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▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 近期口服GLP-1不论是商业化上市，还是License-out，都再度活跃起来。自从与消费属性关联之后，GLP-1就注定将跑出“药王”。但便利性是消费属性的一个重要要求，注射给药的方式对仅用于消费的人群，显然依从性十分不足。口服GLP-1是解决这一痛点的最好办法，因此，这一赛道定是兵家必争之地。当前口服GLP-1的格局，还处于混沌未开阶段，不过未来璀璨的竞争局面端倪已现。 01  口服多肽GLP-1登场 2025年，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。 口服司美格鲁肽在中国的全面上市，意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽，中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。 口服肽类药物并不是一个新概念，长久以来，研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法，却一直未取得突破性进展，如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解，其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收；此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野，司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现，SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。 主要作用机理为：司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收；SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 经由SNAC促进吸收之后，司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍，实现了历史性突破。但是，多肽口服制剂却不是未来的主角。 02 小分子GLP-1才是主角 口服剂型因开发难度较大，截至目前，全球范围内仅有约15款左右的口服GLP-1在研。不过，除了诺和诺德和礼来，其余在研项目主要为中国药企所有，口服剂型的研发已成为中国企业参与GLP-1竞争的重要路径之一。 在口服剂型的研发中，存在着两个主要方向：口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批，口服小分子GLP-1还在努力中。 传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势，小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低，因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。 目前在研的口服剂型多为小分子GLP-1。 但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。 口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示，Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据，Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间，安慰剂组降幅为2.0%。36周时，剂量组体重持续下降，降幅达到9.4%至14.7%，实现了具有临床意义的显著体重减轻，达到了主要和次要终点。目前，Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。 罗氏不甘寂寞，曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics，重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线，包括口服药CT-996。2024年7月，CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布：肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后，体重减轻7.3%，安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。 阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月，AZD5004的I期临床试验最新数据披露：经过4周的治疗，患者的体重平均减少了5.8%，同时血糖指标也得到了显著改善。 国内方面，参赛者日众，除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。 恒瑞医药一马当先，其HRS-7535率先进入临床III期，是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是，其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531，该药既开发有注射液剂型，也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。 华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面，引进+自研相结合，拥有2款候选药物：TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics，国外IIa期临床结果显示：每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前，TTP273国内II期临床研究已完成，华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后，已分别在国内外申报临床。 翰森制药口服小分子GLP-1的License-out，有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中，首付款1.12亿美元，里程碑付款19亿美元，协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品，即使在全球范围内，也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品，包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂），是国内布局GLP-1最全面的药企之一。 硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学（PK）研究中取得了积极的顶线数据成果：参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p<0.0001）。特别是在第12周时，高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻，33%的体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象，但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。 辉瑞在口服小分子GLP-1领域，做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是，2023年6月，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中，入组受试者的转氨酶升高，肝功能受损。 Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示：相比于安慰剂，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的，但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高，高达73%的患者出现恶心，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。因此，辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。 由此可见，不到获批的最后一刻，口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。 结语 现有的GLP-1肽类药物已经展现出了巨大价值和前所未有的前景，但口服药物有更强烈诉求。多肽类口服药受限于这种因素，尽管已有成功的案例，但经由设计合成的小分子药物以可大规模制备方面的绝对优势，成为越来越多GLP-1赛道后发者的差异化重要落点。后续发展如何，贝壳社还将继续关注。 参考资料： 1、各大公司官网、公报、年报等 2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报 3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》，强耀科研服务，2024-4-18 4、《肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？》，医学界内分泌频道，2024-09-23 5、《减肥药大战升级！礼来CEO透露：公司口服药或于明年初问世》，财联社，2025-01-14 6、《败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实》，氨基观察，钛媒体APP，2023-12-04 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

毫无疑问，这是GLP-1的时代。 近期，在不到一个月的时间内，三笔GLP-1交易相继达成，涉及金额超44亿美元。先是默沙东引进翰森制药的小分子GLP-1RA HS-10535，紧接着箕星药业从闻泰医药引进口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引进了先为达生物每周一次口服伊诺格鲁肽的权益。 在这些交易中，一个显著的趋势引人注目——GLP-1药物的口服剂型成为药企竞相争夺的焦点。无论是新兴的生物科技公司，还是老牌制药巨头，都纷纷将研发资源向口服GLP-1药物倾斜，一场围绕口服剂型的激烈竞争已然拉开序幕。 1 优势尽显 目前主流的GLP-1药物以注射剂为主，注射类药物在使用过程中受到时间、地点等诸多条件的限制，导致用药依从性较差。而口服剂型用药更加方便，极大地提高了患者的依从性。 从生产成本来看，大分子多肽药物的生产过程比较复杂，需要借助生物发酵技术、复杂的蛋白质纯化工艺以及严苛的冷链运输和储存条件，从原料的筛选、发酵条件的优化、蛋白质的提取和精制，以及成品的包装和运输，每一个环节都需要付出高昂的成本代价。 诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。2024年2月，诺和诺德以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，一直在FDA的短缺药品清单上，尤其减肥适应症获批后更是供不应求，直到2024年12月FDA才证实礼来替尔泊肽的短缺问题得以解决。 反观小分子GLP-1药物，其可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一巨大的成本优势使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响，重塑市场的竞争态势。 从临床数据来看，多家药企的临床研究数据为口服GLP-1药物的有效性提供了坚实支撑。 目前仅有一款口服GLP-1RA获批，为诺和诺德的司美格鲁肽片。2024年1月司美格鲁肽片剂在中国上市用于治疗糖尿病。诺和诺德借助“SNAC吸收促进剂”创新技术制备而成的司美格鲁肽片剂将司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。口服司美格鲁肽也展示了良好的减重效果。OASIS 1研究结果显示，每天口服50mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者体重大幅度下降，治疗68周后，患者体重平均下降15.1%，实现减重≥5%的患者比例高达85%。 礼来公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期临床试验中，针对肥胖患者的第26周主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%～12.6%，安慰剂组仅为2.0%。用药36周后所有剂量的受试者体重持续下降，减重范围为9.4%～14.7%，而安慰剂组仅减少2.3%。Orforglipron的降糖效果同样显著，经过26周的治疗后，45mg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%。 2 共性难题 尽管如此，小分子GLP-1药物的研发并非坦途，安全性问题一直是共性难题。 2024年，辉瑞放弃决定放弃GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，核心原因在于其安全性问题遭遇了巨大的挑战。这款药物在2期临床试验中，受试者出现了转氨酶升高的现象，这一关键指标的异常波动，无疑是对肝脏安全的严重警示。紧接着在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期临床试验结果公布，尽管该药物在减重方面达到了主要终点，然而高达73%的患者出现恶心、47%的患者呕吐、25%的患者腹泻，与安慰剂组相比，治疗组超50%的停药比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性与耐受性上的巨大缺陷，也使得辉瑞不得不调整研发策略，也让同行深刻认识到安全性问题的严峻性。 