中毒，临床上多用于治疗头痛、发烧及缓解轻度至中毒疼痛，也适用于治疗由普通感冒和病毒感染所引起的头痛、发烧及全身不适，还可作为有效的止痛药。维生素C具有增强机体对传染病的抵抗力，促进抗体形成，增加白细胞吞噬功能以及抗炎抗过敏作用，并能增加机体对病毒的抵抗力和对毒物的分解能力。 布洛芬是一种常用的解热镇痛消炎药，临床上主要用于解热及因为高热引起的关节疼痛、神经痛、痛经及其它疾病所引起的疼痛。布洛芬是由Stewart Adams博士和其导的团队、化学家John Nichokson博士共同发现的。其是在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”，意味着与当时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。 3、临床适用于 解热镇痛消炎。 4、国内、外上市情况 目前国内有一家企业（广州南新）上市复方布洛芬片，每片含布洛芬400mg,对乙酰氨基酚325mg。 5、国内申报情况 目前国内有2家企业申报，山东朗诺和长春澜江，申报的规格均为对乙酰氨基酚250mg，布洛芬125mg。 6、市场销售情况 对乙酰氨基酚布洛芬片在国内还未上市，暂无销售数据。布洛芬片为OTC，以下为我公司数据库部分样本医院数据： 7、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息 综上所述，按现行管理法规要求，选用GlaxoSmithKline Consumer Healthcare在美国上市的原研药品，商品名为Advil Dual Action With Acetaminophen，规格：对乙酰氨基酚250mg，布洛芬125mg，作为参比制剂。 8、专利情况 无专利限制。 9、研发进度 处方工艺开发中。 布洛芬盐酸去氧肾上腺素片 1、基本信息 产品名称：布洛芬盐酸去氧肾上腺素片 英文名称：Ibuprofen and Phenylephrine Hydrochloride Tablets 商品名称：Advil Congestion Relief 原研厂家：GlaxoSmithKline Consumer He 产品规格：布洛芬200mg，盐酸去氧肾上腺素10mg 注册分类：3类 2、项目优势 抗感冒药是一个庞大的家族，是最大类别的药品，依据抗感冒药所含血管收缩药的不同种类，可将抗感冒药分为三代：第一代苯丙醇胺类抗感冒药：2000年以前，国内外的抗感冒药以苯丙醇胺（去甲麻黄碱、PPA）类为主。第二代伪麻黄碱类抗感冒药：自2000年开始停用含苯丙醇胺的抗感冒药后，各国相继采用伪麻黄碱组成新的抗感冒药。第三代去氧肾上腺素类抗感冒药：美国的研究证实了口服去氧肾上腺素收缩血管、消除闭塞的作用，确定了其在抗感冒药中的地位。布洛肾素片的原研产品于2010年5月获得FDA批准上市销售，由美国Pfizer INC开发成功。目前该产品由GSK作为持证商在对外销售，是OTC产品。 3、上市情况 国内暂无上市企业 4、国内申报情况 国内仅阳光诺和申请临床试验 5、参比制剂的选择 国家局发布的仿制药参比制剂目录（第二十九批），详见如下： 参考以上信息，布洛芬盐酸去氧肾上腺素片的处方工艺开发，可选择美国GlaxoSmithKline Consumer Healthcare上市的Advil Congestion Relief作为参比制剂，规格为布洛芬200mg,盐酸去氧肾上腺素10mg。 6、研发进度 阳光诺和拥有布洛芬盐酸去氧肾上腺素片的成熟制备工艺，目前正在准备进行临床试验。 阿加曲班注射液 1、基本信息 产品名称：阿加曲班注射液 英文名称：Argatroban Injection 商品名称：NOVASTAN(诺保思泰) 原研厂家：田边三菱制药株式会社 产品规格：2mL:10mg 注册分类：4类 2、项目优势 阿加曲班是由日本三菱制药工场株式会社研制合成的抗血栓药，于1990年2月最先上市，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。美国食品与药品管理局（FDA）在2000年批准了史克必成和得克萨斯生物技术公司的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病－血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术（PCI）病人的治疗。阿加曲班2001年在韩国上市。2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市，规格：2ml：10mg，商品名：诺保思泰。 3、上市情况 目前国内26家上市，其中1家参比，23家过评。本品已经集采。部分上市情况如下： 4、国内申报情况 目前国内7家企业申请上市，湖南恒生、浙江华海、华夏生生等。 5、市场情况 6、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择田边三菱制药株式会社在国内上市的原研药品，商品名：NOVASTAN(诺保思泰)，作为参比制剂。 7、专利情况 无专利限制。 