Influenza vaccine, quadrivalent(CSL Ltd.)

1.引言 流感疫苗的发展始终以技术革新为核心，从早期的全病毒、裂解病毒疫苗，逐步演进至纯化的“亚单位”疫苗，生产工艺也从传统鸡胚培养迈向细胞培养及重组蛋白技术。这一进程的核心驱动力，是对疫苗效力、安全性及生产效率的持续追求 —— 尤其在应对流感病毒快速变异、全球供应波动等挑战时，技术创新的重要性愈发凸显。 鸡胚“亚单位”流感疫苗（如 Agriflu 和 Fluvirin）曾在美国流感防控中占据重要地位：Fluvirin 于1988 年获批，是长期存在的疫苗选择；Agriflu于2009 年获批，属于较新产品。二者均以纯化抗原（血凝素和神经氨酸酶）为核心，在公共卫生预防中发挥过关键作用。 本文旨在剖析这两种疫苗退出美国市场的深层原因。尽管它们均获美国食品药品监督管理局（FDA）批准并曾广泛使用，但其退市是科学技术进步、市场需求变化、制造商战略调整、监管偏好演变及历史事件影响等多重因素共同作用的结果。这一现象不仅是孤立的商业决策，更揭示了疫苗行业的系统性变革 —— 在技术进步与公共卫生需求推动下，旧有生产平台正被新技术取代。2.美国市场流感疫苗概况 当前美国市场的流感疫苗可分为多种类型，具体如下表所示。其中，四价灭活疫苗（IIV4）覆盖 2 种 A 型（H1N1、H3N2）和 2 种 B 型病毒，是季节性接种的核心选择，美国目前无鸡胚“亚单位”流感疫苗在售，其中相对鸡胚作为生产基质的裂解疫苗（第二代流感疫苗），以MDCK细胞为基质的细胞流感疫苗，和以昆虫细胞为基质的重组HA亚单位疫苗，被产业界和学术界认为最有希望问鼎“第三代”流感疫苗。 表：2023–2024 年美国市场可用流感疫苗 3.流感疫苗生产技术的发展趋势与市场偏好 流感疫苗生产技术的演进中，鸡胚培养与细胞培养是两大核心方式，二者特性差异显著，且市场偏好已逐渐向后者倾斜。鸡胚培养与细胞培养疫苗的核心差异 鸡胚培养：将流感病毒接种于受精鸡胚尿囊腔繁殖，作为传统方法已沿用 70 余年。其局限性在于依赖鸡蛋供应，可能因鸡蛋蛋白残留引发过敏风险，且生产周期受病毒适应性、鸡蛋质量波动影响较大。 细胞培养：利用哺乳动物细胞系（如 Madin Darby Canine Kidney，MDCK 细胞）繁殖病毒，是更现代的技术。其优势包括：完全摆脱鸡蛋依赖（如 Flucelvax 明确标注 “不含鸡蛋蛋白”），消除过敏风险；生产周期更短、灵活性更高，能快速响应突发疫情或病毒变异；可减少因鸡胚适应性导致的抗原漂移，理论上抗原匹配度更优，疫苗效力更稳定。“亚单位”疫苗的定位与市场竞争力 Agriflu 和 Fluvirin均为无佐剂鸡胚“亚单位”疫苗，通过纯化表面抗原降低反应原性。但在市场偏好转向“高免疫原性（高剂量/佐剂）、鼻腔喷雾给药或非鸡胚（细胞/重组）产品” 的背景下，二者逐渐失去竞争力： 其免疫原性数据显示，老年人群的抗体反应普遍低于年轻成人（这一特征虽常见于多种疫苗，但在追求 “更强保护” 的市场中成为短板）； 鸡胚依赖性使其无法规避鸡蛋供应波动、过敏风险等固有局限，与细胞培养疫苗的差异化劣势日益凸显。4.Agriflu 在美国市场的退出分析 Agriflu 由 Seqirus公司生产，2009 年获批，为三价鸡胚亚单位疫苗，适用于 18 岁及以上人群，通过鸡胚繁殖、甲醛灭活及抗原纯化生产。其退出美国市场是多重因素叠加的结果。4.1 市场定位与竞争力不足 美国市场对“高免疫原性”产品的偏好明确，而Agriflu作为“无佐剂鸡胚疫苗”，存在天然短板： 说明书明确提及“老年人群抗体反应低于成人”，在以老年人为重点防护对象的市场中，这一特征削弱了其竞争力； 与细胞培养疫苗（如Flucelvax）相比，缺乏“无鸡蛋过敏风险”“生产灵活” 等优势，难以形成差异化竞争。4.2 商业战略与产能调整 Seqirus 的母公司（CSL）在整合诺华疫苗业务后，采取“优先向高回报、采购渠道强的市场分配产能”的战略。由于Agriflu在美国“销量预测不足”，公司理性选择将资源转向利润更高的细胞培养疫苗产品线，最终决定停止分销。4.3 监管与声誉事件的影响 2012-2014 年，诺华/Seqirus 的生产批次曾出现质量警示，叠加“Fluad-Italy 事件”（虽未证实疫苗直接导致严重不良反应），短期影响了公众信心与接种率，增加了市场不确定性。这种声誉风险进一步放大了厂商对“低销量市场”的退出意愿，成为压垮 Agriflu 的最后一根稻草。5.Fluvirin 的停售与生产重心转移 Fluvirin 由 Seqirus 生产，1988 年获批，为三价鸡胚亚单位疫苗，适用于 4 岁及以上人群，其生产流程与 Agriflu 类似。它在 Agriflu 停售后不久退出市场，核心原因是 Seqirus 的战略转型。 5.1 制造商的技术路线切换 Seqirus 明确将重心转向“细胞基质流感疫苗”，这一转型通过两款产品落地：2012 年获批的 Flucelvax（细胞培养三价疫苗）和 2016 年获批的 Flucelvax Quadrivalent（细胞培养四价疫苗）。二者均使用 MDCK 细胞生产，且持续更新病毒株（说明书修订日期显示其仍为未来季节做准备），标志着公司彻底放弃鸡胚“亚单位”平台。5.2 监管支持与技术优势 监管偏好：FDA 等机构积极鼓励细胞培养技术，因其能提升安全性（无鸡蛋过敏）和大流行应对速度，与公共卫生目标高度契合。 产品优势：Flucelvax 在成人免疫原性上不劣于Agriflu，Flucelvax Quadrivalent 对某些 B 型流感毒株的免疫反应甚至优于其他四价疫苗。这意味着细胞基疫苗不仅是替代品，更是 “更优选择”。6.推动市场转变的关键因素 鸡胚“亚单位”流感疫苗的退市，是市场、技术、监管与商业决策共同作用的结果。免疫原性与临床需求升级 市场对 “更强免疫反应” 的追求推动疫苗技术迭代：高剂量、佐剂疫苗或细胞基疫苗能为脆弱人群提供更优保护，而 Agriflu、Fluvirin 等无佐剂鸡胚“亚单位”疫苗因免疫原性相对较低，难以满足临床需求，逐步被淘汰。监管引导技术方向 监管机构通过明确偏好细胞培养技术，为厂商提供了研发激励：细胞基质疫苗在安全性（无鸡蛋过敏）、生产灵活性（快速响应大流行）上的优势，与监管层的公共卫生目标一致，加速了旧技术的退出。商业可行性的权衡 对 Seqirus 而言，维持鸡胚疫苗的成本（包括菌株更新、营销、应对监管风险）已超过预期回报，而细胞基疫苗市场需求更高、利润空间更大。