与多肽类GLP-1药物相比，小分子药物通常是人工从头设计合成的，并非内源性物质，小分子在人体复杂环境中的代谢过程、与各类受体的相互作用难以精准预测，这就使得小分子GLP-1药物更容易产生安全性问题。以肝脏毒性为例，部分小分子GLP-1药物可能干扰肝脏正常的代谢通路，影响肝细胞的功能。而在胃肠道方面，由于小分子结构的特殊性，可能过度刺激胃肠道受体，引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应，严重影响患者的用药依从性。这些不确定性都构成了其安全性障碍。 面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点是与GLP-1联合的主要靶点。与单一的GLP-1RA相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在葡萄糖控制及减重方面效果更显著。 Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制药的HS-20094均是GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。VK-2735片剂的临床1期数据显示，治疗28天后（剂量高达100毫克），VK2735治疗组受试者平均体重从基线开始呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。同时，口服VK2735还表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，观察到的大多数(99%)治疗出现的不良事件为轻度或中度，大多数(90%)报告为轻度。目前该口服片剂已经启动针对肥胖症的临床2期研究。 另外，有些企业也在尝试利用人工智能赋能GLP-1小分子药物，借助计算机辅助药物设计，优化分子结构，尽可能降低脱靶效应，减少对非目标器官的潜在损害。MDR-001项目就是代表之一，该品种是由德睿智药借助AI平台制造的化药口服GLP-1RA小分子，已进入针对肥胖症的临床2b期研究。 3 巨头逐鹿 在口服小分子GLP-1药物这一充满潜力的领域，一场激烈的研发竞赛已然拉开帷幕。根据公开数据，截至目前，全球进入临床阶段用于减重适应症的小分子GLP-1药物达十多款，阿斯利康、礼来等巨头纷纷入局。 礼来作为GLP-1赛道的领军者之一，其小分子GLP-1药物Orforglipron一马当先，目前已处于临床3期研究阶段。这款药物可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果，并带来后续生理化作用。目前，Orforglipron多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。 罗氏在2023年12月豪掷31亿美元收购Carmot Therapeutics，强势切入GLP-1赛道。旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验数据显示，治疗四周后，CT-996治疗组的体重显著降低7.3%，而安慰剂组体重减轻仅1.2%。药代动力学研究有力支撑了其每日口服一次的给药方案，且安全性与耐受性良好，未出现意外风险信号。 在经历了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide等产品的研发波折后，一方面阿斯利康转而集中资源开发同机制药物AZD9550，另一方面通过与诚益生物达成合作，引入口服GLP-1R激动剂ECC5004来探索该GLP-1药物在心血管领域的治疗潜力。阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。根据阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中进行的1期临床试验的最新结果显示，患者是否伴随食物服用AZD5004均不会影响它的药代动力学特征。接受剂量为50mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。这款每日一次的在研GLP-1小分子药物有望借助阿斯利康强大的研发与商业化能力，实现快速突破。 图片来源：德邦证券 纵观全球小分子GLP-1药物赛道，大多数布局来自国内药企。恒瑞医药的HRS-7535处于3期临床，华东医药的口服减肥药HDM1002片、信立泰的SAL0112处于临床2期，海思科、一品红等处于临床1期。 歌礼制药布局的ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂，美国1期临床试验顶线数据预计将于2025年第一季度公布。 MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰剂2.1%）。同时，MDR-001展现出良好的安全性、耐受性，未发生严重不良事件。 近年来，多个国产GLP-1小分子口服药通过授权出海，加入全球战局。 2025年1月10日，先为达生物授予Verdiva在大中华区和韩国以外的全球范围内开发、生产和商业化包括每周一次口服GLP-1受体激动剂口服伊诺格鲁肽在内产品组合的独家权利。 2024年12月23日，箕星药业宣布从闻泰医药引进口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。据公开资料，CX11在减重方面展现出非常显著的疗效，且安全性与耐受性表现良好，完全具备成为同类最佳口服小分子GLP-1RA的潜力。目前，在中国已启动针对肥胖症和超重患者的注册性3期临床研究。 2024年12月18日，默沙东与翰森制药宣布，双方已就在研的临床前口服小分子GLP-1RA HS-10535达成全球独家许可协议，翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑付款，及特许权使用费。 2024年5月，恒瑞医药在通过NewCo的方式，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。HRS-7535片正在开展针对肥胖症的临床3期临床研究。 4 结语 近年来，GLP-1药物市场呈现出爆发式增长态势。据专业机构预测，到2030年，全球GLP-1药物市场规模有望突破千亿美元大关，成为医药领域最具潜力的“黄金赛道”之一。 口服GLP-1药物研发领域既充满无限机遇，也面临着诸多挑战。随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的持续攀升，人们对高效、便捷治疗药物的需求愈发迫切，这为口服GLP-1药物提供了广阔的市场空间。随着更多药企投身口服GLP-1药物的研发，这一细分市场的份额有望进一步扩大。 参考资料 1、各公司官网 2、德邦研究所 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