Articaine Hydrochloride

药物递送系统中药代动力学建模：从经典房室到AI驱动的智能设计 基于 J Pharm Investig (2025) 综述的深度解读 | DOI: 10.1007/s40005-025-00792-0 ───── ✿ ───── 📌 文章导读 药代动力学（PK）建模是理解药物在生物系统中处置规律的核心工具，为吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程提供定量描述。随着纳米粒、脂质体、抗体药物偶联物（ADC）、siRNA-LNP等先进药物递送系统（DDS）的兴起，传统PK模型面临前所未有的挑战——这些系统不仅改变了药物的释放动力学，更通过与机体免疫系统和生理屏障的复杂互作，产生了游离药物与封装药物共存、载体与药物各自遵循不同消除途径的独特PK行为。本文将系统梳理DDS的分类与前沿平台、ADME过程的独特规律、从非房室分析到PBPK的模型体系演进、以及在脂质体、纳米粒、ADC等系统中的实际建模案例，并深入探讨TMDD、IVIVC、QSP和AI辅助建模等前沿框架，为制剂研发人员、临床药理学家和注册申报团队提供全景式技术指南。 一、引言：PK建模为何是药物递送系统的核心支柱 药代动力学（Pharmacokinetics, PK）是处于药理学与药剂学交界处的核心学科，描述药物进入机体后随时间变化的浓度规律，即研究"机体对药物做了什么"。PK通过定量刻画吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）四大过程——统称ADME——为新药研发和临床用药提供不可或缺的科学依据。 药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）是旨在封装、保护和转运活性药物成分（API）至作用部位的制剂平台或载体，其目标包括增强吸收、控制释放速率、通过被动或主动靶向实现位点或细胞特异性递送，从而最大化治疗获益并最小化副作用。随着纳米粒、脂质体和长效制剂等新型DDS的涌现，其ADME行为往往表现出与传统游离药物截然不同的复杂特征。 在DDS中，吸收后药物可能以多种形式存在：已释放的药物、封装中的药物以及游离载体。这些形式之间的相互转化深刻影响DDS在体内的PK行为、药理活性和毒性。封装药物不仅作为控制释放动力学的储库，还可能通过内吞或EPR效应被靶细胞内化而直接发挥治疗作用。因此，仅测量总药物浓度已不足以全面评估DDS的PK特征，必须分别考察每个ADME过程，以确定靶部位是否达到治疗浓度并识别制剂改进空间。 传统的PK方法——包括非房室分析和简单的一室或二室模型——往往不足以捕捉现代DDS的复杂动力学。先进制剂常表现出多相药物释放（混合零级和一级动力学）、饱和过程导致的非线性处置，以及载体与释放药物之间截然不同的PK特征。因此，多房室模型、生理药代动力学（PBPK）模型和系统生物学模型等高级建模策略成为阐明DDS吸收、分布、代谢和消除机制性过程的关键工具。 二、药物递送系统的分类与演进 药物递送系统是指将药物引入机体以实现吸收和治疗作用的方法或技术。近几十年来，DDS技术取得了显著进步，发展出速释系统、缓释系统和靶向DDS等多元方法。2.1 速释系统 速释（Immediate Release, IR）剂型是最传统、使用最广泛的口服药物形式。其设计目标是在给药后立即释放活性成分，确保药物迅速吸收入血并在最短时间内达到治疗浓度。典型例子包括片剂、胶囊、口服溶液、口服混悬液和常规注射剂。IR制剂可经口服、注射或局部给药。在口服给药中，药物释放通常发生在胃肠道酸性环境（pH 1–3）。IR系统的快速释放特征支持快速起效，特别适用于需要及时缓解的急性病症（如疼痛或发热）。与控释系统相比，IR剂型制造更简单、成本更低，但与血浆药物浓度的快速波动相关，短半衰期药物常需每日多次给药，可能降低患者依从性并导致不理想的"峰谷效应"。2.2 缓释/控释系统 缓释（Modified Release, MR）系统代表了IR制剂的重大进步，其专门设计用于改变药物从剂型中释放的时间和/或速率。与迅速释放全部药物负荷的传统系统不同，MR系统旨在通过延迟起效、延长治疗持续时间或将药物递送至体内特定位点，提供受控且可预测的PK特征。这一广泛类别包括延长释放、 sustained release 和控释系统，均通过长时间逐步释放API来延长药物活性并减少给药频次。肠溶包衣片剂等延迟释放系统旨在绕过初始环境（如酸性胃）并在稍后或指定部位（如小肠）释放药物。通过限制血浆药物浓度波动，MR系统增强患者依从性、最小化高浓度峰值的副作用，并维持更稳定的治疗药物水平，对慢性病管理和长期患者护理尤为有价值。2.3 靶向药物递送系统 靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery Systems, TDDS）是药理学领域的变革性进步，旨在将治疗药物直接递送至病变细胞、组织或器官，同时限制对健康组织的暴露。与常规甚至MR系统不同，TDDS将药物精确集中于预期作用部位，从而增强疗效、降低系统毒性，并常允许更低的总体药物剂量。 