A Phase 1, Open-Label, Single Dose Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Nivolumab With or Without GS 4774 for the Treatment of Virally Suppressed Subjects with Chronic Hepatitis B

开始日期2015-12-14

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT02258581

/ TerminatedN/A

A Long Term Follow-up Registry of Subjects Treated in A Gilead-Sponsored Trial in Subjects With Chronic Hepatitis B Infection

This study will evaluate the long term effects of hepatitis B virus (HBV) treatment on the HBV serologic changes and HBV DNA levels through Week 144. This registry will enroll only individuals who were treated in a Gilead-sponsored trial for chronic hepatitis B (CHB).

开始日期2014-12-09

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT02174276

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of GS-4774 in Combination With Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) for the Treatment of Subjects With Chronic Hepatitis B and Who Are Currently Not on Treatment

The primary objectives of this study are to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of GS-4774 in adults with CHB and who are currently not on treatment. Participants will be randomized to receive TDF alone or GS-4774 plus TDF for 20 weeks. After Week 20, GS-4774 will be discontinued. All participants will continue on TDF and will be followed for an additional 28 weeks. Following completion of the 48 week study period, all participants will be eligible for a treatment extension for 96 weeks.

开始日期2014-07-24

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 GS-4774 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 GS-4774 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 GS-4774 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 GS-4774 相关的文献（医药）

2019-07-01·Gastroenterology1区 · 医学

Combined GS-4774 and Tenofovir Therapy Can Improve HBV-Specific T-Cell Responses in Patients With Chronic Hepatitis

1区 · 医学

Article

作者: Ahn, Sang Hoon ; Woo, Jacky ; Mangia, Alessandra ; Trinh, Huy ; Zhao, Yang ; Alfieri, Arianna ; Cavallone, Daniela ; Margotti, Marzia ; Cursaro, Carmela ; Andreone, Pietro ; Joshi, Adarsh ; Laccabue, Diletta ; Vecchi, Andrea ; Santoro, Rosanna ; Lau, Audrey H ; Brillo, Federica ; Fisicaro, Paola ; Fung, Scott ; Yoshida, Eric M ; Acerbi, Greta ; Barili, Valeria ; Piazzolla, Valeria ; Ma, Xiaoli ; Pedrazzi, Giuseppe ; Ferrari, Carlo ; Rossi, Marzia ; Massetto, Benedetta ; Janssen, Harry L A ; Gaggar, Anuj ; Boni, Carolina ; Yoon, Seung Kew ; Brunetto, Maurizia R ; Coco, Barbara ; Rodell, Timothy C ; Subramanian, G Mani

BACKGROUND & AIMS:

One strategy to treat chronic hepatitis B virus (HBV) infection could be to increase the functions of virus-specific T cells. We performed a multicenter phase 2 study to evaluate the safety and efficacy of GS-4774, a yeast-based therapeutic vaccine engineered to express HBV antigens, given with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to untreated patients with chronic HBV infection.

METHODS:

We performed an open-label study at 34 sites in Canada, Italy, New Zealand, Romania, South Korea, and United States from July 2014 to August 2016. Adults who were positive for HB surface antigen (HBsAg) > 6 months and levels of HBV DNA ≥2000 IU/mL who had not received antiviral treatment for HBV within 3 months of screening were randomly assigned (1:2:2:2) to groups given oral TDF 300 mg daily alone (n = 27; controls) or with 2, 10, or 40 yeast units GS-4774 (n = 168), administered subcutaneously every 4 weeks until week 20 for a total of 6 doses. Blood samples were collected and analyzed and patients received regular physical examinations. Efficacy was measured by decrease in HBsAg from baseline to week 24. Specific responses to HBV (production of interferon gamma [IFNG], tumor necrosis factor [TNF], interleukin 2 [IL2], and degranulation) were measured in T cells derived from 12 HBeAg-negative patients with genotype D infections, after overnight or 10 days of stimulation of peripheral blood mononuclear cells with peptides from the entire HBV proteome. T-regulatory cells were analyzed for frequency and phenotype. Data from studies of immune cells were compared with data on reductions in HBsAg, HBV DNA, and alanine aminotransferase in blood samples from patients.

RESULTS:

GS-4774 was safe and well tolerated but did not produce significant decreases in levels of HBsAg. Production of IFNG, TNF, and IL2 increased significantly at weeks 24 and 48, compared with baseline, in HBV-specific CD8+ T cells from patients given GS-4774 but not from controls. GS-4774 had greater effects on CD8+ than CD4+ T cells, which were not affected at all or very weakly by TDF with or without GS-4774. GS-4774 did not affect responses of T cells to other viruses tested. HBV core peptides induced the greatest production of IFNG by T cells following overnight stimulation, whereas HBV envelope antigens did not induce a response. Following 10 days of stimulation, production of IFNG and TNF increased with time of exposure to GS-4774; the greatest levels of responses were to HBV envelope antigens followed by core and polymerase peptides. We observed a correlation in patients given GS-4774 between increased T-cell functions and reductions in numbers of T-regulatory cells.