8、研发进度 阳光诺和拥有阿加曲班注射液的成熟制备工艺，现已拿到生产批件，可以对外转让。 度他雄胺软胶囊 1、基本信息 产品名称：度他雄胺软胶囊 英文名称：Dutasteride Soft Capsules 商品名称：Avodart(安福达) 原研厂家：GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd. 产品规格：0.5mg 注册分类：4类 专利情况：无专利限制 2、项目优势 度他雄胺（Avodart，葛兰素史克）是第2代5α-还原酶抑制药，是目前第一种也是唯一一种同时抑制I型和II型5α-还原酶的药物，2001年由美国食品与药品管理局（FDA）批准在美国上市，用于治疗良性前列腺增生症。长时间服用能减小前列腺体积，因此目前被FDA批准用于降低急性尿潴留和相关手术风险。在欧洲市场的商品名为Avolvet。 国家食品药品监督管理局于2011年4月11日批准了法国Laboratoire GlaxoSmithKline公司的度他雄胺软胶囊（商品名为安福达/Avodart、规格为0.5mg）进口上市申请，进口注册证号为H20110205。 3、临床适用于 治疗良性前列腺增生症。 4、上市情况 目前国内6家企业上市，1家参比、5家过评。本品已集采。 5、国内申报情况 目前无最新申报企业。 6、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd.在国内上市的原研药品，商品名：Avodart(安福达)，作为参比制剂。 7、研发进度 阳光诺和拥有度他雄胺软胶囊的成熟制备工艺，现已拿到生产批件，可以对外转让。 盐酸多西环素片 1、基本信息 产品名称：盐酸多西环素片 英文名称：Doxycycline Hyclate Tablets 商品名称：Vibramycin 原研厂家：Pfizer Japan Inc 产品规格：0.1g 注册分类：3类 2、项目优势 多西环素是一种四环素类抗生素，通常用于治疗各种感染。它是一种广谱抗生素和抑菌剂。强力霉素具有抗原生动物特性，是体内MMPs（基质金属蛋白酶）的有效抑制剂。强力霉素经常用于治疗莱姆病，慢性前列腺炎，鼻窦炎，盆腔炎痤疮，酒渣鼻和立克次体感染和预防治疗炭疽（由炭疽芽孢杆菌引起）。对鼠疫菌也有效。治疗与强力霉素抑制胶原合成。 3、临床适用于 浅表性皮肤感染、深表性皮肤感染、淋巴管淋巴结炎、慢性脓皮病、外伤烧伤及手术创等二次感染、乳腺炎、骨髓炎、喉咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等引起的感染。 4、上市情况 目前国内有61家上市，仅江苏联环1家通过一致性。部分上市情况如下： 5、国内申报情况 目前国内2家申报，特一药业申请一致性，浙江赛默申请上市。 6、市场情况 7、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择Pfizer Japan Inc在日本上市的原研药品，商品名：Vibramycin，作为参比制剂。 8、专利情况 无专利限制。 9、研发进度 阿达帕林过氧苯甲酰凝胶正在进行中试生产，项目经验成熟。 苹果酸奈诺沙星胶囊 1、基本信息 产品名称：苹果酸奈诺沙星胶囊 英文名称：Nemonoxacin Malate Capsules 商品名称：太捷信 原研厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂 产品规格：0.25g 注册分类：4类 2、项目优势 奈诺沙星（nemonoxacin，TG-873870）具有广谱的抗革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型病原体的体外抗菌活性，包括耐青霉素、耐喹诺酮类的肺炎链球菌并且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和多重耐药病原菌有效。奈诺沙星C-8位点比沿用的喹诺酮类多一个甲基基团，使得与拓扑异构酶Ⅳ和Ⅱ均能结合，从而抗菌谱更广，诱导耐药减少。 奈诺沙星是由台湾太景（TaiGen）生物科技公司从宝洁(P&G)制药获得许可研发的一种新型C-6位无氟喹诺酮类药物，并由该公司授权予浙江医药股份有限公司在中国大陆生产与销售。现应用者为苹果酸奈诺沙星（nemonoxacin malate），与沿用的喹诺酮类抗菌药物相比，奈诺沙星对革兰阳性球菌具有更高的抗菌活性。 3、临床适用于 抗细菌感染 4、上市情况 目前国内苹果酸奈诺沙星胶囊仅1家企业上市，浙江医药股份有限公司新昌制药厂（原研），规格：0.25g(以C20H25N3O4计)。上市情况如下： 5、国内申报情况 暂无企业申报仿制上市。 23年1月，浙江医药股份有限公司新昌制药厂（原研）申请临床。 23年6月，治疗单纯性尿路感染III期临床进行中。 6、市场情况 苹果酸奈诺沙星胶囊的销售数据如下： 7、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，可以选择原研药品（持证商：浙江医药股份有限公司新昌制药厂；商品名：太捷信）在国内上市的苹果酸奈诺沙星胶囊，作为参比制剂。 