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点击“蓝字”关注我们 引言：2026年7月，由中国老年医学学会肾脏病学分会、中华医学会老年医学分会肾脏病学组、老年疾病国家临床医学研究中心（解放军总医院）牵头制定的《中国老年共病人群急性肾损伤的评估与诊断专家共识》全文刊发于《中华老年心脑血管病杂志》，通讯作者为解放军总医院第二医学中心敖强国教授、老年疾病国家临床医学研究中心程庆砾教授。 该共识系统梳理老年共病急性肾损伤（AKI-GC）全流程评估、诊断、风险分层及出院随访规范，推出22条分级推荐意见，破解老年患者急性肾损伤（AKI）漏诊率高达70%的临床难题，为全国老年科、肾内科、重症医学科医师提供标准化诊疗依据。 一、临床严峻现状：老年共病人群AKI高发、误诊漏诊问题突出 共识明确，AKI-GC定义为年龄≥65岁、合并2种及以上慢性疾病，同时满足改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）AKI诊断标准的特殊临床人群。我国住院老年患者AKI整体发生率达15.44%，80岁以上高龄群体升至22.22%，疾病呈现发生率高、诊治难度大、远期预后差三大特征。临床漏诊核心诱因集中六大维度： AKI-GC的临床表现不典型，易导致诊断的延迟。增龄与共病可致肾功能储备下降；老年人的肌肉量减少可使血清肌酐基础值偏低，容易低估肾损伤的程度；多重用药可诱发肾毒性叠加及药物相互作用；此外，约30%患者存在认知障碍或语言表达能力的下降，难以准确描述症状。以上这些特点导致临床上AKI-GC的漏诊率高达70%及干预延迟，从而大幅度提升透析依赖、长期死亡风险。在此背景下，对AKI-GC患者规范化评估、及时诊断，并采取积极有效的干预措施对改善预后至关重要。 二、核心22条完整共识推荐意见 01 临床综合评估 共识意见1 对所有AKI-GC患者建议进行综合评估（CGA），并重点评估与AKI密切相关的CGA核心维度，如老年共病、多重用药、衰弱与肌少症、营养状态等（证据等级：2c，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见2 推荐使用年龄校正的Charlson共病指数（aCCI）对AKI-GC患者的共病状态进行量化评估（证据等级：2b，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见3 建议老年共病患者评估肾功能储备（RFR）以识别AKI-GC的高危人群（证据等级：4，推荐意见：建议）。 共识意见4 推荐老年共病患者以CKD-EPIcr计算估算肾小球滤过率（eGFR）以确定其基线肾功能。若患者存在肌肉量异常的情况，应加测血清Cys C并以CKD-EPIcr-Cys或CKD-EPICys公式来评估eGFR（证据等级：1b，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见5 当临床决策对GFR的精度要求较高时，建议采用测定的肾小球滤过率（mGFR） （证据等级：2b，推荐意见：推荐）。 共识意见6 AKI-GC发生肾小管损伤常早于GFR的变化，建议联合检测肾小管损伤生物标志物（如 NAG、KIM-1、NGAL 或 TIMP-2×IGFBP-7），以早期识别AKI-GC（证据等级：2a，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见7 AKI-GC病因复杂、病情变化迅速，推荐对肾功能进行高频次、多维度的动态监测（证据等级：1b，推荐意见：强烈推荐）。 