Aceneuramic acid

Volume 651│Issue 8104│5 Mar 2026  摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/651/issues/8104 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容  This Week Research Highlights How an exercise-activated enzyme helps to keep the brain young 运动激活的酶如何帮助保持大脑年轻 一种蛋白质能强化血脑屏障，该屏障会随年龄增长而变得具有渗透性。 运动通过强化血脑屏障（阻隔有害物质进入大脑的结构）来预防脑部衰老和记忆衰退。 加州大学旧金山分校的格雷戈尔·比埃里及其团队此前发现，小鼠体内名为GPLD1的酶与运动带来的认知益处相关。这种在运动时由肝脏产生的蛋白质虽不易进入大脑，却能改善认知功能。 为探究其作用机制，研究团队关注该酶清除细胞表面特定蛋白质的能力。他们将目光锁定在随年龄增长而增加的TNAP蛋白上，认为其可能是GPLD1的作用靶点。TNAP会增加血脑屏障的渗透性——该屏障由脑血管内层细胞构成。 研究人员证实GPLD1能清除构成屏障的细胞表面的TNAP。团队还证明，提高GPLD1水平或抑制TNAP可改善小鼠认知功能，甚至在小鼠模型中逆转阿尔茨海默病症状。作者指出，该发现为开发基于GPLD1的认知功能恢复疗法提供了可能性。 Nature 651，11（2026） doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00515-x News in Focus News First-of-a-kind stem-cell therapies set for approval in Japan 首创干细胞疗法有望在日本获批 再生医学将用于帕金森病或严重心力衰竭患者——但研究人员对临床试验数据极少表示担忧。 该疗法涉及将成熟细胞重新编程为诱导多能干细胞，再转化为祖细胞。图片来源：美国国家眼科研究所/美国国立卫生研究院/科学图片库 日本拟有条件批准全球首创干细胞疗法引争议 日本厚生劳动省即将为两款基于诱导多能干细胞（iPSC）的再生医学产品开出"有条件限时批准"的绿灯，但这一决定引发学界对临床数据不足的强烈质疑。 两款疗法现状 Amchepry（帕金森病）：由住友制药与Racthera开发，仅完成7人I/II期试验，显示无严重副作用且部分患者震颤减轻 ReHeart（严重心衰）：由Cuorips开发，仅测试8人，将iPSC分化的心肌细胞制成"硬币状"贴片移植到心脏，患者活动能力似有改善 核心争议批评者指出两项试验样本量极小（共15人）、缺乏对照组，无法确证疗效。加州大学戴维斯分校的Paul Knoepfler称这是"冒险的监管实验"；日本千叶县Nadogaya医院外科医生Hiroshi Kawaguchi认为数据"非常薄弱"，该制度实质是将研发成本和风险转嫁给患者、纳税人和保险公司。 监管模式差异日本允许经过探索性临床试验的再生医学产品获得7年限时批准，期间继续销售并收集真实世界数据。这与美国路径形成对比——如Vertex公司基于胚胎干细胞的1型糖尿病疗法zimislecel目前处于III期（约60人试验）。 安全隐患专家警告iPSC衍生细胞存在肿瘤化风险，且两项治疗均需侵入性手术（脑部/心脏移植）及长期使用免疫抑制剂防止排异。Scripps研究所的Jeanne Loring担忧："如果患者出现致命副作用，可能让整个再生医学领域蒙上阴影。" 技术背景两款产品均基于山中伸弥2006年开发的iPSC重编程技术（2012年诺贝尔奖）。Amchepry将志愿者血细胞重编程为多巴胺前体细胞；ReHeart则培养为心肌细胞贴片。 尽管存在争议，官方最早将于3月正式批准，之后将由药企与医保部门协商定价。住友制药发言人表示："我们的重点是谨慎积累临床证据，而非市场扩张。" Nature 651, 13-14 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00585-x This AI can improve your peer review — and make it more polite 这款人工智能可以改进你的同行评审——并使其更礼貌 一个由五个模型组成的系统可帮助同行评审撰写更具建设性的评论，但尚不清楚这是否会加强被评审的论文。 一款新研发的人工智能教练能提供反馈，使同行评审更具体、更有价值。图片来源：Mohd Izzuan Roslan/Alamy 斯坦福大学James Zou团队开发出一套由五个大语言模型（LLM）协同工作的“评审反馈智能体”（Review Feedback Agent），旨在解决同行评审中常见的反馈模糊、语气不当甚至人身攻击等问题。 研究背景与测试当前学术评审常被诟病过于笼统（如仅写“缺乏创新性”）或存在事实错误。该系统在2025年新加坡国际学习表征会议（ICLR）上进行了大规模测试，对约2万份已完成的评审意见提供AI反馈建议，提示评审人“为使反馈更具可操作性……”。 关键发现 修改率与质量： 约24%的评审人根据AI建议修改了意见，平均增加80个词以增强具体性；人工专家评估认为68%的修改版本优于原版。 参与度变化： 收到AI反馈的评审所对应的论文，作者提交的反驳意见更长，审稿人回复也更长，被解读为参与度提升。 中性结果： AI反馈未显著改变评审打分或论文录取率，表明其未引入偏见，但也意味着尚难证明其显著提升了论文修订质量。 争议与局限 工作量担忧： 西北大学Mohammad Hosseini指出，更长不等于更好，LLM常生成冗长文本，可能增加作者和审稿人的负担。 长期效果未知： 研究者承认需评估AI中介反馈对研究者长期工作质量的影响，以及是否能减少“坏论文通过”或“好论文被拒”的评审错误。 未来趋势： 乔治梅森大学Laurie Schintler认为，完全自动化的评审系统或将来临，学界需提前研究其影响。 Nature 651, 15-16 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00536-6 Are obesity drugs causing a severe complication? What the science says 减肥药是否在导致严重并发症？科学怎么说 英国和巴西已就GLP-1减肥药物与胰腺炎症之间的可能关联发出警告，但这种关联尚不明朗。 胰腺炎会导致胰腺组织发炎（如图所示）。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library 全球数百万人正在使用强效GLP-1药物治疗肥胖、心脏病和糖尿病。然而，上个月英国药品与保健品管理局（MHRA）发布警告，指出这些模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的药物可能与急性胰腺炎（一种可能致命的胰腺炎症）存在关联。自2007年以来，英国已记录19例因胰腺炎死亡的GLP-1用药者；巴西在过去五年也登记了6例死亡。 数据解读 尽管听起来令人担忧，但MHRA首席安全官Alison Cave强调，考虑到英国仅2024年至2025年初就有约160万成年人使用GLP-1药物，这一风险极小。英国每年因胰腺炎住院的病例达数千例，而GLP-1相关报告仅1300例（含19例死亡）。此外，使用这些药物的人群本身已具有更高的胰腺炎基础风险（如糖尿病、肥胖），因此难以确定药物是否为直接诱因。 临床研究证据不一 2025年一项涵盖62项随机对照试验的荟萃分析显示，GLP-1药物略微增加胰腺炎风险；但其他分析及一项对比8.2万人的大型队列研究则未发现关联。西弗吉尼亚大学胃肠病学家Ebubekir Daglilar指出，现有数据“非常异质”，但多数研究数据实际上令人安心。 潜在机制假说 若确实存在关联，可能的解释包括： 糖尿病和肥胖本身就是胰腺炎的危险因素 快速减重增加胆结石风险，而胆结石是急性胰腺炎的主要诱因之一 监管与未来方向英国正在开展基因研究，计划招募约100名经历过该不良反应的患者，以识别遗传风险因素，未来或可通过基因检测筛查高危人群。 专家强调，尽管因果关系尚未明确，随着用药人群扩大，密切监测罕见不良反应至关重要。正如康奈尔医学院内分泌学家Beverly Tchang所言：“任何干预都有利弊两面，安全永远是第一优先级。” Nature 651, 16-17 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00552-6 Stem cells provide a potent treatment for frailty 干细胞为衰弱症提供有效治疗 衰弱症影响多达四分之一的50岁以上人群，老年人在单次剂量干细胞治疗后耐力有所增加。 体弱者往往难以长距离行走。