CONCLUSIONS:

In a phase 2 study of patients with chronic HBV infection given TDF with or without GS-4774, we found that vaccination can increase production of IFNG, TNF, and IL2 by CD8+ T cells exposed to antigenic peptides, with little effect on CD4+ T cells. Although GS-4774 did not reduce levels of HBsAg in patients, its strong immune stimulatory effect on CD8+ T cells might be used in combination with other antiviral agents to boost the antivirus immune response. Clinicaltrials.gov no: NCT02174276.

2014-09-01·Vaccine3区 · 医学

Safety, tolerability and immunogenicity of GS-4774, a hepatitis B virus-specific therapeutic vaccine, in healthy subjects: A randomized study

3区 · 医学

Article

作者: Shen, Gong ; McHutchison, John G ; Rodell, Timothy ; Coeshott, Claire ; Armstrong, Brian R ; Subramanian, G Mani ; Apelian, David ; Gaggar, Anuj

BACKGROUND:

GS-4774 is a recombinant, heat-killed, yeast-based immunotherapy engineered to express hepatitis B virus (HBV)-specific antigens. GS-4774 is being developed as a therapeutic vaccine for chronic HBV infection. The aim of this study was to assess the safety, tolerability and immunogenicity of GS-4774 in healthy subjects.

DESIGN:

This was a randomized, open-label, dose-ascending study. Subjects were allocated to one of three dose groups (n=20 per group) to receive 10, 40 or 80 yeast units (YU; 1YU=10(7) yeast) of GS-4774 in two immunization regimens (five subcutaneous injections at weekly intervals with one monthly booster or three subcutaneous injections at monthly intervals). T-cell-mediated responses were determined by interferon (IFN)-γ enzyme-linked immunospot (ELISpot) assay and lymphocyte-proliferation assay (LPA).

RESULTS:

Adverse events were reported by 39 of 60 (65%) subjects; all were mild or moderate and none was serious. Adverse events occurred most frequently in the highest dose group, 80YU, and the number of individual events was higher after weekly immunization than monthly. The most common adverse events were injection-site reactions. Most (88%) subjects responded to GS-4774 by at least one of the T-cell assays. Following immunization with GS-4774, IFN-γ-producing T-cells specific for HBV antigens were detectable in 30 (51%) subjects. The ELISpot response was observed at all doses, with the highest frequency of responders occurring at the highest dose (10YU: 45%; 40YU: 35%; 80YU: 74%). Proliferative responses to HBV recombinant antigens were observed in 90% subjects; responses were mainly independent of GS-4774 dose and immunization regimen.

CONCLUSIONS:

GS-4774 was safe and well-tolerated in healthy subjects with injection-site reactions being the most frequently reported adverse events. With both weekly and monthly regimens, GS-4774 provided HBV-specific immune responses at all doses evaluated. Further evaluation of GS-4774 is ongoing in patients with chronic HBV infection.

CLINICAL TRIAL REGISTRY:

Clinicaltrials.gov (NCT01779505).