02 标准化诊断 共识意见8 建议AKI-GC诊断以KDIGO AKI诊断标准为基准，但需注意在老年人中应用此标准的局限性（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见9 推荐对所有AKI-GC高危患者实施积极的肾功能动态监测，并联合检测尿液生物标志物以提高诊断水平（证据等级：2a，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见10 对合并明显的肌肉萎缩或长期卧床的患者，不推荐单独使用血清肌酐作为诊断依据，应联合检测血清Cys C的变化（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见11 AKI-GC患者采用KDIGO AKI的尿量诊断标准时需慎重（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见12 建议对任何可疑的、孤立的血清肌酐水平升高应立即复查，并审视其动态变化趋势，以鉴别假性AKI（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见13 对老年共病人群，尤其是合并营养不良或肌肉减少的患者，一旦出现血清肌酐较基线水平的动态升高，或伴有尿液生物标志物异常等征象，应高度警惕肾损伤，即使血清肌酐仍在正常范围内或升高的绝对值未达阈值，也需考虑AKI-GC发生的可能（证据等级：2a，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见14 AKI-GC诊断一旦确立，推荐立即启动系统性病因评估，包括肾前性、肾性和肾后性因素，重点排查药物、感染、肾脏低灌注及尿路梗阻等常见高危因素，并及时采取针对性干预措施（证据等级：2b，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见15 AKI-GC常为多种病因共同或序贯作用的结果，临床诊断需全面、系统性评估，以指导临床的综合管理（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 03 风险分层与预后评估 共识意见16 建议采用肾小管损伤生物标志物检测及多种生物标志物联合评估的策略，以提高AKIGC早期风险识别的敏感性与特异性（证据等级：2a，推荐意见：推荐）。 共识意见17 推荐综合评估AKI-GC患者的基线脆弱性、共病负担、AKI严重程度和营养指标等多维因素，以实现AKI风险的早期识别和预后的精准评估（证据等级：2b，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见18 推荐将aCCI评分纳入AKI-GC的风险分层体系，aCCI评分可作为识别AKI-GC发生和预后不良高危人群的指标（证据等级：2b，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见19 建议应用有效的风险预测模型辅助预后评估，并个体化调整治疗策略（证据等级：1b，推荐意见：强烈推荐）。 04 出院后分层随访管理 共识意见20 建议对所有AKI-GC患者实施出院后随访。对于AKI分级及aCCI评分较高的高风险患者，建议启动更早、更频繁且由肾病专科主导的随访（证据等级：5，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见21 推荐在AKI-GC随访中除观察肾功能、血压、电解质变化及用药安全外，还需常规涵盖CGA 并实施个体化干预（证据等级：无，推荐意见：强烈推荐）。 共识意见22 AKI-GC出院的患者在出现肾功能急性恶化、严重高钾血症或酸中毒、急性心力衰竭征象、活动性感染及意识障碍等情况时，建议立即就医并积极干预治疗（证据等级：无，推荐意见：强烈推荐）。 三、共识核心创新点解析，重塑老年肾病诊疗逻辑 该共识打破传统“只看肾脏指标”单一诊疗思维，将涵盖一般情况、躯体功能状态、营养状态、精神心理状态、衰弱、肌少症、疼痛、共病、多重用药、睡眠障碍、视力障碍、听力障碍、口腔问题、尿失禁、压疮、社会支持和居家环境等17个维度的老年综合评估作为AKI诊疗第一步，重点把控多重用药精简、衰弱筛查、肌少症干预、营养纠正四大可干预高危因素，从源头降低AKI发病风险。