TDDS利用专门的载体——如纳米粒、脂质体、胶束、树状大分子和抗体-药物偶联物——通过两种主要靶向策略实现精准递送：被动靶向利用病理部位的生理差异，如肿瘤中的EPR效应，使纳米载体优先在病变组织中富集；主动靶向则通过在载体表面功能化配体（如抗体、肽或小分子），使其结合靶细胞上过表达的受体，从而促进精准递送和细胞摄取。 三、当代前沿递送平台 随着科学技术和制药创新的进步，DDS在结构上日益复杂、功能上日益多元。以下四大平台代表了当前DDS技术的最前沿。3.1 抗体药物偶联物（ADC） ADC是现代肿瘤学中的先进药物递送平台，通过可控化学连接将单克隆抗体的靶向特异性与高毒性化疗药物的细胞毒性相结合。结构上，ADC包含三个关键组分：针对特定抗原的单克隆抗体、细胞毒性载荷以及连接二者的化学连接子。这一设计可将高毒性药物选择性递送至癌细胞，最小化系统毒性并改善治疗指数。目前全球约15种ADC已获临床批准，超过400种正在开发中（其中200余种处于各期临床评估），反映出该领域的快速演进。尽管如此，连接子不稳定性、脱靶毒性、免疫原性和获得性耐药等挑战仍是重大障碍。连接子化学、药物-抗体比优化以及第三/四代ADC的涌现正在不断重塑药物递送格局。3.2 siRNA递送系统 小干扰RNA（siRNA）递送系统利用内源性RNA干扰（RNAi）机制在mRNA水平实现精准基因沉默，是当代最先进的递送平台之一。尽管在治疗癌症、病毒感染和遗传疾病方面前景广阔，siRNA疗法面临RNase介导的降解、快速肾清除、有限细胞摄取和不良免疫激活等生物屏障。为应对这些挑战，脂质纳米粒（LNP）、聚合物载体和无机纳米材料等创新型纳米载体系统被开发出来，以增强siRNA稳定性、延长循环时间、促进细胞内化并实现内体逃逸。Patisiran、Givosiran、Inclisiran、Lumasiran和Vutrisiran五种siRNA疗法已获FDA批准，标志着基因治疗和个性化医学的重要里程碑。3.3 基因治疗载体 基因治疗载体是现代药物递送的基石，能够将DNA、mRNA、siRNA和CRISPR-Cas9系统等遗传载荷转移至靶细胞以调节基因表达或实现基因组编辑。病毒载体（如腺相关病毒、慢病毒和腺病毒）提供高转导效率，但存在免疫原性、插入突变和载荷容量有限等挑战。相比之下，LNP、脂质体、阳离子聚合物复合物和无机纳米载体等非病毒系统致力于提高安全性、可放大性和载荷递送的模块化程度。在癌症治疗和基因医学领域，主要挑战包括实现组织或细胞特异性靶向、确保高效内体逃逸、最小化脱靶分布和获得持续稳健的转基因表达。3.4 细胞治疗递送系统 细胞治疗利用活细胞或细胞衍生材料（如红细胞、白细胞、血小板、干细胞、工程免疫细胞、细胞膜和细胞外囊泡）在靶部位运输和释放治疗药物。这些系统利用其向炎症或肿瘤组织固有的归巢能力、延长的循环寿命以及与合成纳米载体相比优越的生物相容性，从而增强组织靶向、降低系统毒性并与免疫治疗协同增效。工程化策略包括细胞内药物装载、细胞膜表面 payload 缀合、基因或化学编程诱导治疗分泌，以及使用膜包被颗粒或EVs等仿生载体。主要转化挑战包括细胞材料的可放大来源与标准化、储存稳定性、潜在免疫原性、受控载荷释放和监管复杂性。 四、DDS的ADME过程：不同于传统药物的独特药代动力学 与传统小分子药物相比，DDS的ADME过程具有本质差异。DDS的吸收、分布、代谢和排泄不仅受药物本身理化性质影响，更深受载体特性、机体生理屏障和免疫清除机制的调控。深入理解这些独特规律，是构建准确PK模型的前提。4.1 吸收：跨越生物屏障的第一步 吸收是药物从给药部位移动至测量部位（通常为血液、血浆或血清）的过程。给药途径是决定药物PK性质的关键因素，影响吸收的速率和程度。 图1｜常见给药途径示意图。包括口服（胃肠道吸收）、眼部（鼻泪引流系统）、鼻腔（鼻上皮）、肺部（呼吸膜）、颊/舌下/牙龈（口腔黏膜）、透皮（皮肤层）、阴道（阴道黏膜）、直肠（直肠黏膜）以及胃肠外途径（皮下、静脉、肌内注射）。不同途径对应不同的生物屏障和转运机制。 在血管内给药中，药物直接进入循环系统，绕过吸收屏障。然而，当DDS直接引入血液时，可能因血液高离子强度而聚集，导致毛细血管阻塞等不良效应。相比之下，血管外途径——如口服、肌内、皮下、舌下/颊黏膜、直肠、透皮和吸入——在给药后需先吸收才能进入系统循环。 口服途径是最广泛使用的方式，但也面临最大的胃肠道挑战。DDS必须在胃肠道中保持稳定性，抵御pH变化和消化酶（包括脂肪酶和肽酶）的作用，同时确保足够的药物保留并最小化过早泄漏。PEG等表面修饰可降低载体在胃肠道内的降解风险。即使DDS保持稳定，跨越肠壁的吸收仍是另一重大挑战：载体必须先扩散通过黏液层才能到达上皮表面，黏液的高黏度限制扩散，其负电荷干扰带电药物载体的运动。 图2｜药物递送系统通过胃肠道吸收的示意图。DDS在胃肠道中面临黏液层、pH、酶和肠壁等多重屏障。吸收机制包括黏液扩散、内吞作用（网格蛋白介导、小窝蛋白介导、巨胞饮等）、跨细胞/转胞吞作用。小颗粒更可能通过细胞旁途径，而亲脂性载体通常经跨细胞途径通过。吸收后还需评估DDS的结构完整性，以确定游离药物与封装药物的比例。 肠壁是吸收的下一阶段。与小分子药物通常通过被动扩散穿越肠壁不同，DDS主要通过主动内吞作用吸收，包括吞噬作用和胞饮作用。胞饮作用又可细分为巨胞饮、网格蛋白介导内吞、小窝蛋白介导内吞以及网格蛋白和小窝蛋白非依赖性途径。内吞后，DDS可经历转胞吞作用——被运输穿越细胞至对侧膜表面，随后释放入血液。