Tenofovir Disoproxil Fumarate

为什么世界上有的国家长期陷入不发达状态，总是走不出经济落后、制度低效的怪圈？ 对于这个困扰了无数学者的世界性问题，美国经济学家道格拉斯·诺斯用“路径依赖”理论很好地找出了答案，并因此获得了1993年获得诺贝尔经济学奖。 所谓“路径依赖”，指的是事物一旦进入某一路径，就可能对这种路径产生依赖。因为经济生活与物理世界一样，存在着报酬递增和自我强化的机制。这种机制使人们一旦选择走上某一路径，就会在以后的发展中得到不断地自我强化。 “路径依赖”理论被总结出来后，很快就被应用于各个方面，尤其是很多成功企业都曾因“路径依赖”而遭遇重创。在医药行业中，吉利德就被认为是深陷“路径依赖”无法自拔的代表。 回溯吉利德发展历程，主要可以分为四大阶段：序幕（1987年—2000年）、前章（2001年—2013年）、后章（2014年—2018年）、落幕（2019年至今）。每一个阶段的转换都伴随着大额并购的推进，以及核心战略的转移。 图：吉利德历史产品营收及增速，来源：锦缎研究院 大众的传统印象中，吉利德从一家寂寂无闻的创业公司，发展壮大成国际制药巨头，核心关键就在于依靠激进的并购策略屡次突破发展瓶颈。可水能载舟，亦能覆舟。恰恰也正是因为激进的并购策略，导致吉利德连续大手笔并购抗癌企业，但收效甚微，渐渐在肿瘤赛道迷失。 然而，通过复盘吉利德的发展之路，我们发现真正导致吉利德迷失，并不是“并购”这个动作，而是“灵魂人物”的缺失。它不是因为太依赖成功路径了，而是之前的路径已经走不通了。 1 序幕：传奇的开端 20世纪80年代，生物技术全面兴起，引发了美国第一次Biotech浪潮。 1984年初的时候，美国Biotech企业数量不足200家，而十年后的1995年，全美Biotech企业暴增至1300家，仅1991年就有121家Biotech完成上市。美国Biotech的“黄金十年”中，吉利德于1987年正式成立。 能够取得今天这样的成绩，吉利德最该感谢的就是当时美国Biotech泡沫时代。吉利德的创始人叫迈克·奥丹（Michael L. Riordan），虽然是约翰·霍普金斯大学医学院毕业生，但年仅29岁的他还是太嫩了一些。 奥丹成立吉利德时，除了致力于抗病毒目标外，几乎没有任何其他资源，只有6位员工，而且没有一名是顶级科学家。迫于生存压力，吉利德早期只能接一些药企外包的研发工作，直到1990年约翰·马丁（John C. Martin）的到来，才使得吉利德有了将想法落地的方法。 不同于吉利德早期的草台班子，马丁是真正意义上的行业大拿。曾在当时著名的MNC公司BMS进行多年抗病毒研发，后因业务调整而离职。为了能够吸引马丁加入，奥丹几乎将吉利德的一切拱手相让，不仅将研发主导权完全交给马丁，而且还在1996年把吉利德CEO的位置让给了马丁。 马丁之于吉利德，就好像诸葛亮之于蜀汉。正是他倾尽全力的投入，吉利德才能成长为全球一流药企，从这可以看出奥丹“以退为进”的放权激活了吉利德的价值。 在马丁入职后，很快就在1991年主导了与捷克科学院生物化学研究所的合作，获得了一系列核苷酸化合物的权益。虽然这些化合物在当时并不起眼，但却是吉利德崛起的核心根本。 1996年，马丁正式出任吉利德CEO，并立马进行第一次战略转型。虽然吉利德上市的第一款产品Vistide（治疗HIV患者CMV视网膜炎）销售惨淡，但马丁却并未动摇公司在抗病毒领域的信念。随着1997年美国加州大学的一份研究数据的流出，马丁决定全面聚焦HIV药物，为此他分别将研发多年的反义治疗药物出售给Ionis Pharma，将初期的肿瘤产品线出售给OSI Pharma。 美国加州大学流出的这份研究数据，证实了替诺福韦通过皮下注射给药对人具有抗HIV作用。替诺福韦正是当年捷克科学院生物化学研究所研发的化合物，也是马丁主导的第一份对外合作。 尽管替诺福韦被证实对HIV病毒有效，但该化合物却并不稳定，口服吸收较差。为了真正将这款化合物产业化落地，吉利德将替诺福韦分子酯化为替诺福韦二吡呋酯，促使其口服吸收率明显增加，并能提高细胞对其摄取能力。 正是基于这一突破性的研究，吉利德在2001年推出了自己的第一款抗HIV药物Viread，并很快成为爆款药物。上市第一个完整年，就取得2.26亿美元营收，上市头四年总销售额就超过20亿美元。 就当所有人认为吉利德已经达到巅峰时，却并没有想到这仅是一切的开始。 2 前章：HIV的持续迭代 自Viread之后，吉利德依靠鸡尾酒疗法的方式持续迭代了多代HIV疗法，正是不断更新迭代，帮助吉利德确立了抗HIV药物的王者地位。但鲜有人知，吉利德为了建立这套鸡尾酒疗法，曾不惜重注堵上几乎全部身家。 2002年是Viread上市的第一个完整年，得益于Viread的销售爆发及其他药物的增长，吉利德当年现金资产由1.23亿美元增长至6.17亿美元。但这些资金还没有捂热，吉利德就拿出4.64亿美元去收购了Triangle公司，并获得了它的抗艾药物恩曲他滨。 这笔收购的重要意义在于，Viread与恩曲他滨之间能形成良好的协同作用。基于此，吉利德在2004年将Viread与恩曲他滨组合成了鸡尾酒疗法Truvada，该产品不仅能够降低人体内的病毒量，而且还能一定程度上预防健康人群感染HIV，并于2012年被正式批准用于预防艾滋病感染。此后，Truvada完全垄断了艾滋病预防药物市场，2016年年销售额突破35亿美元。 Truvada的成功经验，让吉利德放心大胆地干。