8、专利情况 9、研发进度 阳光诺和目前正在进行实验室处方工艺研究。 阿达帕林过氧苯甲酰凝胶 1、基本信息 产品名称：阿达帕林过氧苯甲酰凝胶 英文名称：Adapalene and Benzoyl Peroxide Gel 商品名称：Epiduo 原研厂家：Laboratoires Galderma S.A. 产品规格：0.1%,2.5%（15g） 注册分类：3→4类 2、项目优势 阿达帕林属第三代维A酸，是一种萘甲酸衍生物，它与维A酸核受体有特殊的亲和力，与第一代的维A酸和异维A酸不同，它不与胞腺维A酸蛋白相结合，比原有的维A酸制剂对皮肤的刺激更低。而且其稳定性好，避免了维A酸仅限于晚上使用（维A酸光不稳定，需避光）。过氧化苯甲酰为苯甲酸衍化物，具有广谱抗菌作用，尤其抗厌氧菌性感染，对痤疮丙酸杆菌（痤疮丙酸杆菌）和表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌）具有抗菌活性，且有去角质作用。其最大特点是不会耐药。根据CN101541320B原研专利研究结果可知，BPO可增强阿达帕林的作用，在保持同样的皮肤耐受性的同时，联合应用或组合使用阿达帕林和BPO的治疗方法可以成功地减少痤疮的皮损数量并改善病人的临床症状，疗效显著优于以单独应用阿达帕林或单独应用BPO为基础的治疗方法。 3、临床适用于 寻常性痤疮的局部治疗 4、上市情况 国内暂无阿达帕林过氧苯甲酰凝胶上市。有阿达帕林凝胶单方和过氧苯甲酰凝胶单方上市，上市情况如下： 5、国内申报情况  目前国内有2家申请上市：原研Galderma、苏州高迈。 23年1月，原研Galderma申请上市，预计24年底或25年初获批。 6、市场情况 由于国内阿达帕林过氧苯甲酰凝胶还未上市，所以暂无复方的销售数据。 阿达帕林凝胶单方和过氧苯甲酰凝胶单方的销售数据如下： 7、参比制剂的选择 NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择Laboratoires Galderma S.A.上市的原研药品，商品名：Epiduo。 8、专利情况 无专利限制。 9、研发进度 阿达帕林过氧苯甲酰凝胶正在进行中试生产，项目经验成熟。 多替诺雷片 1、基本信息 产品名称：多替诺雷/多替诺德片 英文名称：Dotinurad Tablets 商品名称：URECE 原研厂家：Fuji Yakuhin Co., Ltd. 产品规格：0.5mg、1mg、2mg 注册分类：3类 2、项目优势 多替诺雷片（通用名：ドチヌラド）是一种具有选择性URAT1抑制作用的药物，并且致力于减少肝脏毒性（如线粒体毒性）和CYP2C9抑制引起的药物相互作用，由富士药品公司研发，是一种选择性尿酸再吸收抑制药（Selective Urate Reabsorption Inhibitor：SURI）。 多替诺雷片的开发从2009年开始，针对痛风和高尿酸血症患者的临床试验由富士药品公司进行，第Ⅲ期试验则由富士药品公司与持田制药公司共同进行。由于确认了多替诺雷片的有效性和安全性，最终申请了“痛风、高尿酸血症”作为适应症，并于2020年1月23日获得了生产销售许可，商品名为URECE，规格为0.5mg、1mg和2mg。高尿酸血症如果持续存在，会引发痛风关节炎（痛风），并导致生活质量下降。此外，高尿酸血症不仅与痛风相关，还可能与肾脏损伤和心血管事件的发生有关。因此，降低痛风和高尿酸血症患者的血清尿酸值是非常重要的。在治疗痛风和高尿酸血症时，生活习惯的调整是基本原则，药物治疗也同样重要。 3、临床适用于 痛风、高尿酸血症 4、上市情况 目前国内暂无上市企业 5、国内申报情况 原研中国临床3期完成，即将上市（临床做的规格是1和2mg）。 6、市场情况 国内暂无上市，所以暂无销售数据。 7、参比制剂的选择  NMPA发布的参比制剂目录信息： 综上所述，选择Fuji Yakuhin Co., Ltd.在日本上市的原研药品，商品名：URECE，作为参比制剂。 8、专利情况 9、研发进度 多替诺雷原料准备中试，制剂正在做实验室研究。 注射用盐酸兰地洛尔 1、项目优势 注射用盐酸兰地洛尔是由日本小野制药开发的一款用于治疗快速性心律失常的注射药物制剂，是一种新型的超短效肾上腺素β受体阻滞药。肾上腺素β受体阻滞药是一类作用广泛、重要的心血管治疗药物，超短效肾上腺素β受体阻滞药由于起效快、代谢快、停药后β受体阻滞作用消失快，发生的快速性心律失常的治疗中发挥重要且不可替代的作用。 2、临床适用于 1）手术过程中发生的下列快速性心律失常的紧急治疗：心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速； 2）手术后循环系统动态监护时发生的快速性心律失常的紧急治疗：心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速； 3）心功能不全患者发生下列快速性心律失常的治疗：心房纤颤、心房扑动； 国内无原研产品上市，仅一家仿制药上市 3、项目进度 阳光诺和兰地洛尔原料药工艺验证完成，制剂即将工艺验证。 对以上项目感兴趣，欢迎扫描下方二维码，与阳光诺和直接对接 -动脉网供需对接平台覆盖：出海、供应链、市场/渠道、成果转化、招商入驻等板块 -通过平台上传供应或需求资源内容，可精准触达目标意向合作伙伴 -高效对接MNC、初创企业、政府园区、投资机构等实体 下载动脉网APP，自主发布，高效对接 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