针对ACEI/ARB+利尿剂+NSAIDs联用等高风险用药组合，明确用药审查、减量、替换流程，为临床药物安全管理提供硬性规范。 针对老年人肌肉量下降导致肌酐假性正常的痛点，共识强制推荐肌少症、营养不良患者同步检测胱抑素C；同时引入NGAL、KIM-1、NAG、TIMP-2×IGFBP-7新型尿标志物，可在肌酐升高前2~24小时预警肾小管损伤，解决亚临床AKI无法早期识别的行业难点。无创口服蛋白负荷、肾阻力指数超声等简易RFR评估手段被纳入推荐，降低金标准静脉氨基酸负荷法的临床使用门槛。 在区分假性AKI与非典型AKI方面，需明确头孢类、西咪替丁、SGLT2抑制剂等药物可干扰肌酐检测，造成无实质肾损伤的假性升高；同时对于大量补液稀释肌酐、基线肌酐偏低带来的非典型AKI，需复测、追溯基线、联合标志物进行鉴别诊断，减少不必要肾保护、透析干预。 在风险分层方面，共识将年龄校正Charlson共病指数作为通用量化工具，19类疾病分级赋分叠加年龄校正分值，客观量化多病叠加带来的死亡、AKI进展风险，同时支持AI动态预测模型辅助提前54–90小时预警住院AKI，实现从“发病后治疗”转向“发病前预防”。 共识根据AKI分期、共病负荷、衰弱程度划分4档随访方案：轻症低危患者3~6个月社区随访；中危患者3~6周复查、1~2个月专科就诊；重症持续肾损伤患者1~2周复查；3期AKI、透析、复发AKI患者出院1周内专科复诊。同时明确再住院预警指征，大幅降低30天20%、12个月70.4%的高再住院率。 四、总结 本次共识是国内首部专门针对老年AKI-GC的专项诊疗规范，填补细分人群指南空白。AKI-GC患者存在显著的异质性，其在基础疾病、衰弱程度、肾功能储备等方面差异巨大，统一标准的制定和推广面临挑战。未来，工作组将继续基于最新循证证据，拟每3~5年对共识进行系统性修订与更新，以进一步完善证据体系，全面提升国内老年多病群体急性肾损伤规范化诊疗水平，改善高龄老年患者生存质量与远期预后。 参考文献中国老年医学学会肾脏病学分会，中华医学会老年医学分会肾脏病学组，老年疾病国家临床医学研究中心（解放军总医院）. 中国老年共病人群急性肾损伤的评估与诊断专家共识. 中华老年心脑血管病杂志. 2026; 28(7): 882-890. 点击阅读全文，获取更多 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《肾医线》编辑部）

前言： 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展形式，以肝脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变及进行性纤维化为核心病理特征。随着全球肥胖和代谢综合征患病率持续攀升，MASH已成为终末期肝病和肝细胞癌的重要病因之一。然而，MASH的发病机制涉及脂毒性、免疫失调、代谢紊乱及纤维生成等多重因素，疾病进程具有高度异质性和时空复杂性，这为药物研发和临床试验设计带来了巨大挑战。 传统的MASH动物模型评价主要依赖病理学家的半定量评分系统（如NAFLD活动度评分NAS和纤维化METAVIR评分），不仅存在观察者间变异大、评分粒度粗等问题，更难以捕捉肝组织微环境中病变特征的空间异质性与动态演变。近年来，人工智能（AI）驱动的数字病理学（DP）已在临床肿瘤和肝病领域展现出优于传统读片的灵敏度和可重复性，但其在临床前MASH模型中的系统性应用及机制挖掘潜力尚未被充分开发。 2026年7月22日，Merck研究团队在 Nature Communications 杂志在线发表了题为 “AI digital pathology as a key tool providing in-depth understanding of the progression and regression of MASH and fibrosis in male mouse models” 的研究论文。