因此，资源向新技术倾斜是必然的商业选择。7.结论 Agriflu 和 Fluvirin 退出美国市场，是市场偏好转向 “高免疫原性”、制造商战略转型（聚焦细胞基技术）、监管支持新技术及历史声誉事件等因素共同作用的结果。 这一趋势预示着美国流感疫苗市场的未来方向：细胞培养及重组疫苗将成为主导，因其在生产灵活性、过敏风险控制、抗原匹配度上的固有优势。 此案例揭示了疫苗行业的核心逻辑：真正的创新技术优势若与监管支持、商业战略结合，能快速取代旧有产品。 附表表1：Agriflu 与 Fluvirin 关键特征对比 表2：鸡胚培养与细胞培养疫苗生产对比 表3：美国流感疫苗市场关键事件时间线 推荐阅读： 流感疫苗分类搞不懂？从国内外药典里找答案 流感疫苗安全性大比拼：亚单位疫苗 VS 裂解病毒疫苗 流感疫苗效果大比拼：亚单位疫苗VS 裂解病毒疫苗 流感疫苗制备技术百家齐放，谁能问鼎第三代流感疫苗？ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

Bengaluru: The United States will stop distributing all influenza vaccines that contain mercury-based preservative thimerosal, marking the latest move by U.S. Health Secretary Robert F. Kennedy Jr. to reshape vaccine policy. Last month, a vaccine panel with members handpicked by Kennedy voted in favor of Americans receiving seasonal flu shots that are free from thimerosal, despite decades of studies showing no related safety issues. About 5% of flu shots given in the U.S. in the last flu season were multi-dose vials that contained the preservative, which was largely phased out decades ago. Anti-vaccine groups have for decades linked thimerosal to autism and other neurodevelopmental disorders, and Kennedy wrote a book in 2014 in which he advocated for "the immediate removal of mercury" from vaccines. The FDA on its website says "there was no evidence that thimerosal in vaccines was dangerous," and that the decision to remove it previously was a precautionary measure to decrease overall exposure to mercury among young infants. One of the panelists, who voted against the recommendation, had pointed out that the risk of not receiving the influenza vaccine because it contains thimerosal is greater than any known risks of the preservative. CSL's Afluria, and Flucelvax and Sanofi's Fluzone include thimerosal in multi-dose versions, according to the FDA's website. Kennedy accepted the panel's recommendation, the Department of Health and Human Services said on Wednesday, in the absence of the CDC director, who typically signs off on them before they are implemented. President Donald Trump's nominee for the CDC director, Susan Monarez, is yet to be confirmed by the U.S. Senate. Other recommendations made by the panel, known as the Advisory Committee for Immunization Practices, at a meeting in June are still under review, the HHS said. Vaccine manufacturers have confirmed that they have the capacity to replace multi-dose vials containing the preservative, ensuring that supplies will not be interrupted, HHS said. Sanofi said it acknowledges the new policy and will have sufficient supply of the flu vaccine this season. CSL did not immediately respond to a Reuters request for comment. (Reporting by Bhanvi Satija and Christy Santhosh in Bengaluru; Editing by Leroy Leo and Shinjini Ganguli)