图片来源：维多利亚·菲普斯/盖蒂图片社 单次干细胞输注显著改善老年衰弱：六分钟步行距离提升20%，为“加速衰老”提供首个靶向治疗证据 一项针对老年衰弱综合征的II期临床试验显示，单次输注同种异体骨髓间充质干细胞可显著改善患者体能与临床衰弱等级，为这一影响全球约四分之一50岁以上人群的综合征提供了迄今最有力的治疗证据。研究者称，这是首次证实可逆转（而非仅延缓）“加速衰老”相关生理功能衰退的干预手段。 研究背景与治疗难点衰弱（Frailty）目前尚无单一标准定义，但学界共识其特征为体能耐力显著降低、死亡风险较同龄人升高、且从跌倒等事件中恢复缓慢。由于衰弱是一组多因素导致的躯体症状综合征，而非由单一分子病因驱动，长期以来缺乏特异性治疗靶点，药物开发进展缓慢。 试验设计与方法该研究由迈阿密生物科技公司Longeveron主导，首席科学官Joshua Hare团队开展。研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入148名70至85岁患有衰弱但能独立行走的老年人。受试者被随机分配至四个不同剂量的干细胞治疗组（共118人）或安慰剂组（30人）。 所使用的间充质干细胞从健康捐赠者骨髓中分离，经实验室扩增后使用。该细胞具有多向分化潜能（可分化为骨、软骨、肌肉等组织），并能分泌抗炎信号分子。关键优势在于其表面缺乏通常触发免疫排斥的蛋白，因此受者无需服用可能导致致命感染的免疫抑制剂——这对本就脆弱的老年患者至关重要。 核心研究结果治疗9个月后，接受最高剂量干细胞输注的患者在六分钟步行测试（6MWT）中平均行走距离较基线增加约60米，改善幅度约20%。 更重要的是，干细胞组患者在临床衰弱量表（Clinical Frailty Scale）上改善一个等级的比例显著高于安慰剂组。该量表由加拿大达尔豪斯大学老年医学专家Kenneth Rockwood创建，他评价称：“在临床上提升整整一个衰弱等级绝非易事，这些改善令人深受鼓舞。” 西雅图系统生物学研究所的衰老研究者Alice Kane指出，加速衰老的效应通常多因素交织且难以逆转，因此该研究发现的是“获益”而非仅仅是“遏制衰退”，这一点尤为令人振奋。她推测，若随访时间更长，疗效可能更为显著。 作用机制与安全性尽管间充质干细胞具有广泛生物学效应，具体治疗机制尚不完全明确。研究者推测，其通过减少小血管周围组织的炎症微环境发挥作用——检测显示，干细胞组患者体内一种特异性血管周围组织炎症生物标志物水平显著低于对照组。 安全性方面，作者未检测到任何严重不良事件（SAE）。“没有患者出现发热、皮疹或其他严重反应，”Hare表示。这些副作用在其他干细胞疗法中并不罕见，凸显了该方案良好的耐受性。 监管挑战与临床转化前景尽管疗效显著，该疗法面临重大监管障碍。美国和欧洲药品监管机构目前不将“衰弱”认定为独立疾病，因此缺乏明确的审批路径。Hare表示，未来可能的申报策略包括证明该疗法能降低跌倒风险，或改善老年患者术后生存率，从而作为特定适应证获批。 专家评价“这是首次拥有针对加速衰老（表现为衰弱）的靶向治疗，”研究作者、佛罗里达Memorial Healthcare System老年医学专家Jorge Ruiz强调。 总体而言，该研究为老年医学领域带来了突破性进展，首次证实通过单次干细胞干预即可实质性逆转衰弱状态，为应对全球老龄化挑战提供了潜在的新武器。 Nature 651, 17-18 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00584-y ‘An AlphaFold 4’ — scientists marvel at DeepMind drug spin-off’s exclusive new AI ‘如同AlphaFold 4’——科学家惊叹于DeepMind药物分拆公司的独家新人工智能 该人工智能工具可预测蛋白质与潜在治疗分子的相互作用机制。来源：Isomorphic LabsLabs的专有药物发现模型是一项重大进步，但开发开源工具的科学家们对于如何实现类似结果毫无头绪。 Isomorphic Labs发布新一代AI药物发现引擎IsoDDE，但核心技术闭源引发争议 Google DeepMind的生物制药衍生公司Isomorphic Labs近日发布名为IsoDDE的"药物发现引擎"，声称其在预测蛋白质与潜在药物及抗体相互作用方面达到前所未有的精度，但不同于AlphaFold的开放策略，该技术细节完全保密。 技术突破 据2月10日发布的27页技术报告，IsoDDE在预测药物-蛋白质结合亲和力（binding affinity）方面超越了开源模型Boltz-2及传统的基于物理的计算方法。该模型还能高精度预测抗体结构及其与靶点的相互作用。专家称其为"AlphaFold 4级别的重大进展"，尤其在预测训练数据中未出现过的全新分子相互作用方面表现突出。 封闭策略引担忧 与公开发布并详细阐述算法的AlphaFold 2和3不同，IsoDDE为专有技术。计算生物学家Mohammed AlQuraishi指出："这无疑是重大进步，但问题在于我们对细节一无所知。"这种"黑箱"做法可能阻碍科学界复现和验证。 商业布局 Isomorphic已与强生、礼来、诺华等制药巨头达成潜在价值数十亿英镑的合作协议，并拥有自己的内部药物管线，临床试验即将启动。公司总裁Max Jaderberg表示，模型性能提升源于计算能力、数据与算法的结合，使用了公开数据、合成数据及授权获得的私有结构数据。 开源社区回应 Boltz-2（MIT开发的开源竞品）联合创始人Gabriele Corso认为，专有数据并非性能突破的关键："利用现有公开数据仍有很大改进空间。IsoDDE确立了新基准，但开源社区有能力超越它。" Nature 651, 18 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00365-7 AI is threatening science jobs. Which ones are most at risk? 人工智能正威胁科学工作。哪些岗位风险最大？ 数据分析和建模职位已在逐渐过时，但动手操作的实验人员目前尚可高枕无忧。 人工智能控制的机器人短期内不会取代实验室科研人员，但人工智能系统已开始取代人类数据分析师和研究编码员的工作。图片来源：Qilai Shen/Bloomberg/Getty AI重塑科研劳动力市场：基础编程与数据分析岗位首当其冲，湿实验与战略决策暂保安全 人工智能正以前所未有的速度重塑科研就业格局。《自然》杂志调研了数十位学术界和工业界研究人员发现，基础代码编写和数据分析岗位（通常由研究生、博士后或无研究生学历的研究人员承担）正面临被AI取代的即时风险。 "计算机建模领域某些基础岗位的淘汰不是未来时，而是现在进行时，"麻省理工学院机械工程师Xuanhe Zhao表示，"AI完成这些工作的能力已超越入门级科学家。"斯坦福大学计算生物学家Brian Hie更进一步指出，随着AI能生成代码包，传统研究程序员职位"现已过时"。威斯康星大学麦迪逊分校的Hannah Wayment-Steele表示，若在五年前建实验室，她会考虑招聘研究程序员，"但现在真的看不到这个需求了"。 翻译等辅助岗位遭受重创美国翻译协会科技部门会员在不到两年半时间内锐减26%。曾从事临床试验文件翻译的Jaime Russell已转行医疗口译，而她认识的译者有人已沦为外卖配送员。 相对安全的领域目前，湿实验（wet lab）操作和高级科学家的战略决策职能暂时难以被替代。伦敦大学学院量子物理学家Jonathan Oppenheim指出，AI尚无法提出真正新颖的研究构想；威斯康星大学麦迪逊分校计算机科学家Karu Sankaralingam强调，假设生成仍需人类设计详细提示词（prompt）并防范AI"幻觉"。 尽管AI控制的自动化实验室正在兴起，但加州大学洛杉矶分校数学家Terence Tao认为："如果我们适应——我认为我们必须适应——我们就能生存下来，甚至在某些情况下蓬勃发展。" Nature 651, 19-20 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00444-9 Brains of ‘super agers’ are strong producers of new neurons ‘超级老人’的大脑是新神经元的强大生产者 研究发现，拥有非凡记忆力的老年人，其年轻神经元的数量惊人地高。 在神经发生过程中，神经干细胞（如图所示）能够分化为神经元。图片来源：Riccardo Cassiani-Ingoni/SPL 一项发表于《自然》的研究显示，成人大脑中神经发生（neurogenesis）水平较高的个体表现出更好的记忆和认知功能。研究团队分析了从年轻成人到"超级老人"（80岁以上记忆力超常者）的死后脑组织样本，发现健康认知的年轻和老年人海马体中新生神经元占0.01%；而认知衰退者（包括阿尔茨海默病患者）的神经发生明显减弱。 令人惊讶的是，"超级老人"组的未成熟神经元数量不仅高于普通老年组，更显著多于阿尔茨海默病患者。