1.引言 开发新药的成本目前已达到数十亿美元（USD），新化学药品的价格至少在5年内居高不下，新生物药品则为12年。此外，严格的监管指南使新生物药品的批准成本增加到数亿美元，导致这些产品的价格居高不下（表1.1），以在生物药品12年的独占期内摊销投资。 随着新药批准的同时，其生物仿制药进入市场，这一历史在其生命周期中不仅引人注目，而且在生物仿制药进入市场的程度上也不稳定。生物仿制药领域的一个严重不足是进入市场的分子数量不足；迄今为止，美国只有14种分子，欧盟也有14种，同时许多引人注目的选择等待进入（表1.2-1.4）。 第一批生物仿制药批准指南对生物仿制药（例如，新的生物药品）提出了大量的谨慎态度，特别是通过广泛的分析比较、动物药理学和毒理学、临床药理学以及临床安全性和有效性研究。唯一的例外是适应症的外推。在一个适应症中进行比较临床有效性测试足以满足参考产品允许的所有其他适应症。为了进一步确保安全性和有效性，生物仿制药必须以相同的剂量、强度、给药途径和作用机制（MOA）使用；然而，制剂可能有所不同。此外，处方信息必须相同；有关编写生物仿制药处方信息的指南是可用的。随着时间的推移，机构对生物仿制药的安全性越来越有信心，以应对对指南的挑战。人们普遍认为，对生物仿制药进行动物测试是多余的；自去年以来，即使是新的生物产品也可能不需要这种测试，因为生物药品的作用机制涉及受体结合，这在动物物种中通常是不可用的。临床有效性测试的重要性也因科学原因受到批评，因为这类研究不能显示负面结果；如果这些研究旨在克服分析或临床药理学概况中的相似性不足，那么在考虑这些研究以获得生物仿制药批准时，可能会导致更高的安全风险。英国药品和保健品监管局（MHRA）对指南进行逐步更改的一个很好的例子。去年，随着英国脱欧过渡期的结束，MHRA于2022年5月14日公布了其第一份全面指南，它通过明确的理由不要求进行动物和临床有效性测试，与其他所有指南不同。包括比较药代动力学（PK）和药效学（PD）在内的临床药理学研究是分析方法学的一部分，在模拟生理观察到的药物吸收和动力学时可以建立相似性。这些研究应该得到推广和推荐，用于开发结构等价性的新技术和方法。动物测试和临床有效性测试中也存在其他误解。到2022年底，美国政府通过了一项新法律，《食品和药物管理局（FDA）现代化法案2.0》去除了“动物毒理学”一词，并用“非临床”一词替换，以排除所有与动物测试相关的术语，因为动物没有生物药品结合的受体。此外，MHRA最近宣布，动物和临床有效性测试可能是不必要的。这将是任何通用指南去除所有与动物测试相关程序的第一个要求；通常的做法是，动物测试用于证明分析评估中的变异性时，会冒着批准不安全生物仿制药的风险。必须理解，用于制造生物药品和疫苗的是免疫原性蛋白。这些蛋白的免疫原性增加可能导致疫苗的有效性降低或产生不利的免疫反应，如过敏反应或产生中和抗体。众所周知，所有蛋白质都是免疫原性的。获得性或抗原特异性免疫反应涉及T和B淋巴细胞（T和B细胞）。如果蛋白质的免疫原性概况不同但不会影响处置概况，那么这些差异将是无意义和不必要的比较，就像胰岛素的情况一样。应从PK试验中收集免疫原性和安全性数据。特别是，评估应侧重于抗药物抗体（ADA）产生率、动力学及其对PK（和PD）的影响，使用预先确定的ADA阴性和ADA阳性参与者的子群研究。在体外条件下，免疫原性测定可能允许功能和分析评估，尽管它们不能取代PK研究中的免疫原性评估。短期免疫原性分析的发现可能不会反映生物药品的实际使用情况，特别是生物仿制药。由于暴露的人口较少，以及临床试验环境中对患者护理的更大审查，罕见的与ADA相关的副作用可能在上市前阶段无法识别。因此，建议风险管理和药物警戒策略涉及监测其他药物相关的不良事件，也应该监测免疫原性。监管机构广泛认识到患者有效性测试的局限性。为了克服这些局限性，FDA的应用监管科学司（DARS）最近发表了其建议，基于比较生物仿制药候选物与其参考产品之间的PD属性，取消生物仿制药的有效性测试。相反，现在将其标记为健康受试者的临床有效性测试。PD生物标记物不一定是替代终点或与临床有效性结果有既定关系。例如，绝对中性粒细胞计数的效果时间曲线下面积比严重中性粒细胞减少症的持续时间作为临床有效性终点更可靠。DARS根据其调查和临床研究得出这些结论；它定义了表征各种药物类别的PD生物标记物的最佳实践。PD生物标记物研究评估了人类血浆蛋白质组学和转录组学分析的效用，以识别新的生物标记物以批准生物仿制药。更多的努力正在进行中，以取消所有生物药品在人类中的有效性测试，包括不显示PD标记的单克隆抗体（mAbs）。 临床有效性试验没有揭示生物仿制药与其参考产品之间任何临床显著差异。因此，这些试验没有导致任何产品撤回或从市场召回。