该研究建立了一套多模态AI-DP整合分析管道，实现对肝小叶不同区域（中央静脉、门脉区及中间带）脂肪变性（大泡性/小泡性）、炎症细胞浸润及纤维化的自动化定量与空间共定位分析，系统解析了不同饮食诱导MASH模型（GAN与CDAHFD）在常温和热中性饲养条件下的疾病演进规律，并验证了该管道在评价Semaglutide、Resmetirom和ACCi等临床干预药物疗效中的独特优势。该研究为MASH临床前模型的“适用性”选择及药效学评价提供了全新的量化工具和理论依据。 01 构建多模态AI-DP管道：从全片扫描 到空间共定位的全链条量化 传统组织病理学评价依赖病理医师对H&E和天狼星红染色切片的目测评分，难以实现连续变量化、空间定位及多特征空间关联。为突破这一局限，研究团队开发了一套整合H&E、免疫组化（IHC）及无标记二次谐波/双光子激发荧光（SHG/TPEF）成像的多模态AI-DP分析管道（图1）。该管道的核心创新包括肝小叶分区的自动识别、脂肪变性亚型的精细量化、炎症细胞的自动检测与聚类分析，以及纤维化精细特征与空间共定位分析。 在肝小叶分区方面，研究团队利用深度学习模型（U-Net + ResNet-50）对H&E全片图像中的中央静脉（CV）和门静脉（PT）进行自动分割与分类（图1A）。该模型在67个独立样本上的平衡准确率达90.3%，ROC-AUC达0.95，从而实现Zone 3（CV周围）、Zone 2（中间带）和Zone 1（PT周围）的精准分区。在脂肪变性量化上，采用HALO软件的Vacuole 2.2算法，以直径15 μm为阈值，分别检测并量化大泡性脂肪变和小泡性脂肪变，并输出脂滴尺寸分布、单位面积数量及区域占比等连续参数（图1B），克服了传统NAS评分仅提供0-3级粗略分级且无法区分脂肪变性亚型的缺陷。对于炎症细胞，研究团队基于Segment Anything Model（SAM）微调构建炎症细胞分类器（图1C），在161个训练patch（含10,176个细胞）上达到ROC-AUC 0.92、PR-AUC 0.93的检测性能，除炎症细胞密度外，还通过DBscan聚类算法（最小细胞数≥5，邻域距离≤15 μm）定量“炎症细胞簇”，其与病理医师的炎症灶评分呈高度相关（Spearman R=0.84, P<0.001）。最关键的创新在于纤维化与空间共定位模块：利用SHG/TPEF成像对未染色切片进行全片扫描（图1D），SHG信号特异性识别胶原纤维（绿色），TPEF信号显示肝组织背景（红色），AI模型自动提取超过100项纤维化特征（包括细/粗纤维比例、纤维聚集度、纤维分支等），并通过图像配准模块将H&E上的脂肪变性/炎症信息与SHG上的纤维化信息进行像素级空间共定位，实现了“纤维化—脂肪变性”和“纤维化—炎症”的定量空间关联分析（图1E）。该管道首次在MASH小鼠模型中实现了“分区—亚型—空间关系”三位一体的全自动化病理量化，为后续模型比较和药效评价奠定了技术基础。 Fig. 1: Integrated multi-modal analysis pipeline for characterization of murine MASH models and validation in interventional studies. 02 AI-DP揭示不同MASH模型的 脂肪变性时空动力学差异 研究团队首先对11种不同饮食/遗传/毒素诱导的雄性小鼠MASH模型进行了系统的组织学、血液生化和多组学初筛，并基于代谢相关表型的代表性，选取GAN（高脂高果糖高胆固醇饮食）和CDAHFD（胆碱缺乏氨基酸定义高脂饮食）两种模型进行深入的AI-DP分析，分别置于常温（TA, 21±1°C）和热中性（TN, 29±1°C）两种饲养温度下。 对于GAN模型，AI-DP显示其呈现代谢驱动的渐进性病变，且温度显著加速进程。代表性H&E图像（图2A）清晰展示了在CV和PT周围微泡性和大泡性脂滴的逐步累积。