不过哥伦比亚大学神经科学家Maura Boldrini Dupont指出，每组样本仅10人或更少，结果需谨慎解读。 科学争议背景 20世纪初，Santiago Ramón y Cajal曾认为人类出生后大脑无法形成新神经元。尽管后来证实儿童期存在神经发生，但成人大脑是否具有此能力长期存在争议。主要障碍在于无法像动物实验那样向活人大脑注射示踪剂，且传统蛋白标记物特异性不足，可能与其他细胞类型交叉反应。 技术突破 本研究采用单细胞RNA测序结合表观遗传学分析（检测DNA上准备表达的特定位点），精准识别海马体中的神经干细胞和未成熟神经元特征。Dupont认为表观遗传标记检测是该研究的亮点。 临床意义 共同作者Orly Lazarov（伊利诺伊大学芝加哥分校）表示，理解大脑在老年期维持神经发生的机制，有助于开发诱导神经发生的药物，用于治疗认知衰退。下一步需通过新型成像技术功能验证这些新生细胞在人脑中的具体作用。 Nature 651, 20 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00599-5 Features Cancer blood tests are everywhere. Do they really work? 癌症血液检测遍地开花，真的有效吗？ 其制造商声称可以检测数十种癌症类型——但一些科学家表示，它们可能漏掉许多癌症或给出错误诊断。 数十种血液检测，包括部分已上市的产品，宣称能检测出癌症的特征性迹象。图片来源：Simon Dawson/Pool via Reuters 核心矛盾 从超级碗广告到临床现实：约40种多癌症早期检测（MCED）血液检测声称可发现50余种癌症，但首项大规模随机对照试验显示，其未能显著减少晚期癌症诊断，且假阳性率高达近40%。 临床试验结果：未达主要终点 英国NHS-Galleri试验（14.2万名50-77岁无症状人群，随访3年）结果显示，该检测未能显著减少III/IV期癌症诊断比例——这是评估临床获益的关键指标。尽管开发商Grail声称，联合标准筛查可使癌症检出率提高4倍，并减少12种高致死率癌症的晚期诊断，但统计学上未达显著性。 性能数据存疑： 敏感性波动大：30%-80%（早期癌症ctDNA仅占血液中游离DNA的0.006%，难以捕捉） 特异性高但隐患大：96%-99.5%可正确识别无癌者，但阳性预测值仅61.6%，意味着近40%阳性结果为假阳性 过度诊断风险：可能检出进展缓慢、本无需治疗的惰性癌症，却漏掉侵袭性强的致命肿瘤 技术原理与局限 MCED检测主要依赖两大技术： 循环肿瘤DNA（ctDNA）：分析肿瘤细胞脱落的DNA片段（如CancerSEEK检测8种癌症） DNA甲基化表观遗传学：分析基因开关标记以定位肿瘤来源（Galleri采用此技术，可预测50+癌症类型） 挑战：早期肿瘤释放的DNA极少，且与大量正常游离DNA混杂，导致"信号"微弱。 科学界激烈分歧 质疑派：Scripps研究所Eric Topol指出，"阴性结果不能排除癌症，阳性结果近半为假，在现有数据下推广是不负责任的"；牛津大学Anna Schuh批评开发商"精心挑选性能指标"，进行"商业化驱动的过早炒作" 支持派：伦敦玛丽女王大学Nitzan Rosenfeld认为，对缺乏筛查手段的癌症（如胰腺癌）具有革命性潜力，但应作为现有筛查的补充而非替代 监管现状：目前无MCED检测获FDA正式批准，部分国家允许直接面向消费者销售。 更可靠的应用方向 学界认为，该技术在以下领域价值更明确： 微小残留病灶（MRD）监测：术后检测癌细胞是否残留 高风险人群：如家族遗传易感者（BRCA等基因突变携带者） 指导治疗：英国NHS已将液体活检用于肺癌和乳腺癌的靶向治疗选择 结论 剑桥大学公共卫生专家Tom Callender表示："我们仍处于技术婴儿期，虽前景广阔，但在验证生存获益和减少危害前，不宜广泛推广。" Nature 651, 22-24 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00661-2 Why ‘quantum proteins’ could be the next big thing in biology 为何‘量子蛋白’可能成为生物学下一个前沿 具有量子升级的荧光蛋白可以提供前所未有的细胞内视图。 荧光蛋白变身量子传感器：从生物标记到量子计算比特 核心突破 研究人员发现，实验室中常见的荧光蛋白（如水母来源的绿色荧光蛋白GFP）可被改造为量子传感器。芝加哥大学量子工程师Peter Maurer表示："这些人人都在用的荧光标记实际上可以变成量子比特（qubit）。"通过利用电子的量子叠加态（三重态），这些蛋白能探测微弱磁场、温度变化及pH值，灵敏度足以捕捉神经元放电或癌症早期自由基信号。 技术优势：相比钻石NV中心 现有量子传感器（如钻石NV色心）虽稳定但体积庞大（约为蛋白10倍），难以精准定位。荧光蛋白可通过基因工程在细胞内任意位置表达，实现"分子级GPS定位"。加州大学圣巴巴拉分校物理学家Ania Jayich指出："活体系统温暖而混乱，但蛋白的靶向性带来巨大优势。" 工作原理 荧光蛋白通常在被激光激发后发光。但偶尔电子会进入亚稳态"三重态"（triplet state）——这曾被视为干扰因素，现在发现正是量子传感的关键。通过激光和微波操控，电子可在三重态形成相干叠加，使蛋白对磁场敏感（光强度变化约30%）。芝加哥团队已在室温活细菌中验证此效应。 应用前景 神经成像：检测神经元动作电位产生的微弱电磁场，解决现有技术难以实时监测电活动的难题 深层成像：牛津大学Harrison Steel团队开发"磁控荧光"技术，结合MRI的无线电波与磁场梯度，使蛋白在特定时空点闪烁，解决光散射导致的深层组织成像模糊问题（目前已在塑料模拟小鼠组织中实现0.5毫米分辨率） 磁遗传学（Magnetogenetics）：利用定向磁场远程激活蛋白，触发深层组织治疗反应（如改变蛋白质结合状态） 多重标记：不同蛋白对磁场响应具有独特"闪烁指纹"，可同时追踪十几种不同分子或条件 挑战与改进方向 光稳定性：荧光蛋白在持续光照下易降解，需开发更耐光的变体 灵敏度提升：需筛选在三重态停留时间更长的蛋白变体以增强信号 技术成熟度：目前处于原理验证阶段，需优化设备实现实用化3D成像 学界评价 伦敦大学学院物理学家John Morton认为："我们正处于量子技术从实验室走向应用的关键时刻。"虽然钻石传感器目前更稳定，但Jayich表示："即使以现有水平，在某些生物学应用中，荧光蛋白量子传感器已优于其他类型。这仅仅是个开始。" Nature 651, 25-27 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00662-1 Research News&Views Magnetic fluid offers better seal in heart-plugging medical procedure 磁流体为心脏封堵医疗程序提供更好的密封 一种可注射流体已用于封闭动物心脏的一部分——这可能是对有心律不齐的人预防中风手术的潜在改进。 图1 | 左心耳闭合的两种方法。a、心律不齐患者的血液可能滞留在心脏一个囊袋状结构——左心耳（LAA）中，从而增加形成有害血栓的风险。通过名为左心耳闭合术（LAAO）的医疗程序可降低该风险：将刚性装置植入左心耳入口处，阻断血液流入以防止血栓形成。然而血液常会从装置周边缝隙渗漏，导致血栓反而在装置表面形成。b, Wang等学者²采用粘性磁性液体进行左心耳闭合术。该磁流体经导管注入左心耳后，在磁场引导下贴合左心耳几何结构，随即快速凝胶化。动物模型实验表明，其封堵左心耳入口的效果优于传统LAAO装置。 房颤患者面临左心耳（LAA）血栓形成及脑卒中风险，传统封堵术采用刚性植入物，但常因形状不匹配导致器械周围漏血（peri-device leaks）及器械相关血栓（device-related thrombus）。Wang等人在《自然》发表的研究提出突破性方案：磁流体凝胶（magnetogel）在磁场引导下注入左心耳，20分钟内固化形成完美贴合的密封屏障。 技术原理与优势该技术使用含磁性颗粒的粘性流体，在X线透视（血管造影）引导下经导管注入，外部磁场实时导航使其贴合左心耳不规则几何形态，并抵抗心腔内血流冲击。接触血液后，材料迅速相变为弹性凝胶，随后一周内生成长胶原层，实现生物性愈合。相比传统金属封堵器，磁流体封堵完全无漏血，并促进更完整的内皮化（endocardialization）。 动物实验验证 大鼠模型：3-6个月随访显示凝胶稳定、心功能正常 猪模型：10个月监测证实无漏血，内皮化更彻底、机械稳定性更强，且无心肌损伤、炎症或过敏反应 临床转化挑战 MRI兼容性：凝胶产生显著磁敏感伪影，可能影响心脏MRI检查（虽作者称MRI安全性良好，但需临床验证） 操作细节：粘滞流体在注射器装载时可能引入气泡，需标准化操作流程 保质期：材料液态保存期限未明确，影响临床可行性 意义与展望尽管存在MRI干扰等局限，该技术为可注射水凝胶在微创心血管介入中的应用开辟新方向，未来或可结合3D打印技术实现更复杂的体内组织工程。 