此外，DDS还可通过跨细胞或细胞旁途径穿越肠道屏障，取决于粒径和亲脂性：较小颗粒更倾向细胞旁途径，而亲脂性载体通常经跨细胞途径。 表1｜各给药途径的生物药剂学特征与代表性DDS 给药途径 代表性DDS类型 关键生物屏障/膜渗透机制 预期PK特征 已批准或先进DDS实例 口服 脂质基系统（SEDDS, SMEDDS）、聚合物纳米粒、肠溶微胶囊 GI黏液层和上皮屏障；被动扩散、转运体介导摄取、内吞、转胞吞 保护药物免受降解；增强溶解度和吸收；控制释放；绕过首过代谢 Sandimmune Neoral®（环孢素A, SEDDS）、Liporaxel®（紫杉醇口服纳米载体） 皮下（SC） 聚合物储库、微球、PEG化纳米粒、抗体基DDS 细胞外基质和毛细血管吸收；被动扩散、淋巴转运；对流扩散 缓释；通过淋巴摄取改善生物利用度；延长系统循环 Lupron Depot®（亮丙瑞林微球）、Bynfezia®（奥曲肽SC泵）、Adynovate®（PEG化FVIII） 肌内（IM） 可生物降解微球、脂质纳米粒、疫苗递送系统 注射部位毛细血管吸收和淋巴摄取；储库形成 延长吸收相；控制释放；减少注射频次 Risperdal Consta®（利培酮微球）、Comirnaty®（Pfizer-BioNTech mRNA-LNP疫苗） 鼻内（IN） 黏膜黏附纳米粒、脂质体、纳米乳 鼻黏液屏障、嗅上皮；细胞旁转运、受体介导内吞 快速起效；部分绕过首过代谢；潜在的鼻-脑递送 Nayzilam®（咪达唑仑鼻喷剂）、Onzetra Xsail®（舒马曲坦粉末） 眼部（局部/玻璃体内） 脂质体、胶束、原位凝胶、纳米粒混悬液 角膜上皮和泪液周转；跨细胞和细胞旁扩散 增加眼部滞留时间；靶向递送至后段 Ozurdex®（地塞米松植入剂）、Visudyne®（维替泊芬脂质体）、Cequa®（环孢素纳米胶束） 透皮 微针贴片、纳米凝胶、脂质纳米粒 角质层屏障；被动扩散、增强转运（如离子电渗、电穿孔）和微通道介导转运（微针） 控制吸收；稳态血浆水平；非侵入性给药 Zosano Qtrypta®（佐米曲普坦微针）、Iontocaine®（利多卡因/肾上腺素离子电渗） 肺部（吸入） 脂质体、干粉纳米粒、聚合物微粒 肺泡上皮屏障；巨噬细胞清除、扩散 快速系统吸收；直接递送至肺部；高生物利用度 Arikayce®（脂质体阿米卡星）、Afrezza®（吸入胰岛素）4.2 分布：从血液到靶组织的复杂旅程 分布指药物从测量部位（最常见为血液或血浆）向组织和器官的可逆转运。分布的速率和程度取决于多个因素，包括组织器官的血流、药物对血浆蛋白或组织组分的亲和力，以及生物膜对药物分子的通透性。 传统PK模型基于"只有游离药物才有意义"的假设，无法充分捕捉DDS的分布行为。DDS的分布涉及额外的复杂性，如粒径、表面电荷和制剂均一性。进入体内后，DDS的理化性质在生物流体相互作用下变得更难表征。与血浆蛋白结合导致载体表面形成蛋白冠，改变粒径、表面电荷和扩散行为。蛋白冠的形成程度随DDS理化性质、不同体腔的蛋白质组成和患者生理状态而异。该蛋白层的存在可触发调理作用，从而促进RES吞噬细胞的摄取并加速DDS的系统清除。 图3｜药物递送系统药代动力学示意图，显示游离药物和封装药物两种形式。上图：包含中央室、外周室和特定部位/肿瘤室的三室PK模型，以及DDS封装药物通过溶解、释放和泄漏转化为游离药物的过程。下图：药物泄漏与药物溶解的放大示意，展示纳米载体中药物的释放动力学。 被动靶向主要利用肿瘤和炎症组织中的EPR效应，其中渗漏的血管和不良的淋巴引流使纳米粒优先在病变组织中富集。定量分析表明，50–200 nm粒径、近中性表面电荷的颗粒可优化肿瘤定位同时最小化RES清除。EPR介导的累积程度——常以肿瘤-血液浓度比或每克组织注射剂量百分比表示——是评估被动靶向效率和校准肿瘤学PBPK模型的关键参数。 主动靶向通过在DDS表面功能化配体来进一步精细化分布特异性，这些配体识别靶细胞上过表达的受体，促进受体介导的内吞并增强细胞摄取。ADC利用高亲和力抗原结合将细胞毒性载荷直接递送至恶性细胞；肽修饰纳米粒可实现受体特异性靶向，如叶酸或整合素受体靶向。 刺激响应性递送系统通过响应病理性微环境信号（如酸性pH、升高的酶活性或还原性氧化还原条件）在疾病部位触发药物释放或载体解体，为生物分布增加额外控制层级。pH敏感脂质体在酸性肿瘤微环境中 destabilize；酶可切割聚合物纳米粒响应基质金属蛋白酶活性；氧化还原敏感系统在高浓度谷胱甘肽存在下降解。4.3 代谢与排泄：RES主导的独特清除机制 消除指药物从测量部位的不可逆清除，包括代谢和排泄两个主要过程。对于DDS，消除通常由RES介导，包括肝、脾、骨髓和肺等器官，这些器官含有大量吞噬细胞（特别是巨噬细胞），可识别、内吞并从系统循环中清除DDS。 与传统药物的肝脏三阶段代谢（活化、结合、转运）不同，DDS的消除经历三个阶段：调理作用（DDS表面形成蛋白壳）、相互作用（DDS被介导识别和特定细胞摄取的蛋白质标记，如肝脏驻留巨噬细胞或Kupffer细胞）、降解（免疫系统触发异物清除）。表面修饰可改变DDS的清除特征——例如，聚苯乙烯纳米粒的卵磷脂包衣可显著降低肝脏清除和Kupffer细胞摄取。 图4｜影响药物递送系统PK性质的生理和理化因素。