项与 GS-4774 相关的新闻（医药）

2025-12-31

·四川华西肝病研究所乙肝治愈门诊

2025年全球乙肝新药进展

设为【★星标】⭐了解更多乙肝临床治愈资讯慢性乙型肝炎的治愈之路，正在经历一场从“持久控制”到“有限疗程内实现临床治愈”的深刻范式转变。长期以来，病毒难以清除的“堡垒”——共价闭合环状DNA（cccDNA），以及由此导致的免疫耐受，是横亘在治愈前的两大核心障碍。单一药物，无论是现有的核苷（酸）类似物，还是早期在研的靶向药，往往“独木难支”。正因如此，当前全球乙肝新药研发的主旋律已不再是寻找单一的“神奇子弹”，而是基于对病毒生命周期和宿主免疫系统的深刻理解，精心设计“多兵种协同作战”的联合治疗方案。从直接抑制病毒复制的siRNA、反义寡核苷酸（ASO），到旨在清除或沉默cccDNA的基因编辑、表观遗传调控，再到重建宿主免疫应答的治疗性疫苗、免疫调节剂，各类创新机制药物如雨后春笋般涌现，并在临床试验中积极探索着彼此间的最佳搭配。小编梳理截至2025年底，全球处于活跃研发阶段的各类乙肝新药（包括但不限于 siRNA、ASO、衣壳抑制剂、进入抑制剂、免疫疗法等）的作用机制、最新临床研究阶段。全球乙肝新药进展 siRNAs:干扰和破坏病毒RNA 统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 ALN-HBV02 (VIR-2218) RNAi基因沉默 II期 GSK5637608 (JNJ3989) RNAi基因沉默 IIb期（联合治疗） AB-729 RNAi基因沉默 II期 RBD1016 RNAi基因沉默 II期 HRS-5635 RNAi基因沉默 II期 BW-20507 RNAi基因沉默 II期（联合治疗） HT-101 RNAi基因沉默 II期 TQA3038 RNAi基因沉默 Ib/IIa期 KW-040 RNAi基因沉默 I期 ALG-125755 RNAi基因沉默 I期 SA1211 RNAi基因沉默 I期 YKYY013 RNAi基因沉默 I期 HECN30227 RNAi基因沉默 I期 OLX703A RNAi基因沉默临床前 ALG-072571 RNAi基因沉默临床前 SA011 RNAi基因沉默临床前 SA012 RNAi基因沉默临床前 KC13-M2G2 RNAi基因沉默临床前全球乙肝新药进展进入抑制剂：干扰HBV进入肝细胞统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 Hepcludex(Bulevirtide formerly Myrcludex B) 进入抑制剂 II期（乙肝IIb期；丁肝上市） Hepalatide 进入抑制剂 II期（乙肝II期；丁肝III期） hzVSF(IgG4) 进入抑制剂 II期 A2342 进入抑制剂临床前 PRX-202 进入抑制剂临床前 A7387 进入抑制剂临床前（HBV/HDV） Skimmianine 进入抑制剂临床前 JH-B10 进入抑制剂临床前 HH-1270 进入抑制剂临床前（HBV/HDV） HH-003 单克隆抗体临床前（HBV/HDV） HH-006 单克隆抗体 I期（HBV/HDV） BJT-778 单克隆抗体 I期（HBV/HDV） N6HB426-20 单克隆抗体临床前全球乙肝新药进展衣壳抑制剂：干扰病毒DNA蛋白的形成统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 Morphothiadin, GLS4 衣壳抑制剂 III期 ZM-H1505R 衣壳抑制剂 III期 GST-HG141 衣壳抑制剂 III期 QL-007 衣壳抑制剂 II期 EDP-514 衣壳抑制剂 II期 ALG-000184 衣壳抑制剂 II期 TQA3605 衣壳抑制剂 II期 LW-231 衣壳抑制剂 I/II期 KL060332 衣壳抑制剂 Ib期 HRS5091 衣壳抑制剂 I期 ABI-4334 衣壳抑制剂 I期 HEC121120 衣壳抑制剂 I期 VD1219 衣壳抑制剂 I期 XTYW001 衣壳抑制剂 I期 Freethiadine 衣壳抑制剂 I期 CS-12088 衣壳抑制剂 I期 GLP-26 衣壳抑制剂临床前 ALG-005398 衣壳抑制剂临床前 AMS-I-1274 衣壳抑制剂临床前 BA-53038B 衣壳抑制剂临床前 KW-034 衣壳抑制剂临床前 HEC72702 