Nature 651, 35-36 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00375-5 Immune cells from the gut drive development of Parkinson’s disease in the brain 来自肠道的免疫细胞驱动帕金森病在大脑中的发展 在‘身体优先’型帕金森病中，错误折叠的蛋白质从肠道的神经系统传播到大脑。免疫细胞活动似乎在这一传播中起着关键作用。 帕金森病（PD）是全球增长最快的神经退行性疾病。传统认为其始于大脑，但"体优先"（body-first）亚型可能起源于肠道，再向脑部传播。De Schepper等人在《自然》发表的研究揭示了其中的免疫机制：肠道肌层巨噬细胞（ME-Macs）摄取病理性α-突触核蛋白后，激活并扩增T细胞，这些T细胞经血液循环迁移至大脑，穿过脑膜，诱发黑质多巴胺神经元死亡及运动症状。 核心发现与验证研究团队利用两种小鼠模型（表达突变α-突触核蛋白的转基因鼠；向肠道注射患者来源α-突触核蛋白纤维的模型）证实，ME-Macs摄取的磷酸化α-突触核蛋白可激活肠道肌层浸润的T细胞。通过清除ME-Macs、阻断其与T细胞互作或阻止T细胞入血，均可显著减轻脑部病理改变。部分发现已在对PD患者的尸检样本中得到验证。 背景与关联PD患者常在运动症状出现前数十年即出现便秘等非运动症状。此前研究表明，切断迷走神经（vagotomy）可降低PD风险，提示肠道-大脑通路的存在，但具体机制不明。本研究提出了独立于神经途径的免疫传播路径。 局限与展望研究存在若干局限：转基因模型使用人工突变蛋白；患者来源纤维模型难以标准化（纤维株、剂量差异）；未明确α-突触核蛋白进入巨噬细胞的最初来源（是清除神经元废物还是在胞内重新折叠？）；未探讨该免疫途径与迷走神经途径的关系；也未涉及皮肤、膀胱等其他外周组织及树突状细胞的作用。 临床意义该发现为PD治疗提供了新靶点——靶向肠道特定免疫细胞可能阻断疾病进展；同时，检测肠道这些免疫细胞或可作为PD早期诊断的生物标志物。 图1 | 帕金森病的肠道起源。a，某些类型的帕金森病（一种神经退行性疾病）被认为起源于身体其他部位，随后蔓延至大脑。在肠道中，名为肌层巨噬细胞（ME-Macs）的免疫细胞与肠神经丛（肠道神经系统组成部分）的神经元共同存在于肠壁肌肉层。De Schepper等³的研究表明，ME-Macs会摄取一种帕金森病特征性蛋白质：错误折叠的α-突触核蛋白。这些巨噬细胞与浸润肌层的T细胞相互作用，激活后者。b. 活化的T细胞群体扩增后经循环系统迁移至脑部，穿透脑保护层（脑膜）进入大脑。c. 该过程触发黑质（脑内多巴胺释放神经元区域）中α-突触核蛋白的聚集，最终导致神经元死亡并引发帕金森病特征性的运动症状。 Nature 651, 36-37 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00284-7 Evolutionary insights into a skin fold 对皮肤皱褶的演化见解 一种名为网状脊的皮肤皱褶的形成，揭示了简单的结构变化如何重塑组织力学和信号通路，以形成不同类型的皮肤结构。 图1 | 皮肤结构的独特类型。在脊椎动物发育过程中，表皮和真皮层可形成多种皮肤结构，包括网状脊（存在于手掌等承受机械应力的身体部位）、汗腺和毛囊，它们在形态和功能上各不相同。Thompson等¹揭示了形成网状脊的分子通路机制，指出该结构通过BMP、NOTCH和EGF分子参与的通路形成，其机制与汗腺或毛囊发育所需的WNT、LEF1、EDAR、BMP和SHH信号通路存在差异。然而，不同三维皮肤结构如何形成的机制尚未完全阐明。 皮肤如何从一维 DNA 指令生长为复杂的三维组织？传统观点认为这仅由基因和细胞分化决定，但 Gerald Edelman 在《拓扑生物学》（Topobiology）中提出，几何形态、力学特性和材料属性同样是塑造组织的关键。钟正明（Cheng Ming Chuong）和雷鸣（Mingxing Lei）在《自然》发表的评论指出，Thompson 等人关于 Rete Ridge（表皮嵴） 形成机制的研究，为这一理论提供了完美范例。 核心发现：独立的形态发生机制Rete Ridge 是表皮-真皮交界处形成的波浪状褶皱（如手掌和脚底的皮肤纹路），其作用是增加接触面积、增强机械锚定和应力分散。Thompson 团队通过分析人类、猪、灰熊、裸鼹鼠和海豚等多种哺乳动物发现： 独特信号通路：与毛囊（依赖 WNT/LEF1/EDAR/SHH）和汗腺不同，Rete Ridge 的形成依赖 BMP、NOTCH 和 EGF 信号通路，表明皮肤附属结构可通过进化上不同的机制产生。 结构-功能关联：Rete Ridge 通常出现在厚表皮、低毛发密度区域（如指尖、掌心），以增强摩擦力和屏障功能。但有趣的是，几乎无毛的裸鼹鼠却缺乏这种结构，提示其进化适应性存在其他机制。 力学调控：表皮增厚与真皮乳头（含血管）的机械相互作用共同驱动褶皱形成，体现了"机械-化学耦合"（mechanochemical coupling）在发育中的作用。 拓扑生物学视角该研究支持了"拓扑生物学"的核心观点：基因信息需通过位置依赖的反馈环路与生物物理法则（如细胞集体行为、组织力学）结合，才能转化为稳定的功能性三维结构。皮肤因其可见性、多样性和可及性，成为研究这一原理的理想模型。 应用前景理解 Rete Ridge 的形成机制有助于改进皮肤类器官（organoids）的体外构建，并可能通过重新激活成人伤口中的 Ridge 形成程序，促进功能性皮肤再生。 Nature 651, 41-42 (2026)doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00171-1 Articles Rete ridges form via evolutionarily distinct mechanisms in mammalian skin 哺乳动物皮肤中网状脊通过演化上不同的机制形成 一项跨多个哺乳动物物种的空间和单细胞转录组学研究确定，表皮BMP信号传导是网状脊形成的功能需求，为了解毛发密度减少和伤口愈合背后的机制提供了见解。 摘要 人类进化过程中体毛的消失长期以来一直困扰着科学家和公众。毛发密度降低与表皮网状嵴的出现恰好同时发生，尽管网状嵴在人类中非常突出，但其发育时间和分子机制却鲜为人知。对人类和猪皮肤发育的研究显示，网状嵴的形成机制独立于毛囊和汗腺，是通过建立相互连接的表皮内陷实现的。在此，我们记录了网状嵴在哺乳动物（包括灰熊和海豚）中的存在，并表明新生猪的伤口可以从头再生网状嵴。多物种时空转录组学鉴定了网状嵴形态发生过程中表皮和真皮细胞之间显著的信号相互作用，尤其是通过骨形态发生蛋白介导的相互作用。我们还证明，小鼠指垫皮肤能形成网状嵴，且在功能上需要表皮骨形态发生蛋白信号传导。我们认为，哺乳动物皮肤中网状嵴的进化涉及将用于形成离散显微附属器（包括毛囊和汗腺）的分子程序替换为用于形成相互连接的附属器网络的不同程序。围绕真皮凹陷组织起来的网状嵴网络的发育需要表皮的骨形态发生蛋白广泛激活。理解网状嵴的机制可能有助于开发治疗方法，以再生人类因创伤或疾病而失去的表皮附属器。 Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy 减数分裂基因的常见变异塑造人类重组和非整倍性 对植入前遗传学检测数据的分析揭示了减数分裂起源非整倍性的遗传基础，这是人类妊娠丢失的主要原因，并确定了与母体减数分裂错误相关的常见遗传变异。 摘要 人类妊娠失败的首要原因是非整倍体，这通常源于雌性减数分裂过程中染色体的分离错误。尽管已知异常交叉重组会增加非整倍体风险，但由于数据有限，人们对这些关键分子表型潜在共同遗传基础的理解一直受阻。为弥补这一空白，我们对来自22850对生物学父母的139416个体外受精胚胎的植入前基因检测数据进行了回顾性分析。通过追踪单倍型的传递，我们鉴定了3809412个交叉重组事件以及92485条非整倍体染色体。非整倍体胚胎中的交叉重组计数低于整倍体胚胎，这与交叉重组在染色体配对和分离中的作用一致。我们的分析进一步揭示，跨越减数分裂黏连蛋白SMC1B基因的一个常见单倍型与交叉重组计数和母源减数分裂非整倍体均显著相关，且有证据支持一种非编码的顺式调控机制。转录组-wide和表型组-wide的关联测试也表明，联会复合体组分C14orf39以及交叉重组调控泛素连接酶CCNB1IP1和RNF212的变异与减数分裂非整倍体风险相关。更广泛地看，与非整倍体相关的变异通常也显示出与重组的次级关联，其中一些还与生殖衰老特征存在关联。我们的研究结果突显了重组在产生遗传多样性的同时确保减数分裂保真度的双重作用。 