在GAN-TA中，大泡性脂肪变自第4周起缓慢累积，至第23周仍持续上升；而小泡性脂肪变在第12周即达平台期（P>0.99 vs 第23周，图2B-C），提示小泡性脂肪变可能是早期代谢应激的标志，随后通过脂滴融合等机制向大泡性转化。在GAN-TN模型中，大泡性脂肪变在第4周已显著出现，较TA提前约4周，且第23周时总体脂肪变性程度显著高于TA（图2B-C）。脂质组学和代谢组学显示，TN条件下肝脏富集短链高饱和TAG、下调长链多不饱和脂肪酸，与SREBP-1驱动的新生脂肪合成增强相一致，且小泡性脂肪变区域与DNL代谢特征空间上高度吻合。热图（图2G）进一步概括了各模型中不同分区的脂肪变参数，显示在GAN-TN中所有分区脂肪变参数均显著高于TA。 对于CDAHFD模型，AI-DP揭示了毒素样快速进展且脂肪变性亚型动态反转的特殊模式（图2D-G）。在TN条件下，小泡性脂肪变在第4周急剧升高（较正常饮食增加约350%，P=0.04），随后迅速下降（第6周较第4周降低45%，P<0.05），而大泡性脂肪变则持续上升至第4周后进入平台期。这一“小泡→大泡”的动态反转在TA条件下延迟至第8周出现。在老龄（77周龄）CDAHFD小鼠中，大泡性脂肪变在第2周即达饱和（P>0.99 vs 第4周），脂滴尺寸更大且分布更均匀（图2F，图2J-K vs 图2H-I）。AI-DP揭示的脂滴尺寸分布动态（图2H-L）提示，CDAHFD模型中胆碱缺乏导致的磷脂酰胆碱合成障碍降低了脂滴表面张力，加速了小泡融合为大泡，且老龄小鼠因基线线粒体功能下降和氧化应激储备不足而表现出更快的病变进程。上述结果表明，GAN更适合模拟慢性代谢负荷驱动的MASH演进，而CDAHFD则更适用于快速纤维化机制和急性损伤的研究，二者在脂肪变性亚型的时空轨迹上存在根本差异，这为模型选择提供了定量依据。 Fig. 2: Steatosis quantification using AI-DP. 03 AI-DP量化炎症时空应答：温度敏 感性与模型差异性 炎症细胞检测模型（图3A-C）不仅可逐细胞识别炎性细胞，还能通过聚类算法定量“炎症细胞簇”（图3B-C），其输出与病理医师评分高度相关（Spearman R=0.82-0.84, P<0.001）。AI-DP显示，CDAHFD-TN小鼠在第4周即出现显著的炎症细胞簇增加（较正常饮食升高22.5倍，P<0.001，图3G），而CDAHFD-TA小鼠同期仅升高10.3倍（P<0.001），证实热中性饲养可显著加剧早期炎症浸润。在GAN模型中（图3D-E），炎症应答的时程较CDAHFD更为平缓，且TA条件下至第32周仍未达到与正常饮食的显著差异（P=0.98），而TN条件下第32周炎症细胞簇较正常饮食升高2.8倍（P=0.006）。该结果与转录组学中TN特异性富集“炎症小体活化”和“II型糖尿病”通路一致。值得注意的是，AI-DP在GAN-TN第4周和第12周捕捉到较大的炎症变异度（图3E），该波动同步反映在病理医师的NAS评分中（Supplementary Fig. 5），说明AI管道不仅具有高灵敏度，且能忠实反映生物学真实波动，而非算法假象。这一特性对于检测干预药物的早期或局部抗炎效应尤为重要。 Fig. 3: Inflammation quantification using AI-DP. 04 纤维化演进的区域特异性与模型 异质性 SHG/TPEF-based AI分析（图4A-B）揭示了两种模型中纤维化在肝小叶不同区域的非同步演进规律。在GAN-TA模型中（图4C），Zone 3（CV周围）的纤维化在第4至第23周间持续下降（第23周较第4周降低3.9倍，P=0.015），而Zone 2（中间带）纤维化在第32周急剧升高（较第4周升高4.7倍，P=0.009）。该“CV纤维化先降、PS区域后升”的动态模式与文献报道的人类MASH中纤维化由Zone 3起始、随后向Zone 2扩展的规律一致，提示GAN-TA模型在纤维化空间演进上具有较好的临床相关性。