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引言 过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一种常见的过敏性疾病，以打喷嚏、流鼻涕、鼻痒等为主要临床表现，严重影响患者生活质量。传统观念认为，过敏性鼻炎是典型的2型炎症性疾病，其发病主要与嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞的浸润及Th2相关细胞因子表达增多有关[1]。然而，近年基于鼻细胞学的临床研究发现，并非所有的AR都以嗜酸性粒细胞浸润为主导，部分患者鼻黏膜中中性粒细胞显著增多，且这一变化与Th17相关细胞因子的表达上调密切相关[2, 3]。这些结果提示，中性粒细胞在AR的发病中可能发挥着既往被忽视的重要驱动作用。 中性粒细胞是固有免疫细胞中数量最多的群体，占循环白细胞的50-70%。中性粒细胞在组织中通过吞噬作用、释放活性氧和形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等机制清除病原体，从而发挥防御作用[4]。既往研究将中性粒细胞视为功能专一且寿命短暂的终末分化细胞，鲜少关注其与过敏性疾病的关系。然而近年研究显示，中性粒细胞可以通过多种机制参与AR的炎症调控，其在AR中的作用正在被重新认识。 图1：中性粒细胞在过敏性疾病中的作用[4] PART.01 中性粒细胞在AR中的募集与活化 Arebro等[5]的研究发现，花粉季节AR患者外周血、鼻黏膜及鼻腔灌洗液中的中性粒细胞数目均显著高于健康人群。这一发现提示，中性粒细胞不仅在AR患者循环中数量增多，且能主动向鼻黏膜炎症部位募集。 中性粒细胞向鼻黏膜的募集受IL-8、IL-17、CXCL1等趋化因子的精确调控。其中，白细胞介素8（IL-8）是诱导中性粒细胞迁移的关键趋化因子之一。过敏原刺激鼻黏膜上皮后，上皮细胞释放IL-8等趋化因子，将中性粒细胞募集至鼻黏膜[6]。进入炎症部位后，中性粒细胞通过吞噬、释放活性氧（ROS）及NETs等增强AR患者的全身炎症及鼻上皮的局部炎症。 中性粒细胞激活的标志包括氧化爆发期间产生的ROS及髓过氧化物酶（MPO）。过敏反应发生时，活化的中性粒细胞释放储存于嗜天青颗粒中的MPO，后者作为NETs的组成成分发挥促炎作用[7]。此外，中性粒细胞激活时可快速产生血小板激活因子（PAF），引起血管舒张、血小板聚集和支气管收缩，充当肥大细胞的“放大器”，加重过敏反应[8]。中性粒细胞的活化还与AR向哮喘的进展密切相关。Li等[9]通过转录组分析发现，在AR向哮喘进展过程中，中性粒细胞介导的抗菌免疫反应显著上调，提示其活化状态的改变可能还存在于系统层面。 PART.02 AR中不同中性粒细胞亚群的功能 传统观点将中性粒细胞视为功能单一的细胞群体。然而越来越多的证据表明中性粒细胞具有显著的功能异质性，不同亚群在炎症反应中发挥着不同的作用。Ng等提出的中性粒细胞分类共识中建议从发展阶段、功能模块、特征分子标志物及组织定位四个层面对中性粒细胞进行分类。发展阶段对应中性粒细胞从骨髓生成到成熟的各个阶段，如未成熟与成熟中性粒细胞；从功能层面分类指中性粒细胞在特定微环境中获得的功能状态，如促炎、免疫抑制、组织修复等；特征分子标志物层面依据表面标志物表达差异定义亚群，如CD16、LOX-1等；组织定位用于区分循环与组织浸润的中性粒细胞[10]。 图2：中性粒细胞分类框架[10] 2.1 CD16high CD62Ldim活化亚群 Arebro[5]等对AR患者中性粒细胞进行细胞亚群分类后发现，AR患者鼻黏膜中活化的中性粒细胞亚群CD16high CD62Ldim超过了正常的CD16high CD62Lhigh亚群。进一步的功能性体外实验表明，活化的中性粒细胞通过启动T细胞及增强嗜酸性粒细胞迁移，导致AR中过敏性炎症的出现。 2.2 LOX-1+中性粒细胞 Deng等[11]通过流式细胞术发现，AR患者外周血中LOX-1+中性粒细胞数目显著增加，且中性粒细胞表面的LOX-1表达上调。进一步研究发现，LOX-1+ 中性粒细胞能够诱导T细胞增殖、促进Th1和Th17型细胞因子产生。值得注意的是，这一促炎作用与血清IgE水平无关。这意味着LOX-1+中性粒细胞所介导的通路是一条独立于经典IgE通路的旁路。这为临床上部分“IgE正常但症状典型”的AR患者发病机制提供了新的解释。 