Predatory aggression evolved through adaptations to noradrenergic circuits 捕食性攻击通过去甲肾上腺素能回路的适应而演化 去甲肾上腺素能回路在捕食性线虫中支持和平衡攻击性行为状态，区分捕食性与非捕食性线虫物种，并与复杂行为特征的演化相关。 摘要 行为是通过自然选择进化而来的适应性特征。然而，对于塑造行为创新的遗传、分子和神经修饰，我们目前知之甚少。在此，我们确定了与无脊椎动物攻击性进化相关的特异性适应。通过使用predatory nematodePristionchus pacificus，我们基于行为追踪数据开发了一个机器学习模型，并识别出与攻击性事件相关的稳健行为状态。引人注目的是，捕食性攻击性的出现与线虫进化过程中关键神经回路的重新布线相吻合。我们发现去甲肾上腺素能通路发生了修饰，其中章鱼胺促进攻击性捕食行为，而酪胺则拮抗性地诱导被动状态。这种调节是通过章鱼胺受体Ppa-ser-3 和 Ppa-ser-6 以及酪胺受体 Ppa-lgc-55 实现的。这些受体定位于感觉神经元，抑制这些神经元会减少攻击性事件。关键在于，这种章鱼胺能创新是在这个捕食性谱系中出现的，与古老的功能分化相一致。因此，去甲肾上腺素能回路的进化适应促进了与复杂捕食性状相关的攻击性行为状态的出现。 Prefrontal neural geometry of learned cues guides motivated behaviours 学习线索的前额叶神经几何结构引导动机行为 背内侧前额叶皮层沿着不同的神经维度编码学习刺激的价值、显著性和效价，这些表征的几何结构塑造了小鼠的动机行为。 摘要 动物持续评估周围环境，以决定是接近有回报的机会还是避开潜在的威胁。为环境刺激赋予恰当的重要性不仅对生存至关重要，也是跨物种（包括人类）共有的复杂目标导向行为的基础。因此，理解大脑如何将这类感官线索转化为动机行为，是神经科学和心理学的核心课题。背内侧前额叶皮层是连接相关环境刺激与目标导向行为的关键脑区。显著性、效价和值是定义刺激相关性的关键维度，但背内侧前额叶皮层如何处理和组织这些维度以驱动动机行为仍不清楚。在此，我们在自由移动的雄性小鼠辨别预测不同奖惩结果的刺激时，使用钙成像技术监测其背内侧前额叶皮层中的单神经元群体，从而实现了对显著性、效价和值信息的空前分离。我们发现，背内侧前额叶皮层群体主要编码习得刺激的奖赏性和厌恶性价值，且其亚群沿着正交的信息轴编码效价和显著性。我们的结果突显了在联想学习过程中，背内侧前额叶皮层网络内对刺激的值、效价和显著性同时进行多方面的群体编码，这种编码方式使得背内侧前额叶皮层神经元表征的几何结构动态地塑造奖赏性和厌恶性动机行为。 Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis 肠道巨噬细胞沿肠-脑轴调节突触核蛋白病 肌层巨噬细胞，作为肠神经系统完整性和肠道稳态的维持者，在帕金森病模型中调节α-突触核蛋白病理和神经退行性变，理解伴随的机制可能为早期阶段生物标志物铺平道路。 摘要 新出现的证据表明，帕金森病可能起源于肠道神经系统，α-突触核蛋白（αS）病理从该系统扩散至大脑。在运动症状出现前数十年，帕金森病患者就会出现便秘，并且体内存在对αS有反应的循环T细胞，这表明始于肠道神经系统的外周免疫反应可能参与了帕金森病的早期阶段。然而，在肠道神经系统中触发αS病理的具体细胞机制及其沿肠-脑轴的扩散过程仍不清楚。在此，我们证明，肌层巨噬细胞——肠道神经系统完整性和肠道稳态的维持者——在帕金森病模型中调节αS病理和神经退行性变。肌层巨噬细胞含有错误折叠的αS，呈现出反映内溶酶体功能障碍的特征，并随着αS病理进展，调节从肠道神经系统通过硬脑膜迁移至大脑的T细胞的扩增。定向清除肌层巨噬细胞可减少肠道神经系统和中枢神经系统中的αS病理，阻止T细胞扩增，并减轻神经退行性变和运动功能障碍，表明肌层巨噬细胞作为沿肠-脑轴的αS病理的早期细胞启动因子发挥着作用。理解这些机制可能为帕金森病的早期生物标志物铺平道路。 Transmission of MPXV from fire-footed rope squirrels to sooty mangabeys 猴痘病毒从火足绳松鼠向白眉猴的传播 科特迪瓦白眉猴中爆发的猴痘病毒与感染猴痘病毒的火足绳松鼠有关，这提供了跨物种传播的直接证据，并表明存在从这两种宿主向人畜共患传播猴痘病毒的风险。 摘要 猴痘是由猴痘病毒引起的疾病，目前在西非和中非呈上升趋势。非洲啮齿动物，特别是松鼠，被怀疑与猴痘病毒的出现有关，但尚无证据表明其直接传播给人类或非人灵长类动物。在此，我们描述了科特迪瓦塔伊国家公园一群野生白顶白眉猴中暴发猴痘的情况。这次疫情影响了该群体三分之一的个体，导致四只幼崽死亡。为了追踪其起源，我们分析了该地区的啮齿动物和野生动物尸体。我们在疫情暴发前12周，于白眉猴领地3公里外发现一只死亡的火足绳松鼠，经鉴定其感染了猴痘病毒。从这只松鼠和白眉猴身上获得的猴痘病毒基因组几乎完全相同。2014年的一段视频记录显示，该群体中的一只白眉猴曾捕食同种松鼠；对疫情前采集的白眉猴粪便样本进行的饮食DNA元条形码分析，鉴定出两份样本含有火足绳松鼠的DNA。其中一份样本也是首个猴痘病毒阳性样本。这是一个直接检测到种间传播的罕见案例。我们的研究结果表明，绳松鼠是白眉猴猴痘疫情的源头。由于在西非和中非，松鼠和非人灵长类动物被人类猎捕、交易和食用，接触这些动物可能构成猴痘病毒人畜共患病传播的风险。 Baby-to-baby strain transmission shapes the developing gut microbiome 婴儿间菌株传播塑造发育中的肠道微生物组 对婴儿入托第一年进行的宏基因组调查，检测到广泛的婴儿间微生物菌株传播，表明婴儿期的社交互动是婴儿微生物组发育的关键驱动因素。 摘要 婴儿早期的微生物组主要由出生至最初几周内来自母亲的微生物传递所塑造，但人际传播如何进一步影响婴儿期第一年微生物组的发育，此前仍未得到探索。在此，我们报告了一项宏基因组学研究，旨在对入托第一年的婴儿、其保育员及其家庭成员（共134 名个体）在托儿所环境中的微生物组传播进行建模。我们在婴儿入托的第一年内进行了密集的纵向微生物组采样（共 1013 份粪便样本），并追踪了三个不同托儿所设施内及之间的微生物菌株传播情况。我们发现，即使在入托仅一个月后，托儿所小组内就存在广泛的婴儿间微生物组传播。到第一学期结束时，托儿所获得的菌株在婴儿肠道微生物组中所占的比例与从家庭获得的菌株相当。在入托的一年中，婴儿间的传播持续增加，形成一个日益复杂的传播网络：单一菌株在某些班级内传播，并呈现出多种婴儿获得模式和物种传播性模式。有兄弟姐妹的婴儿表现出更高的微生物组多样性，并且从托儿所同伴那里获得的菌株减少；而抗生素治疗是导致菌株流入增加的最主要因素。这项研究表明，在入托的第一年，婴儿间的微生物组传播非常广泛，并指出婴儿期的社交互动是婴儿微生物组发育的关键驱动因素。 Microbiota-induced T cell plasticity enables immune-mediated tumour control 微生物群诱导的T细胞可塑性实现免疫介导的肿瘤控制 肠道共生菌与肿瘤抗原之间的分子模拟构成了一个重要机制框架的一部分，该框架可以增强免疫检查点阻断疗法的疗效并抑制肿瘤生长。 摘要 利用免疫系统靶向并清除肿瘤细胞的疗法彻底变革了癌症治疗。免疫检查点阻断通过抑制T细胞活化的负调控因子来增强抗肿瘤免疫应答，已在部分癌症患者中取得显著成功。然而，相当大比例的患者对此类治疗无应答，这凸显了理解影响免疫检查点阻断疗效因素的必要性。肠道微生物群由寄居于胃肠道内的数万亿微生物组成，已成为决定免疫功能及癌症免疫治疗反应的关键因素，多项研究已证明微生物群组成与临床应答存在关联。然而，关于肠道共生细菌如何影响免疫检查点阻断疗效的机制性理解仍然难以捉摸。在此，我们利用一种肠道共生微生物——分节丝状菌——来探究该微生物的定植如何影响免疫检查点阻断在抑制远端肿瘤（与分节丝状菌共享抗原）生长方面的疗效。分节丝状菌可在小肠固有层诱导产生抗原特异性的辅助性T细胞17（TH17）效应程序。我们发现，仅当小鼠定植有分节丝状菌时，抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗才能有效抑制表达分节丝状菌抗原的植入黑色素瘤的生长。通过T细胞受体克隆谱系追踪、命运定位和肽-MHC四聚体染色，我们鉴定出肿瘤相关的分节丝状菌特异性TH1样细胞，这些细胞源自小肠固有层中由分节丝状菌定植诱导的稳态TH17细胞。这些肠道驯化的外-TH17细胞在肿瘤微环境内产生高水平的促炎性细胞因子干扰素-γ和肿瘤坏死因子，从而增强抗原呈递，并促进CD8+肿瘤浸润性细胞毒性淋巴细胞的募集、扩增和效应功能，进而实现抗PD-1介导的肿瘤控制。条件性消除由分节丝状菌诱导的IL-17A+CD4+ T细胞（肿瘤相关TH1样细胞的前体），会废除抗PD-1介导的肿瘤控制，并显著削弱肿瘤微环境内肿瘤特异性CD8+ T细胞的募集和效应功能。