左侧（DDS因素）：组成、粒径、电荷、亲脂性、表面包衣、药物含量、释放速率/机制。中间：调理作用、EPR效应、组织/肿瘤渗透性、组织/肿瘤靶向性。右侧（生理因素）：RES清除、肾小球滤过、血浆蛋白、血流、生理屏障、器官/组织大小和灌注速率、微环境、受体表达，以及年龄、妊娠、疾病状态、饮食、体重等。 表2｜旨在调节代谢、消除和PK参数的DDS技术 DDS技术/策略 潜在机制 对PK参数的影响 代表性临床产品 PEG化 聚乙二醇共价连接到药物或载体表面，减少调理作用和RES摄取 ↑ t₁/₂（延长循环），↓ CL（降低清除），↓ Vd（限制组织摄取） Doxil®（PEG化脂质体阿霉素）、Adagen®（PEG-腺苷脱氨酶）、Oncaspar®（PEG-L-天冬酰胺酶） FcRn介导的再循环（抗体或Fc融合蛋白） 与新生儿Fc受体（FcRn）相互作用防止溶酶体降解并促进再循环 ↑ t₁/₂，↓ CL，持续血浆暴露 Eylea®（阿柏西普）、Yervoy®（伊匹木单抗）、Opdivo®（纳武利尤单抗） 白蛋白结合策略 药物与白蛋白偶联或融合，通过内源性再循环途径延长循环 ↑ t₁/₂，↓ CL，控制的生物分布 Abraxane®（白蛋白结合紫杉醇）、Albiglutide®（白蛋白-GLP-1融合蛋白） 脂质基载体（脂质体、SLN、纳米乳） 通过增加流体力学直径减少肾小球滤过；脂质组成和表面修饰（如PEG化）控制RES介导的清除和生物分布 ↑ t₁/₂，↓ CLrenal，由于器官靶向改变Vd AmBisome®（脂质体两性霉素B）、Visudyne®（脂质体维替泊芬） 可生物降解聚合物纳米粒 可控降解调节释放和系统消除 t₁/₂和CL取决于聚合物组成而可调 Lupron Depot®（PLGA微球）、Ozurdex®（可生物降解植入剂） 表面电荷和隐身修饰 中性或两性离子包衣（如聚肌氨酸、PEG替代物）最小化蛋白质吸附和免疫识别 ↑ t₁/₂，↓ MPS清除，稳定的系统暴露 Onpattro®（siRNA-LNP，含可电离脂质和PEG-脂质） pH-/酶-/氧化还原响应性DDS 由肿瘤或炎症组织中的生理刺激触发的可控降解或释放 增强的局部暴露；控制的系统清除 MM-302®（HER2靶向pH敏感脂质体）、BIND-014®（PSMA靶向纳米粒） 对于小分子药物，肾消除涉及多个复杂步骤，包括肾小球滤过、主动肾小管分泌和肾小管重吸收。对于DDS，肾小球滤过主要由粒径和表面电荷决定：直径低于6 nm的DDS更容易通过肾小球滤过器；此外，肾小球基底膜的负电荷有利于带正电颗粒的滤过。因此，控制DDS的粒径和电荷设计直接影响肾清除和系统循环持续时间。 💡 专家视角｜对于DDS研发人员，RES清除是绝大多数纳米药物面临的"阿喀琉斯之踵"。肝脾的MPS摄取往往截留了80%以上的注射剂量，真正到达肿瘤等靶组织的药物比例极低（通常<1–5%）。因此，延长循环半衰期（通过PEG化、白蛋白融合、FcRn再循环等）与增强靶组织渗透（通过主动靶向、刺激响应释放）应被视为DDS设计的核心矛盾统一体，而非孤立目标。 五、PK模型体系：从经典房室到生理驱动 PK模型是描述药物体内ADME过程的数学工具。对于DDS，模型选择必须考虑制剂的内在属性——包括粒径、表面电荷、稳定性和降解机制。脂质体在血浆中理化不稳定，可能经历调理、融合或过早药物泄漏，导致非线性释放动力学和分布模式；聚合物纳米粒或胶束需纳入降解动力学、内吞驱动的摄取和细胞内药物释放。5.1 非房室分析（NCA） NCA是一种不依赖于特定PK过程假设的独立模型，PK参数直接从实验数据计算。与房室模型不同，NCA不需要关于吸收或消除速率的假设，也不预设药物分布的房室结构。AUC通过梯形法则计算，代表总系统药物暴露。从AUC和其他观测值（如Cmax和Tmax），通过基于统计矩理论的简单代数方程推导CL、Vd和t₁/₂等参数。NCA的简便性和可靠性使其成为初步PK表征的首选方法，尤其适用于早期药物开发、I期临床试验和生物等效性研究。 然而，NCA假设被分析物的瞬时和均一分布——对于由封装和释放药物组分构成的DDS而言，这一假设并不现实。例如，Doxil®（PEG化脂质体阿霉素）中测得的血浆浓度代表脂质体封装和游离阿霉素的总和，各自遵循不同的消除途径。NCA无法区分这些组分，导致可能误导的清除率和半衰期估算，掩盖载体稳定性和释放动力学。5.2 一室模型 一室模型是最简单的PK框架，假设机体作为单一均质单元（中央室），药物由此进入和离开。给药后，药物被假定为在所有组织和液体中瞬间达到平衡，血浆浓度的变化直接反映全身成比例的变化。该模型通常适用于分布迅速且均匀的药物。其概念最简单、应用成本最低、实践中广泛使用。主要局限在于其瞬时均一分布的假设很少反映生理现实。 对于DDS而言，一室模型无法体现纳米载体和大分子DDS的血管转运、组织渗透和细胞摄取顺序过程。例如，Onpattro®（patisiran脂质纳米粒）表现出ApoE依赖性内吞介导的延迟肝脏摄取——这一行为无法用单一均质房室表示。因此，从此类模型衍生的表观速率常数无法区分完整纳米粒的系统循环与细胞内siRNA的释放。5.3 二室模型 当分布动力学无法被一室模型充分解释时，应用二室模型。机体被概念化为两个相互连接的房室：中央室和外周室。中央室包括血浆和高度灌注器官（心、肝、肾），平衡迅速达成；外周室包括灌注较差或"深层"组织（肌肉、脂肪组织和骨），分布较慢。