这些数据可以在欧洲药品管理局的96份欧洲公开评估报告和FDA的37份批准文件中找到。所有这些监管提交都通过了它们的临床有效性评估。此外，发表在ClinicalTrials.gov网站上的研究证实，所有141项研究的发现符合所需标准。PubMed数据库包含2002-2022年间进行的435项随机对照临床试验，所有试验均未能检测到临床显著差异。 取消临床有效性测试的主要原因不是避免成本，而是出于伦理考虑，因为普遍认为健康受试者不应不必要地接触药物，这在美国21 CFR 320.25(a)(13)中有所规定，“普遍认为‘不应进行不必要的人类测试。’”危险担忧来自于基于临床有效性测试批准生物仿制药的可能性，这可能会覆盖分析和临床药理学概况中的不匹配。 FDA现在允许在比较生物仿制药候选物与其参考产品之间的PD属性的基础上放弃临床有效性测试。这一过程现在被标记为健康受试者的临床有效性测试。PD生物标记物不需要是替代终点或与临床有效性结果有既定关系。例如，包括绝对中性粒细胞计数的效果时间曲线下面积比严重中性粒细胞减少症的持续时间作为临床有效性终点更可靠。在PD生物标记物不易获得的情况下，可以使用大规模蛋白质组学方法和其他技术来识别PD生物标记物。FDA还确认，PD生物标记物不一定需要与临床反应相关，以允许它们的使用来支持生物相似性的主张。生物仿制药开发计划旨在证明提议的生物仿制药与其参考产品之间的相似性，而不是专注于复制参考产品，安全性和有效性是独立建立的。因此，PD生物标记物与临床结果之间的相关性虽然有益，但不是必需的。 如果提议的生物仿制药与其参考产品之间存在差异，那么PK和PD相似性分析可能更受青睐，因为与临床有效性终点（s）的分析相比，它们具有更高的灵敏度，以建立生物相似性。用于支持新药批准的替代生物标记物的标准与用于协助确认生物相似性的PD生物标记物的标准根本不同。这为在新药开发计划中用作次要和探索性终点的生物标记物提供了支持生物仿制药测试的机会。有许多机会可以识别新的PD生物标记物或填补现有PD生物标记物的信息空白，以促进在临床药理学研究中利用PD生物标记物数据，而不是在比较临床有效性研究中利用它们。 表1.5中介绍了一些作为PD标记物并因此免于患者测试的药物。 对于不作为PD生物标记物的生物产品，如mAbs，其他“组学”技术，如转录组学和代谢组学，可能提供发现新的、敏感的和稳健的候选生物标记物的可能性，以进一步探索作为PD生物标记物。然而，更合理的方法是在生物仿制药测试周期中退后一步，检查体外测试是否可以提供更敏感和可靠的生物相似性证据，以识别FDA指南中所说的“临床意义差异”。由于PD反应是由受体结合、基于细胞的生物测定或效力测定触发的，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、结合测定、竞争测定、细胞信号传导、配体结合、增殖和增殖抑制，应该在生物仿制药候选物与其参考产品之间提供良好的功能比较。此外，MOA的功能测试，如测试凋亡、补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性，通常不需要，并且只能增加以提供更高程度的安全性和有效性信心。 mAbs结合目标细胞上特定蛋白表位目标，从而刺激治疗反应。mAbs的结合亲和力特征包括目标抗原和与特定Fc受体（Fc [RI, Ia, IIa, IIb, IIIa, 和 IIIb]；Fc [RN]）的亲和力；效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）；分子特性，如电荷、pI、疏水性和糖基化；以及非目标结合，这些评估是使用强大的in silico或in vitro技术，如杆状病毒ELISA工具来建立生物仿制药的功能相似性。可以根据特定应用进行额外的测试；例如，对于肿瘤坏死因子α（TNF-α）阻断剂：C1q；CDC；调节性巨噬细胞的诱导；抑制T细胞增殖（混合淋巴细胞反应[MLR]）；LTα；MLR；小鼠TNF-α；非目标细胞因子；反向信号传导；可溶性TNF-α；抑制细胞因子分泌；跨膜TNF-α。功能测定是更强大的工具，用于引出生物标记物以建立有效性比较，而不是在人类受试者中进行测试，而无需证明任何mAbs的PD反应。然而，当药物针对可溶性抗原时，功能测试ADCC、ADCP和CDC的价值很小。 一系列与一系列生物活性相关的功能测定可用于具有多种生物活性的产品。例如，一些蛋白质具有多种功能域，表达酶和受体结合功能。生物活性的度量是效力。当生物仿制药的免疫化学特性有助于分配给产品（例如，抗体或基于抗体的产品）的活性时，可以轻松进行评估这些特征的分析研究。 2.生物相似性 包括抗体在内的蛋白质具有大结构，由于其在活物种中合成时获得的独特性质，形成了可变区域。证明生物仿制药及其参考产品，两者都有可变结构，具有等效的变异性是具有挑战性的，因为不可避免地缺乏对产品结构属性与其临床性能之间关系的理解。 3.术语 与生物仿制药相关的监管指南和标准科学文献使用特定术语，这些术语列在表1.6中。