我们的数据作为一项原理验证，定义了一条细胞通路，通过该通路，单一特定的肠道共生菌印刻T细胞可塑性，从而增强PD-1阻断疗法的效果，并表明靶向调控微生物群可作为拓宽免疫检查点阻断疗效的一种策略。 Language model-guided anticipation and discovery of mammalian metabolites 语言模型引导的哺乳动物代谢物预测与发现 基于已知代谢物训练的化学语言模型，能够从基于质谱的代谢组学数据中高精度地识别以前未知的代谢物。 摘要 尽管经过数十年的研究，哺乳动物代谢组中仍有大片未知领域待探索。基于质谱的代谢组学技术routinely 能在人体组织和生物流体中检测到数千个与小分子相关的峰，但通常其中仅有一小部分能被识别，而新代谢物的结构解析仍然充满挑战。生化语言模型已彻底改变了DNA、RNA和蛋白质序列的解读方式，但在理解小分子代谢方面尚未产生同等影响。在此，我们提出一种方法，利用化学语言模型来预测先前未被表征的代谢物的存在。我们引入了DeepMet，一个从已知代谢物结构中学习的化学语言模型，用于预测先前未被识别的代谢物的存在。将DeepMet与基于质谱的代谢组学数据相结合，促进了代谢物的发现。我们利用DeepMet揭示了几十种结构多样的哺乳动物代谢物。我们的工作展示了语言模型在推进哺乳动物代谢组图谱绘制方面的潜力。 Ancestry and somatic profile indicate acral melanoma origin and prognosis 祖先与体细胞特征揭示肢端黑色素瘤的起源与预后 对123份墨西哥患者肢端黑色素瘤样本的体细胞和转录组图谱分析，有助于理解肿瘤起源和预后，并强调了在癌症基因组学研究中纳入不同祖先样本的重要性。 摘要 肢端黑色素瘤与紫外线暴露无关，是在包括墨西哥人在内的几个非欧洲血统人群中最为常见的黑色素瘤类型。在全球癌症基因组学研究中，拉丁美洲样本的代表性严重不足，这直接影响到这些地区的患者，因为已知癌症风险和发病率可能受到祖先遗传和环境暴露的影响。为此，我们对来自92名墨西哥患者的123个肢端黑色素瘤肿瘤的基因组和转录组进行了特征分析——这一人群因其遗传混合特征而备受关注。与其他黑色素瘤研究相比，我们在经典驱动基因（如BRAF、NRAS或NF1）中发现的突变较少。尽管大多数患者主要具有美洲原住民遗传血统，但那些具有较高欧洲血统的患者，其BRAF突变频率更高。携带激活BRAF突变的肿瘤，其转录谱更类似于皮肤非掌跖黑色素细胞，表明这些患者的肢端黑色素瘤可能起源于与该部位其他肿瘤不同的起始细胞。转录谱分析定义了三个表达聚类；这些特征与无复发生存期和总生存期相关。我们的研究增进了对这类研究不足的疾病的认识，并强调了在癌症基因组学研究中纳入不同祖先样本的重要性。 Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer 高可塑性细胞状态在肺癌中的关键作用 高可塑性细胞状态是实现癌细胞状态间相互转换的关键枢纽，靶向高可塑性细胞状态可能抑制癌症进展并根除治疗耐药性。 摘要 可塑性——细胞发生表型转换的能力——驱动着癌症的进展和疗法抵抗。近期研究表明，实体瘤中的可塑性集中在少数癌细胞亚群中，但针对这种高可塑性细胞状态的原位功能研究尚付阙如。为此，我们开发了小鼠模型，能够在体内对原位肺肿瘤中的高可塑性细胞状态进行检测、纵向谱系示踪和清除。谱系示踪显示，高可塑性细胞状态细胞具有高度的细胞状态转换能力，可在原位产生早期肿瘤性（分化型）和进展期肺癌细胞状态。利用分泌型荧光素酶进行的纵向谱系示踪表明，与 bulk 癌细胞或具有分化肺上皮特征的另一类癌细胞状态相比，高可塑性细胞状态来源的细胞具有更强的生长能力。在早期瘤形成阶段清除高可塑性细胞状态细胞，可阻断良性向恶性的转变；而在已形成的肿瘤中，通过自杀基因或嵌合抗原受体T细胞清除高可塑性细胞状态细胞，则能显著减轻肿瘤负荷。我们进一步证明，高可塑性细胞状态可产生耐药细胞状态，而清除高可塑性细胞状态能抑制对化疗和癌蛋白靶向疗法的抵抗。值得注意的是，高可塑性细胞状态样状态在再生上皮以及多种其他组织的癌中普遍存在，揭示了可塑性程序的趋同性。我们的工作确立了高可塑性细胞状态作为实现癌细胞状态间相互转换的关键枢纽。在肺癌及其他癌中靶向高可塑性细胞状态，可能抑制癌症进展并根除治疗抵抗。 De novo design of GPCR exoframe modulators G蛋白偶联受体胞外调节剂的从头设计 使用迭代结构预测创建的、靶向G蛋白偶联受体跨膜结构域的从头设计蛋白，能够作为下游活性的激动剂阳性、负向或偏向性变构调节剂。 摘要 G蛋白偶联受体是重要的治疗靶点，传统上主要通过其正构位点（即内源性激动剂的结合部位）进行靶向。然而，变构调节已成为GPCR药物发现领域中一种前景广阔的创新策略。在此，受跨膜蛋白对GPCR天然调节机制的启发，我们开发了GPCR胞外框架调节剂——一种全新设计的、特异性靶向GPCR跨膜结构域的蛋白质。利用类似幻觉设计的方法，我们通过三个策略性结构提示来设计GEMs，以实现所需的结合模式。我们选择多巴胺D1受体作为典型模型，并系统研究了四种GEMs。结构研究和功能分析表明，这些GEMs结合于跨膜结构域，并发挥着多种变构调节剂的功能，包括激动剂-正性变构调节剂、负性变构调节剂和偏向性变构调节剂。其中，ago-PAM GEM能够恢复多种D1受体功能丧失突变体的活性，表明其有望成为治疗GPCR相关疾病的新型靶向分子。我们的工作引入了靶向跨膜结构域的GEMs，作为GPCR变构调节的有效工具，并凸显了基于深度学习的方法在设计功能导向膜蛋白方面的潜力。 Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ 人胆汁酸转运蛋白OSTα–OSTβ的结构与机制 胆汁酸转运蛋白OSTα–OSTβ（在胆汁酸稳态中起关键作用）的冷冻电镜结构，提供了对其独特架构和底物转运机制的见解。 摘要 胆汁酸是至关重要的两亲性表面活性剂，在营养吸收与分配、脂质代谢及炎症反应等多种生理过程中扮演着多功能调节因子的角色。人源有机溶质转运蛋白αβ是一种胆汁酸转运蛋白，在胆汁酸的分泌和分布中起着关键作用。OSTα/β的致病性突变与胆汁淤积症有关。尽管OSTα/β在胆汁酸稳态中具有重要功能，但该复合物的化学计量比、组装方式以及OSTα/β介导胆汁酸转运的分子机制仍不清楚。在此，我们展示了人源OSTα/β与胆固醇及一种内源性底物结合的冷冻电镜结构，阐明了OSTα/β功能的结构基础。OSTα/β以一种新颖的"异源二聚体的二聚体"方式组装：两个OSTα亚基形成同源二聚体核心，两个OSTβ亚基结合在周围。OSTα采用G蛋白偶联受体样折叠，并包含一个独特的富含半胱氨酸且带有七个棕榈酰化位点的环状结构；该环与跨膜螺旋5和6协同，构成了胆汁酸识别位点。OSTα中的一个正电空腔连接了胆汁酸结合位点，促进了胆汁酸通过OSTα/β进行跨膜转运。总之，本研究揭示了OSTα/β的结构和转运机制，为了解这一关键转运蛋白在胆汁酸稳态中的构效关系提供了见解。 Structures of Ostα/β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism Ostα/β的结构揭示独特的折叠方式和胆汁酸转运机制 瑞金新知速递 第1151期|重磅：《自然》发表徐华强教授团队解析Ostα/β 结构揭示其独特折叠构象与胆汁酸转运机制 Xuemei Yang, Nana Cui, Tianyu Li, Xinheng He, Heng Zhang, Canrong Wu, Yang Li, Xiong Ma & H. Eric Xu  Research Center for Medicinal Structural Biology, National Research Center for Translational Medicine at Shanghai, State Key Laboratory of Medical Genomics, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China 人源Ostα/β的冷冻电镜结构揭示了一条独特的转运途径，包含两个由两亲性螺旋门控通道连接的底物结合位点，电生理学研究证明了其对电压敏感的、双向的转运特性，显示了其在体内的外排作用。 摘要 胆汁酸与类固醇激素的稳态对人类健康至关重要，其失衡与代谢性及内分泌疾病密切相关。作为肠肝循环中胆汁酸外排的关键分子，有机溶质转运蛋白Ostα/β的机制长期未被阐明。本文通过低温电子显微镜技术，以2.6-3.1埃分辨率解析了人类Ostα/β在无底物态与底物结合态的结构，揭示其独特的膜蛋白构象，从而定义了一类新型转运蛋白。Ostα/β以异二聚体形式形成对称四聚体，每个Ostα亚基呈现新型七跨膜折叠结构，并由Ostβ的单跨膜螺旋增强。该结构通过广泛的脂质修饰实现稳定，包括形成侧向底物结合沟的棕榈酰化半胱氨酸富集基序。结构揭示出独特的转运通路：两个底物结合位点由两亲性螺旋门控通道相连。这种在进化相关的TMEM184家族中保守的设计，暗示着底物转运的古老机制。电生理学研究证实其具有电压敏感性，可通过电化学梯度驱动双向转运，阐明了Ostα/β在体内发挥的外排功能。脂质相互作用（尤其是棕榈酰化依赖性转运）被证实对蛋白质稳定性和功能至关重要。这些发现阐明了Ostα/β的分子机制，为疾病相关突变提供了结构基础，并确立了脂质修饰膜转运的范式。 点击左下角“阅读原文”， 可查看网页版期刊内容 https://www.nature.com/nature/volumes/650/issues/8103 转自“瑞金医院图书馆”公众号 关于瑞金医院编辑部 上海交通大学医学院附属瑞金医院编辑部是医院重要的学术支撑机构，承担着医学成果传播、学术交流促进和医学人才培养的重要使命。编辑部依托瑞金医院强大的临床、科研和教学资源，致力于构建高水平的医学学术出版平台，目前主办、主编期刊8种，具有广泛影响力的医学学术期刊，覆盖基础、临床、转化医学前沿领域。编辑部始终坚持以质量为核心，以创新为动力，推动期刊高质量发展。旗下多本期刊入选中国科技期刊卓越行动计划，并被SCI、SCOPUS等国际知名数据库收录。