图3：循环中LOX-1+中性粒细胞增加，激活T细胞并在过敏性鼻炎中具有促炎作用[11] PART.03 NETs在AR发病中的作用 中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）是由活化的中性粒细胞释放的以DNA为骨架、镶嵌组蛋白及多种颗粒蛋白（如MPO及中性粒细胞弹性蛋白酶）的网状结构[12]。NETs的形成可以通过两种途径实现：一是经典的自杀性中性粒细胞溶解（NETosis），伴随中性粒细胞溶解；另一种是活化的中性粒细胞在存活状态下释放网状DNA完成。NETs最初被认为是一种捕获并杀灭微生物的宿主防御机制，而近年研究指出，NETs还参与自身免疫性疾病、肿瘤及过敏性疾病等多种非感染性疾病的病理过程[13]。 图4：NETosis及细胞存活的NET形成机制[12] NETs在AR中的致病作用正逐步受到关注。Zhou[14]等的研究发现，鼻腔内共生病毒可诱导局部I型干扰素的产生，进而募集干扰素诱导的中性粒细胞，后者释放NETs并推动AR的发展。进一步研究表明，利巴韦林清除鼻腔内共生病毒可显著缓解AR患者的临床症状，为病毒诱导的NETs在AR发病中的重要作用提供了佐证。然而NETs在AR患者鼻黏膜中可能并非以经典网状结构存在。Zawrotniak[15]等对上呼吸道分泌物中NETs成分的分析发现，AR患者的鼻分泌物呈低黏度水溶液状态，其细胞外DNA含量约为感染性鼻炎患者的四分之一，且未观察到典型的网状结构。这提示AR患者鼻黏膜中NETs可能不以DNA网状结构堆积为特征，但其组分仍可以参与局部炎症反应。 NETs参与AR发展的机制可能涉及多个环节。Th2免疫风暴通过炎症细胞因子和缺氧信号驱动中性粒细胞代谢重编程，导致糖酵解爆发。糖酵解通过PKM2-HIF-1α转录复合物和ATP依赖性染色质重塑诱导NETs的过度形成，从而触发损伤相关分子模式的释放，推动AR的疾病慢性化[16]。此外，NETs释放增加可以上调OVA诱导的哮喘小鼠模型中黏蛋白5AC（MUC5AC）的表达，从而加剧呼吸道黏液的分泌[17]。Li等[18]发现中药复方汤剂“Xiao-Feng Xuan-Qiao”通过TLR2-ERK-PKC信号通路减少ROS生成，抑制NETs，从而减轻AR症状。上述研究表明，NETs不仅是AR炎症网络中的效应分子，也是AR治疗的潜在靶点。 图5：中性粒细胞糖酵解诱导NETs的示意图[16] PART.04 临床意义：生物标志物与治疗展望 上述基础研究的进展，正逐步转化为具有临床使用价值的工具和方向。 4.1 NLR作为病情评估的生物标志物 中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作为一种方便、经济的系统性炎症标志物，在AR的病情评估中展现出临床应用潜力。 Khanzadeh等[19]发表的系统综述与Meta分析（纳入11项研究，共1423例AR患者和1122例健康对照）证实，AR患者的NLR水平显著高于健康对照组。Rohila等[20]的研究进一步发现，NLR值与成年AR患者的疾病严重程度相关，因此可将NLR作为反应疾病严重程度的标志物。Cansever等[21]也在儿童AR患者中证实了NLR与AR严重程度的关联。上述研究表明，NLR可作为评估AR严重程度的便捷参考指标。 4.2 AR内分型的补充 传统的AR内分型主要依据为症状频率及过敏原种类。随着对中性粒细胞在AR中作用的认识发展，未来有望将 “中性粒细胞炎症” 纳入AR内型分类，有助于实现更精准的个体化治疗。 4.3潜在治疗靶点的展望 综合上述研究，AR的靶向治疗有以下几个方向值得关注：第一，靶向CD16high CD62Ldim亚群或LOX-1+中性粒细胞及其下游的干预策略；第二，NETs形成抑制剂的开发；第三，以“Xiao-Feng Xuan-Qiao”汤剂为代表的减少NETs生成的中药方剂的研究。 结语 中性粒细胞在AR中的作用已逐渐得到重视——它不再仅是传统认知中功能单一的固有免疫细胞，而是通过亚群分化、释放ROS、形成NETs等多种机制参与AR的炎症网络调控。这一认知深化了对AR发病机制的理解，也为生物标志物的筛选和靶向治疗的开发提供了新的方向。然而，现有证据多为关联性观察或动物实验，中性粒细胞在AR中的具体调控路径尚不清晰，基础研究成果的临床转化也面临多种考验，这些问题均有待未来更系统的研究予以解答。 点此查看 参考文献 [1] 房丹丹，张媛，张罗. 生物制剂治疗过敏性鼻炎的研究进展[J]. 中华医学杂志,2026,106(16):1649-1654. 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