衣壳抑制剂临床前 SHR5133 衣壳抑制剂临床前 CS-SBA-1 衣壳抑制剂临床前 CDCS12 衣壳抑制剂临床前全球乙肝新药进展 HBsAg抑制剂：干扰HBsAg的产生统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 REP 2139 HBsAg抑制剂 II期（联合治疗） REP 2165 HBsAg抑制剂 II期（联合治疗） GST-HG131 HBsAg抑制剂 II期 GST-HG121 HBsAg抑制剂 I期 LP-128 HBsAg抑制剂 I期全球乙肝新药进展反义RNA:与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 Bepirovirsen(IONIS-HBVRx或GSK 3228836) 病毒蛋白抑制剂 III期 AHB-137 病毒蛋白抑制剂 III期全球乙肝新药进展基因编辑统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 PBGENE-HBV 病毒基因编辑 (ARCUS) I期 EBT107 病毒基因编辑 (CRISPR/Cas 9) 临床前 CBEs 基因编辑 (胞嘧啶碱基编辑器) 临床前 ABEs 病毒基因编辑 (腺嘌呤碱基编辑器) 临床前全球乙肝新药进展治疗性疫苗：疫苗技术被用作激活人体免疫系统的治疗方法统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 NASVAC 治疗性疫苗 III期（古巴上市；日本研究中；中国退出研究） TVAX-008 治疗性疫苗 III期 CVI-HBV-002 治疗性疫苗 IIb期 GS-4774 治疗性疫苗 II期（联合治疗） VVX001 治疗性疫苗 II期 VBI-2601 (BRII-179) 治疗性疫苗 IIa/IIb期（联合治疗） GSK4388067A 治疗性疫苗 II期（联合治疗） AIC 649 治疗性疫苗 II期 HB-110 治疗性疫苗 II期 VTP-300 治疗性疫苗 IIb期（联合治疗） ISA104 治疗性疫苗 I/II期 TherVacB 治疗性疫苗 Ib/IIa期 VRON-0200 治疗性疫苗 Ib期 JNJ 64300545 治疗性疫苗 I期 CARG-201 治疗性疫苗 I期 GS-2829/6779 (HB-400) 治疗性疫苗 Ia/Ib期 CLB-3000 治疗性疫苗 Ib期 CLB-4000 治疗性疫苗 Ib期 AVX70371 治疗性疫苗 I期 SN2001 治疗性疫苗 I期 WGc-0201 治疗性疫苗 I期 J-51 治疗性疫苗临床前 Chimigen HBV 治疗性疫苗临床前 PRGN-2013 治疗性疫苗临床前 FNX008 治疗性疫苗临床前 Decoy20 治疗性疫苗临床前 ADV-311 治疗性疫苗临床前 AHB-201 治疗性疫苗临床前 AHB-837 治疗性疫苗临床前全球乙肝新药进展先天免疫防御途径：激活先天免疫系统的化合物统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 GS9688 TLR-8激动剂 II期 TQA3334 TLR-7激动剂 II期 TQA3810 TLR-8激动剂 II期 HRS9950 TLR-8激动剂 II期 CB06 TLR-8激动剂 I/II期 YS-HBV-002 TLR3,RIG1,MDA5激活剂 I期 Cavrotolimod TLR-9激动剂 Ib期 SBT 8230 TLR-8激动剂临床前 HEC191834 TLR-8激动剂临床前全球乙肝新药进展宿主作用途径：诱导程序性细胞死亡(凋亡)的化合物统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 APG-1387 凋亡诱导剂 II期（终止） CRV 431 Ciclofillin抑制剂 II期（NASH-Ila期）全球乙肝新药进展单克隆抗体统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 GC1102 HBsAg单克隆抗体 II期 VIR-3434 (BRII-877) 单克隆抗体 II期（联合治疗） HT-102 (BM012) 单克隆抗体 II期 162 单克隆抗体 I期 KW-027 单克隆抗体 I期 HepB mAb19 单克隆抗体 I期 4G2 