近年来，随着CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，如何进一步提高疗效、克服抗原逃逸及T细胞耗竭等问题，已成为领域内研究的热点。CD22作为B细胞特异性表面分子，长期以来被认为是免疫治疗的理想靶点之一，其在成熟B细胞及多数B细胞淋巴瘤中的限制性表达，使其在抗体药物和CAR-T疗法中均展现出广阔的应用前景。2025年发表的多项研究进一步拓展了CD22靶向治疗的策略：一方面，CD19xCD22双顺反子CAR-T通过差异化信号整合，在增强抗肿瘤活性的同时减轻T细胞耗竭，展现出优于传统单靶点设计的潜力；另一方面，国内首创的“三明治”疗法（CD22/CD19 CAR-T联合自体干细胞移植）在新诊断B-ALL患者中实现了高达97%的2年总生存率，标志着CD22靶向治疗从实验室走向临床的又一次重要跃升。本文将从CD22的结构、信号通路及其在疾病中的作用出发，结合最新临床进展，系统梳理CD22作为治疗靶点的理论基础与应用前景。 1. CD22是什么？ 2. CD22的结构 3. CD22的配体与信号通路 3.1 CD22的配体 3.2 CD22信号通路 4. CD22与疾病 4.1 CD22与自身免疫疾病 4.2 CD22与血液癌症 5. CD22相关药物研究进展 6. CD22相关研究工具 1. CD22是什么？ CD22，又被称为Siglec-2，普遍存在于正常B细胞和B细胞恶性肿瘤中。CD22主要表达于成熟B细胞，是具有调控B细胞激活作用的细胞表面粘附分子，有助于B细胞对抗原反应敏感性的控制[1][2][3]。Tedder TF团队进一步证明了CD22表达在B细胞中具有特异性，并且在小鼠和人类中都受到发育调控[4]。如Figure 1所示，CD22可在原B细胞和前B细胞中表达，并逐渐转移到细胞表面，但是表达水平低；在IgM+和IgD+的成熟B细胞高表达，在滤泡性B细胞、套细胞、边缘区B细胞也高表达，但最终在CD27+记忆B细胞，尤其是浆细胞中，表达下调[5]。此外，最近的研究发现，在小鼠肠酸性粒细胞也观察到了CD22表达，这是一种新型的表达模式，表明CD22可能具有嗜酸性粒细胞调节功能[6]。 Figure 1. CD22 protein expression during B-cell development and activation. 2. CD22的结构 如Figure 2所示，人类CD22基因位于19号染色体长臂(19q13.1)，至少有15个外显子，其中外显子4-10编码单链Ig域，外显子11-15编码跨膜结构域和胞内结构域。 Figure 2. CD22 chromosomal location and organization. CD22蛋白是I型跨膜蛋白，分子量为140 kDa，是唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族的重要成员。CD22的胞外域包含七个Ig域（Figure 3），最远端的V-set Ig域在结合α2,6唾液酸(α2,6sia)配体中起主要作用，相连的C2-set Ig域的功能可能是允许V-set Ig域正确折叠[7][8]。CD22的胞内域包括免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)[9]。Ig样结构域1和2包含配体结合区； 当六个保守的酪氨酸残基中的一个或多个被磷酸化时，各种效应分子被募集到胞质域。CD22α和CD22β是CD22的两种亚型，其胞外域分别有5个和7个Ig域，这两种cDNA亚型来源于同一基因的不同拼接。 Figure 3. CD22 structure. 3. CD22的配体与信号通路 3.1 CD22的配体 CD22可以与含唾液酸的细胞相互作用，包括T细胞、B细胞、中性粒细胞、单核细胞和红细胞[10][11]。其中能与CD22胞外配体结合域相互作用的B细胞表面唾液酸配体为顺式配体，其他细胞表面配体则为反式配体。CD22通过顺式作用与B细胞表面的配体结合，通过反式作用与其他细胞表面配体、可溶性糖蛋白或细胞连接的抗原结合[12]。 顺式配体是CD22的主要结合配体，也是CD22活性的重要调节剂。CD22作为B细胞受体(BCR)的一个共受体，通过抗原引起CD22与BCR交联，触发CD22磷酸化，使下游信号蛋白去磷酸化和失活，从而抑制BCR信号传导，是抑制BCR的必需因子。CD22的反式作用可能介导细胞间交联、控制B细胞黏附和迁移，并对T细胞信号传导有重要意义。大多数B细胞表面的CD22呈遮蔽态，限制它们与反式配体的作用，除非细胞经过唾液酸酶或高碘酸盐预处理，才能结合外源性唾液酸。非遮蔽态CD22可能促进其与反式配体或顺式配体的特殊亚基(可能包括BCR)作用。 3.2 BCR调节机制及下游信号通路 CD22对B细胞信号传导的调节能力由CD22与BCR的远近决定，同时也受细胞外相互作用的控制。CD22是BCR的一个共受体，通过抗原或抗Ig引起CD22与BCR交联。CD22与BCR交联后会集中到脂筏上，然后Lyn会磷酸化CD22的酪氨酸残基[13][14]。磷酸化后，这些酪氨酸残基会变成下游信号分子SH2结构域的结合位点，这些分子会进一步激活其他信号传导分子（Figure 4）。例如Src同源性磷酸酶1（SHP-1）蛋白，主要作用是去磷酸化BCR，从而下调BCR信号并调节Ca2+信号转导[15]。 SHP-1的作用对象包括CD19和SLP65/B细胞接头蛋白（BLNK）[16]。其中SLP65/BLNK可形成一个支架并关联多个信号分子，包括Vav-1、Bruton酪氨酸激酶（Btk）和磷脂酶Cγ2（PLCγ2）。PLCγ2将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯（PtdIns（4,5）P2）转化为1,4,5-三磷酸肌醇（Ins（1,4,5）P3）和二酰基甘油（DAG）。Ins（1,4,5）P3可通过多种途径促进Ca2+从细胞内存储的释放，包括Ca2+释放激活通道（CRAC）活化、核因子κB（NF-κB）激活，T细胞和因子（NFAT）活化及胞外信号调节激酶信号通路。 Figure 4. Intracellular signaling pathways of CD22 4. CD22与疾病 在第三部分中已经提到，CD22 分子对BCR复合物识别抗原产生的信号起抑制作用[16]。该抑制作用在CD22缺陷小鼠的研究实验中得到了进一步验证[17]。CD22缺陷小鼠的B细胞均表现出轻微活化状态，high IgD、low IgM的成熟B细胞比例增高，B细胞表面IgM (sIgM)水平降低，IgM的分泌增加，MHC II类分子表达量增加，B细胞激活的阈值下调[18]。作为限制B细胞的抗原，CD22为治疗自身免疫疾病和血液癌症中的B细胞失调提供了有效靶点。 4.1 CD22与自身免疫性疾病 CD22通过与BCR交联，抑制B细胞对自身抗原的反应，阻止自身反应性B细胞激活，从而抑制自身免疫性疾病的发生。CD22表达或功能受损在自身免疫性疾病的发病机制中起作用，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)等[19][20]。 SLE是一种常见的累及多脏器的慢性系统性自身免疫性疾病，其主要特征是多克隆B细胞异常活化、自身抗体产生、免疫复合物沉积，引起多脏器损伤。CD22缺陷小鼠的B细胞对受体信号的反应过度，BCR结合引起的Ca2+内流增加，使血清IgG抗dsDNA抗体滴度增加，这些抗体是多克隆起源的，存在不良变异和高亲和力。 4.2 CD22与血液癌症 在第一部分中，我们已经提到，CD22仅在成熟B细胞中表达。在大多数情况下，正常B细胞向肿瘤细胞转化过程中CD22 分子依然表达。相关数据显示，约60-80%的B细胞系淋巴瘤及白血病细胞表达CD22分子。