消除仅发生在中央室。给药后，药物快速进入中央室，随后分布至外周室，产生特征性的双指数血浆浓度下降：初始快速分布相 followed by 较慢的消除相。 与一室模型相比，二室模型为许多药物（如万古霉素、地高辛）提供了更准确的动力学描述，并支持更精确的PK参数估算。然而，它仍然过度简化了DDS的PK行为——未能考虑异质性组织通透性、调理作用和MPS摄取，而这些是纳米粒生物分布的主要影响因素。Abraxane®（白蛋白结合紫杉醇）通过gp60受体介导的转胞吞和白蛋白-SPARC相互作用表现出非线性组织累积，其动力学模式偏离二室模型假设的传统快慢相。 图5｜经典房室模型示意图。(a) 一室模型：X为剂量，C₁为中央室浓度，V₁为中央室容积，CL为清除率；(b) 二室模型：增加外周室（C₂, V₂）和室间清除Q；(c) 三室模型：进一步增加第二个外周室（C₃, V₃）和室间清除Q₂、Q₃。5.4 三室模型 三室模型为具有复杂处置特征的药物提供了比简单一室或二室模型更精细的描述。机体被分为三个"虚拟"房室：中央室（血浆和高度灌注器官）、快速平衡外周室（中等灌注组织如肌肉）和缓慢平衡外周室（灌注差或深层组织如脂肪组织和骨）。给药后，药物进入中央室，随后以不同速率分布至两个外周室，产生三指数血浆浓度下降。该模型对具有强组织结合的药物或麻醉剂特别有用，其中组织组间的重新分布显著影响临床效应持续时间。 三室模型引入额外的外周空间以捕捉更复杂的分布动态，但仍假设均一动力学和固定的室间转运速率。相比之下，DDS表现出动态行为——如结构降解、药物释放和细胞加工——这些过程随时间演变。例如，Enhertu®（trastuzumab deruxtecan）的药物暴露不仅取决于系统分布，还取决于受体结合、内化和溶酶体连接子切割，在肿瘤部位产生活性代谢物。这些多步骤过程无法被静态速率常数捕捉，限制了模型准确预测载荷释放和组织暴露的能力。5.5 生理药代动力学（PBPK）模型 PBPK模型是一种先进的房室框架，通过将机体表示为由相互连接、解剖学和生理学上真实的房室组成的系统来模拟药物运动，每个房室对应特定器官或组织。与完全依赖观测数据统计拟合的经验PK模型不同，PBPK模型是机制性的、以生物学为基础的自底向上构建的"虚拟机体"。该方法整合已知的生理学参数（如器官体积、血流速率、组织组成）与药物特异性理化性质（包括溶解度、渗透性、蛋白结合和代谢酶亲和力）。 图6｜生理药代动力学（PBPK）模型示意图。模型将机体分为多个器官/组织房室（肺、心、脑、肾、肝、脂肪、皮肤、肌肉等），通过动脉血和静脉血循环连接。每个器官具有特定的血流速率（Q）和清除率（CL），实现药物在全身各组织中的动态分布和消除预测。 PBPK模型不仅预测血浆中的药物浓度，还预测各个器官和组织内的浓度随时间变化。它们提供ADME过程的详细洞察，并实现跨物种、特殊人群（如儿童、老年人或肾功能受损者）和多样化暴露场景的稳健预测。PBPK模型在药物开发、剂量优化、药物-药物相互作用评估和监管决策中发挥关键作用。然而，与更简单的房室模型相比，其构建需要大量时间、财务资源和广泛的输入数据。 PBPK模型已成为DDS开发、评估和监管评价不可或缺的工具。与传统房室框架不同，PBPK模型纳入详细的解剖学和生理学参数——如器官体积、血流速率、毛细血管通透性和巨噬细胞分布——从而能够机制性预测组织和载体水平的药物处置。其整合制剂特异性属性（如粒径、表面电荷、释放速率、配体密度）与生物学过程（如内吞、调理、FcRn介导的再循环）的能力，使PBPK模型特别适合复杂DDS。 监管机构日益认可PBPK建模在纳米医学评价中的基石地位。美国FDA和欧洲EMA现推荐PBPK方法支持首次人体剂量选择、评估生物分布和器官累积，以及建立复杂制剂的生物等效性。FDA仿制药办公室认可PBPK建模作为支持长效注射剂、脂质体制剂和局部作用药物产品等效性论证的支持方法。同样，EMA的纳米医学反思文件将PBPK建模确定为整合体外、体内和临床数据以获得DDS性能的定量机制洞察的首选工具。 💡 专家视角｜对于临床药理和建模团队，DDS的PK模型选择应遵循"复杂度匹配原则"：速释小分子可用NCA或一室模型；缓释制剂需二室或转运室模型；纳米粒和脂质体必须采用区分封装/游离药物的双模型或PBPK框架；ADC则需要PBPK-TMDD混合模型。模型过于简化会导致关键参数被掩盖（如载体稳定性、靶向效率），而过度复杂化则会引入不可识别的参数，降低模型的实际应用价值。 表3｜基本药代动力学参数汇总 参数 定义 临床意义 AUC 血浆药物浓度-时间曲线下面积 反映总系统药物暴露量，是评估生物利用度和剂量的核心指标 CL 总血浆清除率 机体清除药物的能力，决定维持稳态浓度所需的给药速率 Vd 表观分布容积 药物在体内的分布范围，影响负荷剂量和半衰期计算 t₁/₂ 消除半衰期 血浆药物浓度下降50%所需时间，决定给药间隔和达稳态时间 Cmax 最大血浆浓度 与药效强度和毒性风险直接相关 Tmax 达峰时间 反映吸收速率，影响起效速度 MRT 平均滞留时间 药物分子在体内的平均停留时长，综合反映吸收和消除动力学 F 生物利用度 extravascular给药后进入系统循环的药物比例 六、PK建模在DDS中的实际应用 PK建模为DDS提供了定量框架，可预测、理解和优化特定制剂释放的药物在体内的行为。