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线 近日《中国心血管健康与疾病报告2023》发布，中国城市居民和农村居民中的心脏病死亡和脑血管病死亡在迅速上升，在2021年心脏病死亡都已经成为致死率首要原因。相对恶性肿瘤20年增长率反倒没有心脑血管相关疾病高，基本没有大的增长。《柳叶刀》（The Lancet）发表GBD 2021分析，2021年全球年龄标化死亡的主要原因首位是缺血性心脏病。 而心血管疾病是潜在心衰患者，目前中国人数超过3.3亿人，心衰是心血管疾病终末阶段，老龄化+慢性疾病高发背景下，心衰患者预计未来将持续。医疗水平提升，慢性疾病存活期延长，带来了更大的心衰患病风险，全球心衰负担未来将不断加重。 1.心衰疾病特征和分类 心衰可分为急性心衰、慢性心衰。左心室射血分数（LVEF）是衡量心脏功能的指标，表示左心室每次收缩时泵出血液的多少，依此又可以将心衰分为三种类型：射血分数降低的心衰（HFrEF），其特征是心脏在收缩阶段充分射出富氧血液的能力受到影响，LVEF≤40%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分数在41%至49%之间的患者；射血分数保留的心衰（HFpEF），特征是心脏僵硬，使得左心室无法充分松弛以补充血液，从而导致充盈异常，LVEF≥50。我国心衰患病率呈逐年升高趋势，目前患病率1.3%，现患人数达1370万，其中射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%。 HFmrEF和HFpEF人群不断增长，很快成为心衰住院患者中的大多数。该类患者住院率和死亡率与HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年内死亡。不同心衰人群的治疗需求存在差异，且针对HFmrEF的随机临床试验相对较少，而HFpEF则因基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的药物治疗非常有限。例如，基于相关研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和ARNI仅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院风险；TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险。 心衰是一个极为复杂的疾病，其病理生理机制涉及多个方面，包括心肌细胞的功能异常、神经内分泌系统的紊乱、血流动力学的改变等。同时，心衰患者的个体差异也十分显著，心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病、糖尿病、高血压或房颤等疾病。心衰的症状可能包括头晕、气短、疲劳、睡眠障碍、胸部不适、水肿（脚和腿肿胀）以及慢性咳嗽或气喘。心衰的危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死和冠状动脉疾病。心衰机制的复杂性以及引起的并发征造成治疗药物研发的复杂性。 2.心衰药物临床试验终点 心衰药物临床试验终点的选择至关重要。20世纪70年代，心衰的治疗药物仅限于洋地黄和利尿剂，临床主要终点是症状的改善。20世纪90年代末的大规模试验显示，β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）对HFrEF患者的生存有益，发现在改善症状、功能和运动耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地 高 辛、米立农等正性肌力药物的研究中，虽然其可改善血流动力学特征、症状和运动耐力，但死亡率等不良结局的发生风险增加。 随着人们认识到心衰住院是死亡率、疾病严重程度和医疗负担的最重要标志之一，在近期的心衰临床试验中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点作为临床试验主要终点。心衰药物临床试验中常常使用"时间-事件"的方法和复合终点。一般来说,对于复合终点，各个成分的权重相等。但由于非致命事件往往比死亡发生更频繁，较不严重的结局(如住院)相对于较严重的结局(如死亡)对复合终点的驱动程度更大。因此,各个组成的相对重要性权重方法必须得到优化。至关重要的是，在复合终点中，死亡率增加等安全结局不应被发病率或住院率的改善所稀释或掩盖。 2018年4月19日国家药监局颁布《急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则》，规定疗效终点指标一般根据短期或长期疗效指标的变化来评估药物疗效。短期（从数小时到数天）疗效指标主要包括症状（呼吸困难）及体征的变化情况。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点，其他有效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、院外生存天数（存活且未住院的天数），以及NT-proBNP等生物学标志物（目前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）。