目前除了化学疗法、放射疗法和裸mAb疗法之外，放射免疫疗法正在成为非霍奇金淋巴瘤患者的第四种治疗方法。放射性标记的CD22 mAb在B细胞淋巴瘤诊断和分期中敏感度很高。131I或90Y标记的CD22 mAb（LL2，埃普拉单抗）与CD22细胞外第三个Ig结构域结合可以完全缓解由裸CD22 mAb（LL2）在体外介导的抗体和补体依赖性细胞毒性[21][22]。 5. CD22相关药物研究进展 CD22分子是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它与B细胞的发展、分化和功能有着密切的关系。CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数B淋巴瘤细胞表面。以CD22为靶点，进行肿瘤免疫治疗已经成为免疫研究热点之一。目前，关于CD22分子的免疫靶向治疗，除了治疗性抗体外，还有CAR-T细胞疗法。截止到2019年11月，虽然CD22相关抗体药物已批准上市的只有两种，但关于CD22 CAR-T细胞治疗和抗体药物的临床研究有近108项。FDA已批准上市的CD22相关药物如下表所示： 药物 作用机制 药物类型 在研适应症（疾病名） 在研机构 最高研发阶段 帕西妥莫单抗 CD22抑制剂 抗体偶联毒素 毛细胞白血病 Innate Pharma SA 批准上市 奥加伊妥珠单抗 CD22抑制剂 | DNA抑制剂 ADC 费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病等 Pfizer Inc. | Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd. | Pfizer Europe MA EEIG | Wyeth Pharmaceuticals LLC | Pfizer (Perth) Pty Ltd. 批准上市 AUTO-3 CD19调节剂 | CD22抑制剂 自体CAR-T 肿瘤 | 复发性中枢神经系统淋巴瘤 | CD19阳性急性淋巴细胞白血病 Autolus Ltd. | University College London 临床2/3期 依帕珠单抗 CD22调节剂 | ADCC 单克隆抗体 慢性淋巴细胞白血病 | 淋巴浆细胞性淋巴瘤 | 多发性骨髓瘤 | 巨球蛋白血症 Immunomedics, Inc. 临床2期 重组人CD22单克隆抗体(Sinomab Bioscience/Lonn Ryonn Pharma) CD22抑制剂 单克隆抗体 非霍奇金淋巴瘤 | 系统性红斑狼疮 | 阿尔茨海默等 中抗生物制药（海口）有限公司 | 中國抗體製藥有限公司 临床2期 Anti CD22 CAR-T cell therapy (YaKe Biotech) CD22抑制剂 CAR-T 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 | 急性淋巴细胞白血病等 上海雅科生物科技有限公司 | 北京高博博仁医院有限公司 临床2期 CD19CD22 CAR-T Therapy(The First Affiliated Hospital of Soochow University) CD19调节剂 | CD22调节剂 | 免疫细胞毒性 | T淋巴细胞替代物 CAR-T CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病等 苏州大学附属第一医院 临床2期 CD19 and CD22 CAR-T(Yake Biotechnology) CD19调节剂 | CD22调节剂 | 免疫细胞毒性 | T淋巴细胞替代物 自体CAR-T 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 | 前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤等 上海雅科生物科技有限公司 临床2期 tanCART-19/22 cells CD19抑制剂 | CD22抑制剂 CAR-T 伴11q畸变的伯基特样淋巴瘤 | CD19阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤等 中国人民解放军总医院 临床2期 6. CD22相关研究工具 ● CD22蛋白 Recombinant Human B-cell receptor CD22(CD22),partial (Active) (Code: CSB-MP004900HU) High Purity Validated by SDS-PAGE (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel. Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA Immobilized CD22 at 2 μg/ml can bind Anti-CD22 rabbit monoclonal antibody, the EC50 of human CD22 protein is 4.034-4.800 ng/ml. References [1] Pezzutto A, Rabinovitch PS, et al. Role of the CD22 human B cell antigen in B cell triggering by anti-immunoglobulin [J]. J Immunol. 1988, 140:1791–1795. [2] Wilson GL, Fox CH, et al. cDNA cloning of the B cellmembrane protein CD22: amediator of B-B cell interactions [J]. J ExpMed. 1991, 173:137–146. [3] Thomas Dorner, Anthony Shock, et al. CD22 and Autoimmune Disease [J]. International Reviews of Immunology. 2012, 31:363–378. [4] Tedder TF, Poe JC, et al. CD22: a multifunctional receptor that regulates B lymphocyte survival and signal transduction [J]. Adv Immunol. 2005, 88:1-50. [5] Daridon C, Blassfeld D, et al. Epratuzumab targeting of CD22 affects adhesion molecule expression andmigration of B-cells in systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis ResTher. 2010, 12:R204. [6] Wen T, Mingler MK, et al. The pan-B cell marker CD22 is expressed on gastrointestinal eosinophils and negatively regulates tissue eosinophilia [J]. J Immunol. 2012, 188:1075–1082. [7] Engel P, Wagner N, et al. Identification of the ligand-binding domains of CD22, a member of the immunoglobulin superfamily that uniquely binds a sialic acid-dependent ligand [J]. J ExpMed. 1995, 181:1581–1586. [8] Nath D, van derMerwe PA, et al. Theamino-terminal immunoglobulin like domain of sialoadhesin contains the sialic acid binding site: comparison with CD22 [J]. J Biol Chem. 1995, 270:26184–26191. [9] Wilson GL, Fox CH, et al. cDNA cloning of the B cell membrane protein CD22: a mediator of B-B cell interactions [J]. J ExpMed. 1991, 173:137–146. 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