而GAN-TN则呈现加速进程（图4D）：Zone 2纤维化在第23周即较同周龄TA小鼠升高4.9倍（P=0.002），且明显高于正常饮食对照（P=0.03），说明热中性环境显著缩短了纤维化从Zone 3向Zone 2扩散的时间窗。 CDAHFD模型则呈现泛小叶性快速纤维化（图4E-G）：无论温度或年龄，第12周时Zone 2纤维化即较同期GAN-TA升高11.9-14.4倍（P<0.001），且Zone 1（PT周围）也出现显著纤维化，这在GAN模型中极为罕见。AI提取的纤维亚型特征进一步显示，CDAHFD中Zone 1纤维化以细胶原纤维增多及聚集为主要特征（图4H热图），这类细微变化在常规PSR半定量评分中极易被忽略，凸显了AI在检测“早期/亚型纤维化改变”中的独特价值。热图（图4H）综合展示了各模型在不同时间点各分区的纤维化严重程度，可见CDAHFD在TA和TN条件下均呈现高负荷，且TN进一步加快进展。 Fig. 4: Fibrosis quantification using AI-DP. 05 空间共定位分析揭示“脂肪变性 —纤维化”和“炎症—纤维化”的 功能耦合 单纯的纤维化面积或严重程度无法回答一个核心病理生理问题：纤维化究竟在何处发生？由何种驱动因素主导？本研究通过图像配准与空间共定位模块，首次在多种MASH模型中系统量化了与脂肪变性共定位的纤维化和与非脂肪变性区域共定位的纤维化（图5A-B），进一步区分了与大泡性和小泡性脂肪变性分别共定位的纤维化（图5H-Q）。 对于脂肪变性—纤维化共定位，在GAN-TA中（图5C），steatosis-colocalized fibrosis在第32周较第23周升高5倍（P=0.009），而GAN-TN在第23周即较第4周升高50倍（P=0.003），且第32周时较GAN-TA升高2.9倍（P=0.001，图5D），说明热中性环境不仅加速纤维化总量增加，更显著增强了纤维化与脂肪变性区域的空间耦合度，提示代谢性脂肪负荷在纤维化驱动中的核心作用。在CDAHFD模型中（图5E-G），steatosis-colocalized fibrosis在第8周即较第4周升高3.3-4.1倍（P<0.001），且不受温度显著影响（P=0.43），反映该模型的“强力纤维化”主要由损伤本身驱动，而非依赖于代谢性脂肪变性的渐进累积。 在大泡性 vs. 小泡性共定位差异方面（图5H-Q），所有模型中与大泡性脂肪变性共定位的纤维化始终高于与小泡性共定位的纤维化。在GAN-TN第23周（图5I, N），大泡性共定位纤维化较小泡性高约2-3倍；在CDAHFD老龄小鼠第8周（图5L, Q），二者差异更为显著。该结果与Wang等（2023）在6种动物模型中的发现一致，即大泡性脂肪变性与纤维化的空间关联更强，可能是更直接的纤维化驱动子。AI-DP首次将这一结论推广到不同模型和温度条件下，并提供了连续定量数据支撑。 对于炎症—纤维化共定位（图5R），以炎症细胞为中心的10 μm邻域内纤维化定量分析显示，CDAHFD-TN小鼠第8周炎症-colocalized fibrosis较CDAHFD-TA同期升高2.6倍（P<0.001，图5S-T），尽管二者总纤维化水平相近（图4E-F）。该结果强烈提示：在热中性条件下，CDAHFD模型中纤维化的加重并非由于纤维化总量增加，而是炎症与纤维化的空间耦合度增强，即炎症浸润区域更倾向于发生纤维化沉积。这一发现诠释了“炎症—纤维化”空间邻近性在疾病进展中的病理意义，而这一维度在传统全片平均评分中完全丢失。 Fig. 5: Colocalization analysis using AI-DP. 06 AI-DP揭示色素性肉芽肿与脂质肉芽 肿的形态学差异及纤维化相关性 在CDAHFD模型的SHG/TPEF成像中，研究团队意外检测到大量自发荧光斑点（图6A-B），经H&E和Masson三色染色验证（图6C-D），确认其为富含色素颗粒的泡沫样巨噬细胞聚集灶（即“色素性肉芽肿”），并通过多重免疫荧光（F4/80⁺CD68⁺CD11b⁺CD44⁺）明确其巨噬细胞来源（图6E）。