单克隆抗体临床前全球乙肝新药进展免疫检查点抑制剂统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 TQB2450 PD-L1抑制剂 II期（联合治疗） GS4224 PD-L1抑制剂 I期 AB-101 PD-L1抑制剂 I期 ARB-272572 PD-L1抑制剂临床前 ALG-093453 PD-1/PD-L1抑制剂临床前 ALG-093702 PD-L1抑制剂临床前 ALG-094103 PD-L1抑制剂临床前全球乙肝新药进展其他免疫学物质统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 IMC-I109V T细胞受体 I/II期 SCG101 TCR-T细胞疗法 I期 LioCyx TCR-T细胞疗法 I期 Undisclosed TCR双特异性抗体临床前 ALVR107 同种异体T细胞疗法临床前 AB359 IL-2免疫疗法临床前 Anti-PDL1-IFNα heterodimer PD-L1抑制剂/免疫调节临床前 SCG201 双特异性抗体临床前 SCG211 双特异性抗体临床前 CG-1999 免疫调节剂临床前全球乙肝新药进展其他统计截止至 2025-12 类别/药物名称作用机制美国FDA 批准状态 Hepatect®CP 免疫球蛋白 II期（联合治疗；预防用已上市） Zutectra® 免疫球蛋白 II期（联合治疗；预防用已上市） GSK3965193 PAPD5/7抑制剂 I/II期 CRMA-1001 表观遗传编辑 I/II期 BJT-628 PAPD5/7抑制剂 I期 DF-006 ALPK1激动剂 I期 EPI-003 表观遗传编辑 I期 TUNE-401 表观遗传编辑 Ib期 GIGA-2339 重组多克隆抗体 I期 CB07 HBV RNA去稳定剂临床前 SAG-282 HBV RNA去稳定剂临床前 SAG-524 HBV RNA去稳定剂临床前 HBV MicroRNA 临床前 ENOB-HB-01 控制HBV聚合酶临床前 GV1001 “新型肽段” 临床前 HEC96719 FXR激动剂临床前 UM06 双特异性抗体临床前 ccc_R08 HBV cccDNA抑制剂临床前 BAY87-2243 HBV cccDNA抑制剂临床前 HT-103 基因治疗临床前 HBVZ10 基因治疗临床前全国开设乙肝临床治愈门诊中西医疑难肝病联合诊疗中心全国已有多家医院开设乙肝临床治愈门诊，为患者提供“全病程科学管理”服务。患者应保持信心，积极配合专业医生，选择最适合的个体化治疗方案，拥抱没有乙肝困扰的健康未来。四川华西肝病研究所附属门诊部，凭借 39 年深耕肝病领域的卓越成就，现荣获北京协和医学院的权威指导，并正式成为其“中西医疑难肝病联合诊疗中心”的核心协作单位，已获授官方牌匾。这是对研究所专业实力、科研高度与临床诊疗水平的国家级最高认可，标志着本所将站在国家级权威平台之上，全面升级区域内的疑难肝病诊疗服务。医疗专家资源下沉以人民健康为中心为积极响应国家政策，切实满足人民群众对肝脏健康的需求，四川华西肝病研究所特此免费开放线上问诊通道，为广大市民提供专业、系统的肝健康筛查与咨询服务。为推动慢性肝炎的临床治愈，四川华西肝病研究所附属门诊部成立了乙肝临床治愈门诊。整合多方优势资源为患者带来全方位、个性化优质体验，治疗上依托多学科专家团队协同，整合前沿资源制定精准方案并动态调整；服务上以门诊健康讲座、患者互助为基础，拓展一对一咨询及专业护理康复服务；管理上通过全流程精细化体系实现信息共享、优化诊疗流程并建立随访闭环，全方位保障患者健康。帮助患者更好地了解病情、树立信心、配合治疗。同时，定期举办知识科普、专家会诊、公益补助等活动，为患者营造了一个相互支持、共同康复的温馨环境。希望通过提高诊断率和治疗率，减少肝硬化肝癌的发生。为实现“2030健康中国”贡献力量。有疑问请点击原文链接在线咨询，欢迎大家的评论区留言！声明：本内容仅为医学科普信息，不作为任何医疗指导。请在诊疗过程中务必遵循专业医生的建议和指导！本文部分内容及图片来自网络，如有侵权，请联系删除！了解更多乙肝临床治愈 1 乙肝联合治疗竟与干扰素单药“打平手”？ 2 乙肝抗病毒治疗如何科学选药？医生剖析三大关键，助您找到个体化方案 3 聚焦低病毒血症，干扰素联合疗法为慢乙肝患者带来新突破关注以下平台了解更多资讯点击关注官方微博账号点击了解更多肝病特色治疗点击查看更多肝病科普视频点击下方“阅读原文”了解更多