2023年10月30日国家药监局发布《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，规定慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰新药开发的主要疗效评价指标。在特定患者人群中，心功能改善也可以作为主要疗效评价指标。改善慢性心衰患者的心功能、缓解症状和改善生活质量具有重要意义，但因这些指标测定难度更大且重现性较差，只有在达到主要治疗目标的情况下，才能合理解读这些指标。血流动力学指标的改善（如左心室射血分数、左心室重构和生物标志物）通常作为支持性疗效证据。 2019年6月27日FDA发布《心衰药物开发指南草案》指出，当前，FDA在批准一个心衰新药时，都会要求申请人提交这个药物在致死性方面的评估结果。但FDA指出，尽管改善生存结局对于一个心衰药物意义重大，但并不要求申请人必须证明一个药物在改善心衰患者生存方面的益处，而是希望申请人有足够多的证据能够确保药物不会增加死亡风险。FDA同时在指南文件中澄清说：死亡数据可以作为一个心衰新药临床试验的主要终点，或者安全性终点。当FDA基于药物对患者症状或机能的改善而做出审批决定时，FDA会根据其他3个因素来判定申请人是否需要额外提交药物死亡效应方面的数据： 1）在药理机制相似的药物中发现有死亡或其他安全性事件。 2）试验设定有药物暴露时间 3）该药物在与心衰高度相关人群亚组中发现有死亡或其他安全性事件。 尽管FDA承认生活质量和发病率可以作为药物疗效的标志，然而检测工具是不完 美的，生活质量的评分是主观的，以往的研究表明KCCQ评分和其他的终点（如6分钟步行距离、利钠肽水平）是弱相关性的。 3.心衰药物近年研发进展 心衰药研发经历频繁折戟，早期获批药物主要针对射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥®）获得美国FDA治疗慢性心力衰竭的扩展适应症批准，成为全球首 个获批用于依据指南明确诊断的两种主要心力衰竭类型的治疗药物。适应人群既包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括许多射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究数据的再分析以及其他相关证据批准该适应症的扩展，实际该研究结果显示相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要终点事件风险降低13%，但差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙库巴曲缬沙坦对心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或总死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）没有明显益处。预设的亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦可降低部分LVEF为45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院风险。可能FDA为了解决当时HFpEF患者无药可医局面批准沙库巴曲缬沙坦适应症扩展，适应症标签也指出对于左室射血分数（LVEF）低于正常值的患者，其获益最为明显，沙库巴曲缬沙坦曾备受争议。诺华2023年财报Entresto（诺欣妥）销售额破60亿美元，中国区业绩增长17%。 心衰药物治疗"金三角"长期占据HFrEF治疗一线不动摇，SGLT-2i问世打破了这一平衡。EMPEROR-reduced试验和DAPA-HF试验分别证实SGLT-2i药物恩格列净和达格列净可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管复合事件风险，改善其长期预后，振奋结果引来巨大关注，随即不久被写入ESC最新心衰指南，与β受体阻滞剂，ACEI/ARB/ARNI，MRA组成HFrEF心衰一线新四联用药。不仅如此，2021年EMPEROR-Preserved试验率先证实恩格列净可以显著降低LVEF＞40%心衰患者主要复合终点事件发生率21%，该研究首次证实药物治疗可改善HFpEF患者人群预后，具有里程碑式意义。DELIVER试验则是达格列净向HFpEF治疗发起的挑战，幸运的是其同样取得阳性结果，降低HFpEF主要终点事件风险18%，证实SGLT-2i药物在HFpEF治疗领域的效果。在LVEF＞60%与LVEF＜60%心衰人群中达格列净均取得相似临床获益，这与恩格列净随LVEF升高治疗获益有所减弱趋势截然不同。进一步研究发现，EMPEROR-Preserved中与对照组相比全因死亡率和心血管死亡率没有差异，KCCQ评分、生活质量没有变化，利钠肽水平变化很小，突出当前临床试验的终点选择面临的挑战。 