AI-DP对色素性肉芽肿面积的定量与病理医师对泡沫细胞的评分高度相关（Spearman R=0.89, P<0.001，Supplementary Fig. 6A）。 时空分析显示（图6F-H），色素性肉芽肿在CDAHFD模型中随时间进行性扩大，老龄小鼠较年轻小鼠第8周增加2.1倍（P=0.015，图6F vs 6H），TN较TA增加3倍（P<0.001，图6F vs 6G）。色素性肉芽肿内CD44⁺细胞比例随时间显著升高（第8周为CD68⁺的约8倍，图6I），与既往报道的CD44在脂质处理和应激巨噬细胞中的功能一致。更关键的是，色素性肉芽肿面积与总纤维化水平呈强正相关（Pearson R=0.75, P<0.001，Supplementary Fig. 6C），且其与纤维化的空间共定位在第8周显著增加（图6J-M）。 相比之下，GAN模型中出现的脂质肉芽肿（图6N-O）呈现典型的“冠样结构”（脂肪滴周围环绕巨噬细胞），其形态与色素性肉芽肿截然不同，且数量变异度大（图6Q-R），与纤维化的相关性较弱。AI-DP首次在MASH小鼠模型中实现了对不同类型肉芽肿的自动化形态学分类、时空定量和纤维化共定位分析，揭示了肉芽肿亚型、模型背景和纤维化进程之间的复杂关联，为肉芽肿在MASH病理中的功能研究提供了量化工具。 Fig. 6: Pigmented granuloma and lipogranuloma evaluation using AI-DP. 07 AI-DP赋能药效学评价：揭示三类 临床药物差异化作用模式 为验证AI-DP管道在干预研究中的转化价值，研究团队分别测试了三类作用机制迥异且已进入临床的化合物——Semaglutide（GLP-1受体激动剂）、Resmetirom（THR-β激动剂，已获FDA批准用于MASH伴纤维化）和MK-4074（乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，ACCi），均在各自适用的MASH模型中进行干预，并采用AI-DP进行终点分析（图7）。 Semaglutide在GAN模型中的效应（图7A-H）显示，该药显著降低所有分区的大泡性脂肪变（图7A），但对小泡性脂肪变无显著影响（图7B）；显著降低steatosis-colocalized fibrosis、微泡性共定位纤维化和大泡性共定位纤维化（图7E-G），同时不影响非共定位纤维化（图7H），提示其主要通过减轻脂肪负荷来间接减少纤维化。 Resmetirom在GAN模型中的效应（图7I-P）则呈现更广泛的抗脂肪变性活性：其在降低大泡性和小泡性脂肪变方面均为三药中最强者（图7I-J），且对steatosis-colocalized fibrosis的抑制作用（图7M）显著优于Semaglutide。该结果与Resmetirom直接改善肝脏脂质代谢、减轻脂毒性的机制一致，且AI-DP能够区分其对不同脂肪变性亚型的差异化效应，这在传统NAS评分中无法实现。 MK-4074在CDAHFD模型中的效应（图7Q-X）显示，该药显著降低大泡性脂肪变（图7Q），但对小泡性脂肪变无显著影响（图7R）；对总纤维化和各类共定位纤维化均未显示显著改善（图7T-X）。研究团队指出，这可能与CDAHFD模型中纤维化已高度进展、而ACCi主要作用于脂肪合成上游，在损伤驱动为主的模型中效果有限有关。这一阴性结果恰从反面验证了模型“适用性”原则——ACCi可能更适合在代谢驱动模型中评价其抗纤维化潜力，而非在快速损伤模型中。 上述结果共同表明，AI-DP不仅能灵敏检测药物的抗脂肪变性和抗纤维化效应，更能通过共定位分析区分“直接抗纤维化”与“间接通过改善脂肪变性/炎症而减轻纤维化”的不同作用模式，为药物机制推断和适应症定位提供了远超传统读片的信息维度。 