它模拟DDS药物释放动力学与机体ADME过程之间的相互作用，使研究人员能够预测靶部位的药物暴露、设计最优给药方案、评估药物-药物相互作用潜力，并将临床前发现外推至人体反应。以下通过代表性案例展示PK建模在不同DDS平台中的实际应用。6.1 脂质体：Doxil®与AmBisome®的PBPK建模 脂质体是研究最深入的纳米药物之一，其PK建模成功描述了肝脏和脾脏清除，并通过EPR效应准确预测了肿瘤累积。Doxil®（PEG化脂质体阿霉素）的PBPK建模采用区分封装药物与游离药物的双房室结构，比传统单房室模型更有效地表征延迟释放和延长循环。 population PK研究显示，这种双房室结构能够解释脂质体封装和游离阿霉素各自遵循的不同消除途径。 Kagan等开发了PBPK模型来描述和预测两性霉素B（AmB）在小鼠、大鼠和人类中的分布，比较了脂质体（AmBisome®）和非脂质体（Fungizone®）制剂。该模型在每个器官内纳入了脂质体和非脂质体两个子房室，考虑了肝脏和脾脏中RES的饱和摄取机制。利用多项研究的体内数据并应用种间异速生长缩放，模型成功再现了跨物种的AmB血浆和组织浓度-时间曲线。结果表明，AmBisome®在RES器官中的摄取是饱和的，影响组织暴露和消除动力学。该双PBPK模型准确预测了人体PK行为，凸显了其在剂量优化、种间外推和阐明脂质体制剂PK/PD关系方面的潜力。6.2 聚合物纳米粒：Lupron Depot®的转运室模型 聚合物纳米粒的PK建模需纳入降解速率常数和酶水解动力学等参数，以模拟控释药物释放。Lupron Depot®（PLGA微球）是转运室模型应用的典型案例。转运室框架专门设计用于模拟降解控制的延迟吸收，通过一系列串联的转运室描述药物从注射部位向系统循环的逐步释放过程。该模型成功预测了持续血浆暴露和多相吸收特征，但未能捕捉受试者间变异——这一局限提示，聚合物侵蚀速率和滞后时间的个体差异是模型参数化中的关键挑战。核心教训在于：对于储库型DDS，释放动力学（而非渗透性）主导系统暴露，模型必须精确表征聚合物降解和药物扩散的耦合过程。6.3 纳米粒抗肿瘤药物：肿瘤递送效率的PBPK预测 Dogra等开发了PBPK模型，用于定量预测癌症纳米医学中纳米粒的体内行为和肿瘤递送效率。该模型整合了微观生物物理过程——如沉降、扩散、对流、血管黏附、吞噬和 extravasation——并通过代表主要器官和肿瘤房室的微分方程将其与全身动态联系起来。利用介孔二氧化硅纳米粒的体内数据，模型成功再现了纳米粒在血浆和组织中的分布，确保了质量守恒并与实验结果强相关。局部和全局敏感性分析确定了肿瘤递送效率的五大决定因素：纳米粒降解速率、肿瘤血液黏度、纳米粒粒径、肿瘤血管分数和肿瘤血管孔隙度。结果表明，水动力直径约7–22 nm的纳米粒通过EPR效应可实现最佳的肿瘤递送（~0.7%注射剂量），而较大或较致密的纳米粒则因MPS隔离而优先在肝脏和脾脏累积。6.4 抗体药物偶联物：Enhertu®的PBPK-TMDD混合模型 ADC的PK建模需要捕获受体介导的处置和细胞内载荷释放的非线性动力学。Enhertu®（trastuzumab deruxtecan）采用PBPK-TMDD（靶点介导的药物处置）混合模型进行分析。TMDD框架描述了由饱和受体结合、内化和再循环产生的非线性PK特征，通过量化游离药物、受体结合复合物和内化物种之间的动态平衡，支持剂量选择和暴露-反应关系的确定。 该混合模型成功捕获了非线性PK和受体饱和现象，但高剂量下数据稀疏性限制了模型的外推能力。关键教训是：TMDD建模对于具有载荷再循环的ADC至关重要，模型必须同时考虑抗体部分的线性分布和载荷释放后的非线性处置。对于ADC的CMC团队，这意味着在工艺开发阶段就需要建立能够区分总抗体、结合型ADC和游离载荷的分析方法，以支持TMDD模型的参数化。6.5 siRNA-LNP：Onpattro®的PBPK-QSP混合建模 Onpattro®（patisiran）作为首个获FDA批准的siRNA疗法，其PK建模采用PBPK-QSP（定量系统药理学）混合框架。该模型旨在描述肝脏摄取、ApoE介导的内吞和细胞内释放的完整过程。PBPK组分捕捉了LNP在血液循环和肝脏窦状隙中的分布，而QSP组分则模拟了内体形成、内体逃逸、RNAi机制激活和靶mRNA降解的分子级联反应。 该模型准确捕获了肝脏暴露和siRNA释放曲线，但向疾病状态的外推受到限制。核心启示在于：对于基因治疗类DDS，PBPK模型必须纳入内体和再循环房室，因为细胞内 trafficking 的效率直接决定了治疗性RNA的生物利用度。LNP的肝靶向性虽提高了siRNA的递送效率，但也意味着非肝组织的暴露极低——这一特征在模型中必须得到准确反映，以避免对非靶器官毒性的过度担忧。 