【专栏导语】
临床中我们常常遇到一类过敏性鼻炎患者:已经规范规避过敏原、足疗程使用鼻用激素、抗组胺药物,症状依旧反复迁延。 一直以来,过敏性鼻炎(AR)的认知重心集中在过敏原 IgE Th2 适应性免疫这条经典通路,鼻腔微生态的讨论也大多围绕共生细菌。但鼻腔作为人体直接对外开放的黏膜门户,除了细菌,还定植着一套共生病毒群落。 在过敏发生的过程中,这些病毒仅仅是 “路过的寄居者”,还是会主动参与调控鼻腔过敏免疫?本期过敏专栏,结合一项从基础走到临床的转化研究,和大家换一个视角看待过敏性鼻炎的发病与治疗潜力。
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临床现实:
现有治疗仍存在未解的痛点
目前过敏性鼻炎的规范化治疗手段已经很完备:鼻用糖皮质激素、口服抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、过敏原特异性免疫治疗,还有针对中重度患者的生物制剂[1]。 但临床实践中依然会遇到现实困境:
✅多数药物以控制下游炎症、缓解症状为主;
✅脱敏治疗周期漫长,患者依从性参差不齐;
✅即使已经规避已知过敏原,部分患者鼻炎依旧反复发作。
这提示,除了过敏原暴露本身,鼻腔局部的微环境因素,很可能在推动和放大过敏炎症。细菌之外,鼻腔共生病毒,就是近年被挖掘出的一块研究盲区。
核心思考:
鼻腔共生病毒,是否参与过敏性鼻炎的发生?如果干预病毒负荷,能否改善鼻炎?
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基础发现:
共生病毒不是旁观者
会放大鼻腔过敏炎症
该研究首先在动物模型中证实,小鼠鼻腔内稳定存在共生病毒,包含真核病毒与噬菌体。局部使用利巴韦林降低鼻腔共生病毒载量后,OVA、屋尘螨诱导的过敏性鼻炎表型明显缓解:喷嚏、挠鼻行为减少,鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润减轻,Th2 型炎症因子、特异性 IgE 同步下降[2]。
关键的回输实验进一步做实因果线索:
把含有共生病毒的鼻腔灌洗液重新给到干预后的小鼠,过敏性鼻炎的炎症表现再次复现。也就是说:即便过敏原存在,鼻腔共生病毒可以作为助推因素,加重过敏性鼻炎的炎症损伤。
研究梳理出一条独立于经典 Th2 通路的固有免疫炎症轴:
鼻腔共生病毒 → 固有免疫受体识别激活 → Ⅰ 型干扰素大量释放 → 招募 ISG 高表达中性粒细胞 → 释放 NETs(中性粒细胞胞外诱捕网)→ 加重鼻黏膜过敏炎症。
共生病毒通过激活固有免疫,改变鼻腔局部免疫微环境,进一步放大 Ⅱ 型过敏炎症反应。这也可以部分解释:同样接触过敏原,不同个体鼻炎严重程度差异巨大的现象。
图1|研究提出的机制模型:鼻腔共生病毒通过I型干扰素-ISG高表达中性粒细胞-NETs轴促进AR,利巴韦林鼻喷雾通过降低鼻腔共生病毒缓解症状[2]。
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走向临床:
R STAR Ⅱ 期研究
靶向鼻腔病毒的初步人体探索
基于动物机制结论,研究者开展单中心、随机双盲安慰剂对照 Ⅱ 期 R STAR 临床试验,探索利巴韦林鼻喷雾通过降低鼻腔共生病毒负荷治疗 AR 的可行性。 研究共纳入 42 例过敏性鼻炎患者,分为利巴韦林喷雾组 22 例、安慰剂组 20 例,干预周期 4 周。
主要临床信号
1. 症状改善:
安慰剂组整体症状无明显变化;利巴韦林组 1 4 周总鼻症状评分 TNSS 持续下降,治疗第 28 天组间差异具有统计学意义,伴随 VAS、RCAT 鼻炎控制评分同步好转。屋尘螨过敏亚组同样观察到获益信号。
2. 安全性表现:
研究期间无 3 级及以上不良事件与严重不良反应,血常规、肝肾功能未见明显异常。
⚠️重要提醒:
该药物尚未获批过敏性鼻炎适应症,本研究属于 Ⅱ 期探索,不能直接应用于临床常规诊疗。
图2|R-STAR 2期临床试验显示,利巴韦林鼻喷雾组TNSS下降更明显,尤其在第2周和第4周较安慰剂组更低[2]。
哪些患者更有潜在获益趋势?