Fig. 7: Understanding the impact of clinically relevant interventions on histological features using AI-DP. 08 AI-DP的临床前转化价值与展望 本研究的核心贡献并不仅限于报告一套技术工具，而在于系统回答了以下关键问题。首先，关于MASH小鼠模型如何“选型”，通过AI-DP提供的多维度时空量化数据，研究者得以清晰区分GAN和CDAHFD在脂肪变性亚型演进、炎症动力学、纤维化空间分布及与代谢/炎症驱动因素的耦合程度上的根本差异。这为药物研发中根据靶点机制选择“fit-for-purpose”模型提供了数据驱动的决策框架，避免了“一个模型包打天下”的误区。 其次，AI-DP如何提升临床前药效评价的灵敏度和机制分辨率？传统病理学终点仅提供单一纤维化面积或NAS总分，不仅观察者变异大，且无法区分纤维化的空间分布及其与脂质/炎症的因果关系。本研究证明，AI-DP能够检测到传统评分无法发现的区域性纤维化动态（如GAN-TA中Zone 3纤维化先降后升），区分大泡性 vs. 小泡性脂肪变性与纤维化的不同共定位强度，为揭示脂毒性亚型特异性致病机制提供线索；量化炎症—纤维化空间耦合，揭示不同饲养条件下“炎症效能”的差异；发现并追踪肉芽肿亚型的时空演变及其与纤维化的相关性，拓展了MASH病理学的观察维度。这些能力使AI-DP成为连接临床前动物模型与人类临床试验的桥梁性工具。正如文中所述，AI-DP已在Resmetirom的IIb期临床研究中成功识别F3期患者为最佳应答人群，从而指导III期试验入组策略——这说明AI-DP具有跨物种、跨应用场景的一致优势。 最后，AI-DP能否取代病理学家？作者明确指出，AI的目的并非替代专家，而是补足肉眼和半定量评分无法触及的信息维度，包括连续变量输出、空间异质性量化、早期微细变化检测及高通量一致性分析。AI输出的数据仍须结合病理学家的专业判断和临床背景进行综合解读。同时，AI模型的可靠性严重依赖于训练集的覆盖度、阈值选择及不同模型间的分布漂移，未来需进一步建立标准化的验证流程和跨模型泛化策略。  全文总结： 本研究通过建立一套多模态AI数字病理学分析管道，在组织学水平上对MASH小鼠模型的脂肪变性亚型、炎症分布、纤维化空间异质性及其共定位关系进行了迄今最为精细的系统量化。研究揭示：GAN和CDAHFD模型在脂肪变性亚型演进、炎症动力学及纤维化空间扩展上存在根本性差异，前者更适合代谢驱动的慢性进程研究，后者更适用于急性损伤和快速纤维化机制探索；大泡性而非小泡性脂肪变性与纤维化的空间共定位更强，提示其更直接的纤维化驱动作用；热中性饲养通过加速代谢紊乱和增强炎症—纤维化空间耦合，显著加剧疾病进展；色素性肉芽肿和脂质肉芽肿在形态、细胞组成和纤维化相关性上存在显著差异，其时空动态与模型背景密切相关；AI-DP能够高灵敏度地检测Semaglutide、Resmetirom和ACCi三类药物对不同脂肪变性亚型和共定位纤维化的差异化效应，为药物机制推断提供了远超传统病理学分辨率的信息维度。 该研究将AI数字病理学从单纯的“辅助读片工具”提升为“机制探索和模型选择的核心决策平台”，为MASH临床前研究建立了新的技术标准，并为最终实现临床转化、提高抗MASH药物研发效率提供了坚实的技术基础和理论依据。随着AI模型在更大规模、多物种和多病理场景中的持续验证与优化，数字病理学有望在代谢性肝病领域实现从“试验台到临床”的全链条赋能。 参考文献： Saigal, A., Abdurrachim, D., Tso, E. et al. AI digital pathology as a key tool providing in-depth understanding of the progression and regression of MASH and fibrosis in male mouse models. Nat Commun 17, 6964 (2026). 本文作者 王佳乐 中国药科大学 药学专硕（交叉药学）