表4｜药物递送系统的药代动力学模型汇总 剂型 药物 PK模型 参考文献 脂质体 阿霉素 一室模型 Harashima et al. 1999 脂质体 阿霉素 二室模型 Luo et al. 2019 脂质体 柔红霉素 一室模型 Hempel et al. 2003 脂质体 卡巴拉汀 二室模型 Rompicherla et al. 2021 脂质体 紫杉醇 三室模型 Fetterly et al. 2008 脂质体 两性霉素B PBPK模型 Kagan et al. 2014 SEDDS 生育三烯酚 二室模型 Alqahtani et al. 2013 胶束 紫杉醇-顺铂 三室模型 Wan et al. 2019 纳米粒 紫杉醇 非房室模型 Bhattacharyya et al. 2015 纳米粒 甲氨蝶呤 一室模型 Jeong et al. 2021 纳米粒 阿苯达唑 二室模型 Liu et al. 2013 纳米粒 姜黄素 二室模型 Ranjan et al. 2012; Ji et al. 2016 纳米粒 环孢素A 二室模型 Wei et al. 2013 纳米粒 阿霉素 二室/PBPK模型 Morton et al. 2014; Fan et al. 2022; Zhang et al. 2022 纳米粒 羟基喜树碱 二室模型 Wang and Li 2008 纳米粒 5-氟尿嘧啶 多房室模型 Li et al. 2008 固体脂质纳米粒 槲皮素 一室模型 Li et al. 2009 固体脂质纳米粒 穿心莲内酯 二室模型 Parveen et al. 2014 固体脂质纳米粒 阿替卡因 二室模型 Melo et al. 2018 固体脂质纳米粒 水飞蓟素 二室模型 He et al. 2007 七、先进PK建模框架：从机制驱动到AI增强 随着DDS复杂性的不断增加，传统PK模型已难以全面捕捉其动态行为。TMDD、双孔模型、转运室框架、IVIVC、QSP和AI/ML辅助建模等先进框架应运而生，为DDS的理性设计和临床转化提供了更强大的工具箱。7.1 靶点介导的药物处置（TMDD）模型 TMDD框架描述了由饱和受体结合、内化和再循环产生的非线性PK特征——这些过程是生物制剂和ADC的核心。以trastuzumab和Enhertu®为例，TMDD建模捕获了游离药物、受体结合复合物和内化物种之间的动态平衡。通过量化这些动力学，TMDD模型支持剂量选择并为靶向生物制剂的暴露-反应关系提供信息。对于高剂量下受体饱和的情况，TMDD模型可预测从非线性到近似线性PK的过渡，这对临床剂量爬坡试验设计具有重要指导意义。7.2 双孔与混合生理模型 大分子跨血管内皮的转运由小孔和大孔共同调控——这一机制在传统房室模型中未被体现。双孔和混合生理框架特别适用于单克隆抗体、PEG化蛋白和白蛋白偶联DDS。例如，Eylea®（aflibercept）和Adynovate®（PEG化凝血因子VIII）已成功使用双孔模型进行表征，该模型可量化组织通透性和淋巴回流。对于海盛制药正在推进的ARI和PP1M纳米晶LAI项目，双孔模型可能有助于理解长效制剂从注射部位向系统循环的缓慢吸收过程，尤其是淋巴途径对超大分子或纳米晶转运的贡献。7.3 转运室与混合阶动力学框架 转运室和混合阶动力学框架描述了聚合物和长效制剂中常见的延迟吸收、控释和饱和动力学。Lupron Depot®（PLGA微球）和Abraxane®（白蛋白结合紫杉醇）是典型案例，其中混合阶消除和转运室模型成功捕获了多相释放和非线性组织累积。混合阶动力学将零级释放（聚合物表面侵蚀主导）与一级释放（药物扩散主导）相结合，更准确地反映了PLGA微球等储库系统的实际释放机制。转运室模型则通过一系列虚拟的"延迟房室"描述药物从注射部位向血液的渐进释放，可有效模拟观察到的高达数周的滞后时间和多峰吸收现象。7.4 体外-体内相关性（IVIVC）框架 IVIVC方法学建立了体外药物释放曲线与体内血浆浓度-时间数据之间的定量关系，对预测生物利用度和确保口服及胃肠外DDS的生物等效性至关重要。代表性案例包括Rybelsus®（口服司美格鲁肽）和Liporaxel®（口服紫杉醇纳米载体），其中IVIVC建模支持了处方优化、工艺放大和监管批准，架起了实验性能数据与临床结局之间的桥梁。对于DDS而言，IVIVC的挑战在于体外释放介质难以完全模拟体内复杂的生理环境（如酶、蛋白冠形成、细胞摄取），因此通常需要引入"转化因子"或"生理学缩放系数"来校正体外-体内差异。7.5 定量系统药理学（QSP） QSP是一种先进的多尺度建模范式，在统一的机制框架内整合分子相互作用、细胞摄取和系统处置。这种方法对基因治疗、纳米粒和细胞基DDS特别有价值，因为它能捕捉患者间变异和动态反馈过程。Onpattro®（siRNA-LNP）的案例展示了混合PBPK-QSP模型如何模拟细胞内 trafficking 和RNAi动力学——从LNP进入肝细胞、内体逃逸、siRNA释放、RISC装载到靶mRNA切割和蛋白质表达下调的完整级联。QSP的优势在于其能够整合多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组），为个性化DDS设计提供 mechanistic 依据。7.6 AI与机器学习辅助PK建模 神经网络算法可基于粒径、表面电荷和化学组成等理化描述符预测纳米粒生物分布，而混合PBPK-AI模型则促进快速参数估计和场景模拟。ML模型能够识别影响DDS PK的关键描述符组合，发现人类直觉难以察觉的构效关系。例如，深度学习模型已被用于预测脂质体在RES器官中的累积程度，以及聚合物纳米粒的释放动力学曲线。AI辅助建模的未来方向包括：自动生成最优PBPK模型结构、实时整合临床数据进行模型自适应更新、以及构建虚拟患者群体以评估DDS在不同人群中的PK变异性。 