临床2期核酸药物siRNA临床1期免疫疗法

2025-10-21

·贵州盛京中医肝病医院

慢乙肝免疫治疗临床研究进展：王福生院士揭示治愈新路径

慢性乙型肝炎（CHB）作为全球公共卫生难题，我国HBV感染者基数庞大，临床治愈需求迫切。传统核苷（酸）类似物（NAs）虽能有效抑制病毒复制，但难以清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），导致患者需长期用药且复发风险高。在此背景下，免疫治疗成为突破治愈瓶颈的核心方向。解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任、中国科学院院士王福生在学术会议上，系统阐述了慢乙肝免疫治疗的进展，为临床实践提供了关键指引。免疫治疗：突破慢乙肝治愈瓶颈的关键 1. 免疫功能失衡：慢乙肝进展的核心机制 HBV感染会破坏人体三大免疫功能：免疫防御功能受损：无法有效清除病毒或外来抗原；免疫稳态紊乱：导致自身组织耐受性下降，引发慢性炎症；免疫监视功能削弱：无法清除突变细胞，增加肿瘤风险。病毒感染对人体免疫功能的影响王福生院士团队研究发现，高水平HBsAg会抑制特异性T细胞应答，而免疫清除期（IC期）患者因非特异性免疫较强，病毒清除概率更高。这一发现为免疫治疗提供了理论依据。 2. 干扰素：双重机制下的“抗病毒+免疫调节”利器干扰素（IFN）是当前免疫治疗的代表药物，其作用机制包括：直接抗病毒：抑制HBV复制，阻断cccDNA合成与转录；免疫调节：增强NK细胞杀伤活性，恢复T细胞功能。干扰素的双重抗HBV作用二、创新疗法：免疫检查点抑制剂与细胞治疗的突破 1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）：逆转T细胞耗竭 HBV特异性T细胞功能耗竭是病毒持续感染的核心环节，而PD-1/PD-L1通路的过度激活是关键机制。ICIs通过阻断该通路，可恢复T细胞增殖能力与细胞因子分泌功能。武单抗用于CHB患者研究结果临床数据：纳武单抗（Nivolumab）单药或联合GS-4774治疗病毒抑制的CHB患者，24例患者中1例获得HBsAg清除，且安全性良好； ASC22（PD-L1抗体）联合NAs治疗，基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，42.9%在治疗中实现HBsAg清除。 ASC22+NAs治疗CHB患者的有效性和安全性 2. 细胞治疗：精准打击HBV的“生物导弹” 细胞治疗通过基因工程技术改造免疫细胞，增强其靶向杀伤HBV感染细胞的能力。其中，HBV-specific TCR-T细胞疗法是研究热点： SCG101疗法：针对HBsAg特定表位的自体TCR-T细胞，I期临床显示94%患者HBsAg下降1.0-4.6 log10，且47%患者肿瘤缩小，中位总生存期未达到；安全性：94%患者出现短暂ALT升高，但14天内可恢复，不良事件可控。 HBV-pulsed DC+ETV治疗CHB 此外，树突状细胞（DC）联合ETV治疗可使95%患者实现HBV DNA转阴，55%患者HBeAg清除，显著优于单药治疗。三、儿童慢乙肝：低龄治疗的高治愈率窗口 1. 年龄优势：越小治疗，治愈率越高儿童免疫系统未完全成熟，病毒库较小，肝脏再生能力强，因此低龄儿童慢乙肝治愈率显著高于成人。王福生院士团队的研究显示：年龄与CHB患儿临床治愈的相关性 1-3岁组：临床应答率更高，HBsAg转阴时间更早； 6月龄内婴儿：尽早抗病毒治疗，HBV DNA清除率可达100%，HBeAg血清学转换率96.4%，且复发率低。＜1岁CHB患儿抗病毒治疗结果 2. 治疗方案优化：个体化与联合策略 6-12月龄婴幼儿：通常选择NAs单药治疗； 12月龄以上儿童：可考虑NAs联合干扰素治疗，但疗程一般不超过两年；筛查时机：建议在出生后3月龄进行HBsAg筛查，早评估早治疗。 3.儿童CHB患者抗病毒治疗后治愈率高可能的关键机制：（1）儿童感染HBV时间短，体内cccDNA绝对数量少，病毒载量低，且病毒与宿主染色体整合概率低，减少了治疗中病毒逃逸和复发的风险。（2）儿童免疫系统虽未完全成熟，但胸腺发育活跃，外周血淋巴细胞比例高，T/B细胞前体细胞丰富。抗病毒治疗可激活潜在免疫应答，促进病毒清除，且免疫耐受状态易被打破。治愈CHB患者的关键问题（3）儿童肝脏处于快速生长期，新生肝细胞未被HBV感染。抗病毒治疗抑制病毒复制后，未感染肝细胞比例逐渐增加，通过细胞更新稀释cccDNA，加速病毒库清除。（4）儿童CHB治疗强调“早筛查、早治疗”，1-6岁为关键窗口期。干扰素（IFNα）联合核苷类似物（NAs）可协同抑制病毒复制并激活免疫，有助于提高HBsAg转阴率。结语：免疫治疗开启慢乙肝治愈新时代从干扰素的双重机制到ICIs的免疫重启，从细胞治疗的精准打击到儿童低龄治疗的优势窗口，免疫治疗正逐步突破慢乙肝治愈瓶颈。王福生院士的分享为临床实践指明了方向：抓住低龄治疗窗口，结合个体化联合方案，慢乙肝临床治愈已从“不可能”迈向“可实现”。未来，随着新药研发与多机制联合治疗的推进，更多患者将迎来“临床治愈”的曙光。温馨提示：本公众号只做科普分享，内容仅用于大众健康教育与宣传，不能替代专业医疗建议、诊断或治疗。精选内容乙肝专题栏精准把控乙肝治疗：深度解析抗病毒三大核心要点——用药规范、检查要点及不良反应管理！中国创新药引领新篇：首个慢乙肝临床治愈适应症药物获批，7500万患者迎来曙光中西医结合治疗乙肝、脂肪肝：可行且有效的科学之路乙肝抗病毒治疗中的常见误区，您知道吗？从“筛”到“愈”：乙肝临床治愈门诊破解肝癌防治困局，京黔名医联手点亮生命曙光乙肝靶向细胞疗法在中国获批，病毒清除新时代正式开启！肝硬化专栏为什么体检时肝功能正常，结果却得了肝硬化？别被肝功正常给蒙蔽了！肝硬化≠肝癌！抓住这个关键节点，让病情“紧急刹车” 中西医结合在肝硬化治疗中的优势：“四抗治疗”别只顾着抗病毒和抗纤维化！肝硬化治疗还需把握这四项关键要点。乙肝、肝硬化、肝癌，如何阻断肝癌三部曲？肝硬化≠肝癌！抓住这个关键节点，让病情“紧急刹车” 肝病指标专栏 2025版慢加急性肝衰竭诊治指南：破解临床难题的“中国方案” 战胜肝癌！从早期筛查到晚期治疗，全面提高生存率肝脏防癌不能只靠常规体检！精准检测才能"揪"出早期隐患乏力、黄疸、皮肤痒？可能是免疫系统在“攻击”你的肝脏！肝癌治疗进入MDT时代：解读2025版专家共识与MDT多学科协作实践【肝愈门诊】警惕酒精性肝病：诊断指南与科学治疗！