探索性分层分析给临床带来很有价值的提示:
• 过敏性鼻炎患者鼻腔共生病毒丰度显著高于健康人群,病毒负荷越高,鼻炎症状越重;
• 基线病毒载量高、中 重度 AR 患者(TNSS 评分高),对该干预应答更加突出;
• 1 年随访数据提示:接受利巴韦林喷雾干预的患者,远期鼻炎症状依旧优于对照组,鼻用激素、抗组胺药的使用频次明显下降,存在长期获益信号。
同时研究筛选出 β 逆转录病毒属 ENTV 2、BoRV CH15 两个候选病毒,在 AR 患者鼻腔中表达升高,治疗后下降,高丰度患者治疗反应更好。但目前仅为相关性结果,尚未证实和人类鼻炎的直接因果关系,仍待后续验证。
图3|AR患者鼻腔病毒组成发生改变,Betaretrovirus相关病毒种类可能参与AR,并可能受到利巴韦林治疗影响[2]。
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对耳鼻咽喉过敏临床的启示与研究创新
这项研究的价值,并不仅仅是 “利巴韦林喷雾可能有效”,更重要的是拓展了我们对 AR 疾病的认知边界:
1. 发病机制的补充:
过敏性鼻炎是适应性免疫 + 固有免疫共同参与的疾病。除过敏原驱动 Th2 应答,鼻腔共生病毒可以通过Ⅰ型干扰素 中性粒细胞 NETs 通路放大过敏炎症,解释部分患者过敏原规避后仍然反复发作的临床现象。
2. 微生态研究维度拓展:
既往鼻腔微生态重点关注细菌群落,该研究把病毒组带入上呼吸道过敏的研究视野。
3. 治疗思路革新:
跳出传统抗组胺、抑制 Th2 炎症的思路,提出调控鼻腔病毒微生态、降低促炎共生病毒负荷这一病因治疗的全新方向。
4. 完整的转化逻辑:
从科学假设、动物机制,推进到随机双盲人体临床试验,为后续同类研究提供范式。
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理性看待研究的局限
临床视角下,我们需要客观审慎看待现有结果:
1. 临床试验为单中心小样本 Ⅱ 期研究,疗效、安全性有待多中心大样本 Ⅲ 期确证;
2. 利巴韦林是广谱抗病毒制剂,长期鼻腔给药对人体鼻腔病毒 细菌 宿主免疫网络的长期影响尚不明确;
3. 候选致病病毒仅存在相关性证据,活病毒实验缺失,因果关系尚未确立;
4. 现阶段仅为科研探索,不可直接迁移到日常临床工作。
专
栏
小
结
在临床工作中,当我们遇到过敏原已经规避,但鼻炎依旧反复的患者,除了考虑依从性、合并鼻窦炎、气道高反应等因素,鼻腔病毒微生态,也成为一个值得关注的潜在方向。
过敏性鼻炎不只是 “接触过敏原才发病”,鼻腔局部微生态(不止细菌,还包括病毒)可以塑造局部免疫状态,改变过敏炎症的强度。 未来 AR 的治疗,除了抗过敏、免疫脱敏之外,靶向鼻腔病毒生态,或许会成为下一个值得期待的突破口。
参考文献:
1. Bernstein, J. A., Bernstein, J. S., Makol, R. & Ward, S. Allergic rhinitis: a review. JAMA 331, 866–877 (2024).
2. Zhou Y, et al. Therapy of allergic rhinitis using ribavirin spray to clear nasal commensal viruses. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):249.
作者介绍
▶ 儿童过敏性鼻炎鼻用激素长期治疗:从“激素恐惧”到规范管理 | 《耳鼻咽喉过敏》第90期
▶ 被忽视的“生力军”——中性粒细胞在过敏性鼻炎中的研究进展 | 《耳鼻咽喉过敏》第89期
▶ 桉柠蒎治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉——从多中心RCT研究到多靶点机制 | 《耳鼻咽喉过敏》第88期