表5｜当代DDS中PK建模应用的比较分析 DDS类型/实例 建模方法 模型选择依据 遇到的挑战 成功预测/模型局限 关键教训 脂质体DDSDoxil®（PEG化脂质体阿霉素） 区分封装vs游离药物的PBPK模型 需要描述差异组织分布和EPR介导的肿瘤摄取 双物种动力学（脂质体vs游离药物）和RES隔离使拟合复杂化 准确预测延长循环和肿瘤穿透；在捕捉肿瘤内异质性方面有限 强调考虑载体-药物相互转化和巨噬细胞清除的重要性 聚合物纳米粒PLGA微球（Lupron Depot®） 转运室模型 设计用于模拟降解控制的延迟吸收 从体内数据估算聚合物侵蚀速率和滞后时间困难 预测持续血浆暴露和多相吸收；未能捕捉受试者间变异 释放动力学（而非渗透性）主导系统暴露 ADCEnhertu®（T-DXd） PBPK-TMDD混合模型 需要代表受体介导的处置和载荷释放 结合和细胞内 trafficking 的参数化复杂 捕获非线性PK和受体饱和；高剂量下数据稀疏限制外推 TMDD建模对于具有载荷再循环的ADC至关重要 金纳米粒DDSStavudine-AuNP系统 纳米粒生物分布PBPK模型 需要量化器官摄取、MPS清除和粒径依赖性组织分布 缺乏人体缩放数据；组织采样的时间分辨率有限 器官暴露预测与体内数据一致；低估脾脏累积 验证PBPK用于优化纳米粒粒径以实现平衡清除和靶向 纳米晶DDS肿瘤靶向制剂 PBPK/PD模拟 将理化属性与肿瘤递送效率联系起来 EPR效应和扩散系数的参数不确定性 准确预测肿瘤药物浓度；在渗漏血管变异条件下失败 EPR异质性必须在PBPK中显式参数化 siRNA LNP系统Onpattro®（patisiran） PBPK-QSP混合模型 描述肝脏摄取、ApoE介导的内吞和细胞内释放 内体动力学复杂；参数可识别性问题 准确捕获肝脏暴露和siRNA释放曲线；向疾病状态外推有限 强化在PBPK-QSP框架中纳入内体和再循环房室的必要性 刺激响应性纳米粒（酶/pH敏感） 机制房室模型+IVIVC 评估病理条件下的pH触发释放和生物分布 将pH依赖性释放转化为系统暴露曲线 血浆曲线预测与酶激活一致；低估肿瘤滞留 强调在PK模拟中整合刺激-响应动力学 八、结论与行业启示 PK建模已成为DDS理性设计、开发和优化不可或缺的工具，架起了制剂与体内性能之间的桥梁。这些模型模拟并预测药物释放动力学与机体ADME过程之间的相互作用，使制剂设计能够实现期望的治疗浓度、最小化波动并延长药物作用。这种模型引导的方法减少了对广泛且昂贵的实验研究的依赖，缩短了开发时间线，改善了剂量优化，并增强了跨不同患者群体的预测能力。 本文的比较分析揭示了几个定义PK建模在推进DDS开发中作用的总体原则。首先，模型选择必须在机制上与DDS架构一致——例如，受体介导ADC的TMDD框架或聚合物储库系统的转运室模型。其次，预测可靠性取决于考虑载体-药物相互转化、组织特异性转运和生理屏障，这些因素常限制传统房室模型的适用性。第三，混合和多尺度方法（如PBPK-QSP和AI辅助框架）已成为连接制剂水平过程与系统PK/PD的强大工具。 展望未来，PK建模对DDS的影响将取决于解决当前约束转化和监管进步的若干关键挑战。最重要的是多尺度过程的整合——特别是将纳米尺度载体动力学（如降解和药物释放）与全身PK和靶点 engagement 联系起来。目前，大多数模型独立处理这些层级；因此，开发将制剂特异性动力学与系统生理学耦合的混合PBPK-QSP框架是研究和创新的优先领域。 第二个关键需求是复杂DDS参数化和验证协议的标准化，尤其是那些表现出异质性释放机制或专门靶向特征的制剂。学术界、工业界和监管机构之间的协作数据共享倡议有助于加速这一标准化。技术上，未来建模工作应整合基于AI和机器学习的参数估计，使模型结构能够动态适应，以更准确地捕捉患者变异性和生理学多样性。 监管视角也在演变：FDA和EMA等机构日益支持纳米药物和生物制剂的模型引导药物开发方法，尽管模型可信度和使用环境的更明确标准仍有必要。满足这些需求将把PK建模从描述性分析工具提升为能够指导制剂优化、患者分层和适应性给药策略的预测性设计框架。最终，推进PK建模朝着更大整合、透明度和监管认可的方向发展，对于充分实现现代药物递送系统的全部临床潜力至关重要。 "对于制剂研发人员，PK建模不应被视为"数据分析的后期步骤"，而应嵌入DDS设计的全生命周期——从早期处方筛选时的IVIVC预测，到临床前种间外推的PBPK模拟，再到上市后变更支持的生物等效性评估；对于BD决策者，拥有成熟PK建模能力的DDS平台或CRO合作伙伴具有显著的技术差异化优势，尤其是在面对监管对复杂制剂日益严格的等效性要求时；对于注册申报团队，MIDD（模型引导药物开发）已被FDA和EMA increasingly认可为纳米药物和长效制剂申报的支持工具，建议在Pre-IND阶段即与监管机构沟通建模策略的可接受性。" —— 本文作者基于原文的综合解读 ───── ✿ ───── 📚 参考来源 Tran TP, Tran NP, Park J-S. Pharmacokinetic modeling in drug delivery system. J Pharm Investig. 2025. DOI: 10.1007/s40005-025-00792-0