近期几个重磅药物公布心衰临床三期达到主要终点，诺和诺德经历近10年前利拉鲁肽心衰临床试验的失败，终于换道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF试验证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分（评分越高，病症越轻）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分钟步行距离提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP显著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日诺和诺德发布了四项随机、安慰剂对照试验（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后汇总分析结果，司美格鲁肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件复合终点的风险达31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格鲁肽组患者发生事件，而安慰剂组则有7.5%（n=138/1829）患者发生事件，两组间具统计学显著差异（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF），神药再续传奇。CHMP此次推荐批准主要是基于两项III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的积极结果。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。司美格鲁肽和替尔泊肽展开全面的较量。因为不久之前的8月1日，礼来公司宣布替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的三期临床SUMMIT达到主要终点，这标志着替尔泊肽在心衰治疗领域的重要进展。与安慰剂相比，替尔泊肽注射液能显著降低肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者发生心衰相关事件的风险38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究详细结果在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）发布，结果表明：与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成为首 个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。基于上述积极结果，公司计划与美国FDA 讨论递交监管申请，扩展非奈利酮的适应症。值得注意的是该研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均没有达到统计学意义，心衰恶化事件（无论按照全部事件计算还是按照首次事件计算）和心血管死亡的复合终点均具有统计学意义，而其他次要终点，如KCCQ-TSS、NYHA、肾脏复合终点、全因死亡的改变，均无统计学意义，进一步显示了心衰药物研发的复杂性。 4.展望 从以往获批的心衰药物临床结果来看，主要终点获益绝对值不高，很多药物次要终点无获益，还存在非常大未满足的临床需求。心衰疾病的复杂性、患病人群的复杂性造成临床试验研究及结果的复杂性，对药物临床获益的考量也需要思考，对于病情较重、功能严重受限或住院的患者，可能会选择以生命质量取代生命长度 (即一种药物治疗可能改善症状、功能和生活质量，但对生存率没有显著影响，甚至可能降低生存率)，同时需要减少临床试验变异性和提高准确性，而这对检查方法和工具提出挑战。期待革命性的心衰治疗重磅药物的到来。 参考资料        1. 国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2023》        2. 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Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes: the FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney, and mortality outcomes. Nat Med. 2024 Sep 1. Online ahead of print.        9. Javed Butler et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 ;403(10437):1635-1648.  END END END END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~