免疫疗法临床1期临床结果细胞疗法

2024-11-21

·AIDD Pro

从机器学习到深度学习：蛋白质-配体对接评分函数的进展

摘要分子对接在药物发现中十分重要，但其准确性高度依赖于评分函数(SFs)的可靠性，这篇文章就为我们总结近年来评分函数的发展。随着机器学习(ML)技术的快速发展，基于ML的评分函数在蛋白质-配体结合亲和力预测和虚拟筛选的应用也逐渐增加，并且大多数基于机器学习的评分函数都表现出了优于经典评分函数的性能。近年来，对数据要求更高的深度学习(DL)方法的出现，进一步推动了人们对更精确评分函数的探索。在此，作者总结了近几年传统机器学习评分函数的进展，并对最近开发的基于深度学习的评分函数进行了介绍。我们相信，机器学习评分函数的持续改进必将指导早期药物设计并加快新药的发现进程。图1：评分函数的概述经典评分函数评分函数(SFs)在结构上可以分为三大类：基于力场的评分函数、基于经验的评分函数和基于知识的评分函数。基于力场的评分函数主要由范德华力、静电和氢键等非键合相互作用项的加权和构成，各项权重默认为1，已被应用于DOCK、GOLD等多个对接程序中，但由于简化或忽略了溶剂化和熵贡献等复杂项，可能在准确预测蛋白-配体结合亲和力方面存在局限。基于经验的评分函数是最常见的类型，它在力场基础上增加了配体可旋转键数量、溶剂可及表面积等特征项，并通过与实验数据拟合确定各项权重，代表性软件包括Autodock Vina和GlideScore等。基于知识的评分函数则采用不同思路，通过分析大量蛋白-配体复合物结构来计算原子对接触等特征的出现频率，典型实现包括PMF和DrugScore。这三类经典评分函数都基于线性关系假设，但由于实际情况可能是非线性的，因此发展出了基于随机森林、支持向量机和神经网络等机器学习方法的新型评分函数。评分函数还可根据适用范围分为通用型和靶点特异型，随着机器学习技术的发展，针对特定靶点优化的评分函数也越来越受到重视。基于机器学习的评分函数基于机器学习的评分函数主要应用了四类传统机器学习算法：随机森林(RF)、支持向量机(SVM)、人工神经网络(ANN)和梯度提升决策树(GBDT)。随机森林是最早用于评分函数开发的机器学习方法。其中最具代表性的是RF-Score系列，它通过计算蛋白质-配体原子对的出现频次作为特征，在PDBbind数据集上表现出优异的打分能力。RF-Score经过三个版本的发展，不断优化特征表示和模型选择策略，性能也逐步提升。再者，B2BScore、RI-Score等基于RF的评分函数也在不同应用场景中表现出色。一些研究还尝试将RF与经典经验评分函数(如Vina、X-Score等)结合，通过RF替代原有的线性拟合方法来提升性能。支持向量机在靶点特异性评分函数的开发中应用广泛。如SVR-KB和SVR-EP分别基于知识库配对势能和物理化学特征进行结合亲和力预测；SVM-SP和SVR-KBD则专注于特定靶点的虚拟筛选。另外，PESD-SVM、Pharm-IF等方法还引入了分子形状、药效团等新型特征表征。现在，SVM算法已经成功应用于实际的药物发现。人工神经网络的代表性工作是NNScore系列。NNScore首次将神经网络应用于评分函数开发，通过知识库配对势能等特征区分强弱结合物。NNScore 2.0进一步整合了更多结合特征，支持定量预测结合亲和力。此外，CScore利用模糊成员函数处理原子对特征，DDFA则整合了多个对接程序的特征用于虚拟筛选。梯度提升决策树是近年来备受关注的算法。XGB-Score在RF-Score的基础上使用XGBoost替代RF，取得了更好的性能。BT-Score系列则基于约2700个多角度描述符，在结合亲和力预测、构象预测和虚拟筛选等任务上均表现出色。T-Bind、TopBP等工作还创新性地引入了持续同调学方法提取拓扑特征，为蛋白质-配体相互作用的表征提供了新思路。总而言之，机器学习方法在评分函数开发中展现出强大潜力，不同算法各具特色并在特定应用场景中发挥优势。未来研究的重点在于开发更有效的特征表示方法，以及如何提升模型在新颖靶点上的泛化能力。基于深度学习的评分函数图 2 传统机器学习评分函数 (SFs) 和深度学习评分函数的典型开发流程深度学习（DL）技术近年来在药物筛选和虚拟筛选中取得了显著成就，尤其是在评分函数（SF）的构建中。最早的深度学习应用之一是Wallach等人提出的AtomNet，这一方法通过卷积神经网络（CNN）来预测配体与靶标结合位点的亲和力。AtomNet使用了1Å的3D网格，结合简单的结构特征来表示配体与靶标之间的相互作用，通过四层3D卷积层和两个全连接层提取特征，最终使用逻辑回归分类层输出活性分类。AtomNet在虚拟筛选数据集DUD-E上的表现显著优于传统方法（如Smina），展示了DL技术在此类任务中的潜力。基于CNN的评分函数在随后的研究中不断得到改进。Pereira等人开发的DeepVS在特征提取上引入了原子和氨基酸的嵌入技术，利用不同的原子特征（如部分电荷、原子对距离、氨基酸类型等）来提升对蛋白质-配体复合物的描述能力。DeepVS的创新在于自动提取重要的结构信息，并在虚拟筛选评估中超过了传统的对接程序（如AutoDock Vina）。其他研究也探索了不同的特征表示和模型结构来优化虚拟筛选的评分效果。例如，Ragoza等人提出了一种3D网格化的密度分布表示方法，用连续的高斯和二次函数组合描述原子类型信息，并利用五层3D卷积层和池化层交替组成模型，实现了对配体的精确预测。Imrie等人则进一步提出了DenseFS，将原始的浅层CNN替换为更深的DenseNet结构，并结合迁移学习构建了特定蛋白家族模型，大幅提升了DUD-E数据集上的AUC和AUPR表现。另外，Gonczarek等人开发了基于CNN改进的拓展连接指纹，直接从简单原子特征中构建复合物指纹，用于预测结合亲和力。此方法在DUD-E和MUV数据集上的评估显示出优于传统方法的表现，尽管在某些数据集上的效果有限。Gomes等人则提出了“原子卷积”和“径向池化”操作，用于提取邻接矩阵中的距离信息，为评分函数提供更丰富的结构信息。 DL模型还采用了多任务学习（MTL）和迁移学习（TL）技术。Imrie等人利用TL降低了DenseNet模型的训练成本，构建了蛋白家族特定模型，提高了DUD-E和ChEMBL基准上的表现。MTL方法如Ashtawy和Mahapatra提出的MT-Net，则通过共享层学习不同任务的通用特征，实现了对亲和力、姿势和活性水平的联合预测。这些模型虽然未完全超越单任务模型，但表现已优于传统评分函数，展现了DL模型在多任务学习中的潜力。另一方面，研究者也在探索将CNN与拓扑学结合。Cang和Wei提出的TopologyNet将拓扑指纹转换为一维多通道图像表示，通过卷积层提取高层特征，显示了CNN在处理拓扑学信息上的优势。这些基于深度学习的评分函数不断推进了药物虚拟筛选和结合亲和力预测的精度，也为未来的药物发现提供了新的工具和方法。总结传统方法中，RF和GBDT的表现优于SVM等方法，而在DL方面，CNN和DenseNet等模型也展示了显著效果。尽管DL方法在一定程度上超过了传统方法，但SF性能更多依赖于构建过程中的关键步骤和特征表示改进。未来，随着高质量数据的公开和计算技术进步，DL在SF开发中的应用将逐步取代传统方法，并助力药物发现的发展。参考文献：Shen C, Ding J, Wang Z, et al. From machine learning to deep learning: Advances in scoring functions for protein–ligand docking[J]. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science, 2020, 10(1): e1429. 版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

医药出海

100 项与 GS-4774 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性乙型肝炎	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2013-09-13
慢性乙型肝炎	临床2期	新西兰	Gilead Sciences, Inc.	2013-09-13
乙型肝炎	临床2期	-	GlobeImmune, Inc.	-

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01943799 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	178	OAV+telbivudine+tenofovir disoproxil fumarate+lamivudine+adefovir+entecavir (OAV Alone (Group A))	齋觸憲淵網壓蓋築糧糧(憲糧醖願衊廠膚壓築齋) = 網願餘鹹鬱網選網鏇憲獵繭壓鹹範鑰遞觸鑰壓 (範齋鏇簾選醖淵觸願繭, 遞淵鹽鏇獵壓製鏇餘廠 ~ 獵糧齋構遞淵窪製築窪) 更多	-	2019-11-01
NCT01943799 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	178	OAV+GS-4774 (OAV + GS-4774 2 YU (Group B))	齋觸憲淵網壓蓋築糧糧(憲糧醖願衊廠膚壓築齋) = 鏇觸廠構鬱網遞築鬱網獵繭壓鹹範鑰遞觸鑰壓 (範齋鏇簾選醖淵觸願繭, 齋鏇膚範醖獵顧範艱獵 ~ 繭鏇鹽構廠淵餘製鑰淵) 更多	-	2019-11-01
NCT02174276 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	195	Tenofovir disoproxil fumarate	齋廠選衊繭醖醖製齋鏇(膚壓鑰鬱壓壓積襯鬱餘) = 簾鏇齋鹹齋鏇窪糧積齋夢齋構鹹獵艱鏇艱膚築 (餘鏇餘夢襯觸遞築網遞, 壓鑰壓鑰築壓鑰憲窪膚 ~ 鏇窪糧膚淵鑰積壓築艱) 更多	-	2019-06-04