2006年，吉利德鸡尾酒疗法再次升级，将依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物Atripla获批上市。每日只需口服1次，迅速成为畅销药物，2013年达到36亿美元的巅峰销售额。 此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的HIV迭代鸡尾酒疗法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。凭借这些药物组合，吉利德成功在2013年将产品营收额提升至108亿美元，跻身世界一流制药企业梯队。 图：吉利德HIV药物营收一览，来源：锦缎研究院 其中，2018年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维（Biktarvy），属于72小时艾滋病紧急阻断药，适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到2年时间，就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023年销售额达到118亿美元，占吉利德总收入的近四成；2024年前三季度 Biktarvy继续保持10%的增速，销售额达到了96.49亿美元。 纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线，后一代产品出现基本是在前一代产品专利即将到期，并在仿制药上市前，大力推动患者处方从旧产品转向新产品，新旧产品完美交接。在这种研发战略下，艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023年，吉利德全年产品销售收入269亿美元，其中艾滋病治疗药物的销售额达到182亿美元，占比达到67.7%。 回过头看，正是因为当初4.64亿美元的豪赌，才奠定了后续HIV鸡尾酒疗法持续迭代的基调，这一切均源于当初马丁主导的大手笔并购。 3 后章：又一座金矿 在HIV药物大获全胜的吉利德，并没有停止发展的脚步，而是在抗HIV病毒的基础上进一步延伸至更广阔的抗病毒市场。 Viread既是吉利德HIV药物的基石，同时也是其肝病市场的敲门砖。在获批HIV适应症的6年后，Viread再度获批了慢性乙型肝炎适应症。虽然乙肝适应症仅延续了Viread的销售巅峰，但让吉利德看到了HIV药物与抗病毒药物之间的协同性。 真正让吉利德一战封神的，依然来自一次“豪赌”式并购。2011年吉利德耗资110亿美元收购了Pharmasset公司，获得了其在研的丙肝资产。虽然当时吉利德已经依靠HIV的积累如日中天，但账面现在资产也只有99亿美元。对于收购Pharmasset公司，很多投资者坚决反对，但公司CEO马丁依然力排众议，坚定不移地完成了这笔收购。 姜还是老的辣。吉利德收购Pharmasset公司的交易很快就收到了回报。凭借出色的临床数据，Sovaldi在2013年就开始全面上升，并迅速成为现象级爆款，上市后的第一个完整年，Sovaldi的营收就突破了102亿美元，成为全球放量速度最快的药物之一。凭借Sovaldi的成功，马丁荣获晨星2014年最佳CEO的荣誉。 丙肝主要由丙肝病毒引起，全球共有6个基因型，用数字1-6表示，而Sovaldi能够治疗1-4基因型的丙肝疾病。为了能够全面覆盖丙肝患者，吉利德在Sovaldi的基础上再度应用鸡尾酒疗法，在随后三年中分别推出了第二代产品Harvoni，以及第三代产品Epclusa。其中，Harvoni对1、4、5、6基因型有效，很好地弥补了Sovaldi的不足，而Epclusa更是对全部丙肝基因型均有效。 图：吉利德丙肝药物营收趋势，来源：锦缎研究院 在吉利德布局丙肝药物之前，丙肝药物的治愈率只有60%左右，且有严重的副作用；吉利德布局丙肝药物后，直接将治愈率提升至接近100%。也正是因为疗效太过于出色，使得丙肝患者数量骤减，从而导致公司丙肝营收由峰值的166.4亿美元降至如今的15.37亿美元。 尽管吉利德丙肝业务的营收峰值并不长，但依然是一次值得称道的胜利。这是一次典型“路径依赖”所取得的成功，基于在HIV药物上的经验，吉利德迅速将丙肝市场吃透。 4 尾声：一个时代的落幕 就在吉利德最光辉的时候，传奇缔造者马丁却悄然功成身退。2016年马丁卸任吉利德CEO，2019年马丁卸任公司董事长，从而全面退出了公司的管理工作。 后马丁时代，吉利德管理层看到了企业发展瓶颈，决定全力切入市场更加宽广的抗肿瘤赛道，这一次他们依然延续了曾经的“胜利方针”，继续大手笔地进行并购。 2017年，吉利德耗资110亿美元并购Kite Pharma，将后者CAR-T平台纳入囊肿；2020年3月，吉利德49亿美元收购Forty Seven公司，获得后者CD47单抗药物Magrolimab；2020年9月，吉利德再次豪掷210亿美元并购Immunomedics公司，获得了后者的ADC平台。 然而，一番并购后，吉利德并没有取得理想中的成绩。 并购Kite算是最成功的交易，已经孵化了Yescarta和Tecartus这两款CAR-T产品，然而两款产品2023年的销售分别为14.98亿美元和3.7亿美元，与110亿美元的天价相比并不算成功；Magrolimab更是一个大坑，所有临床都因为副作用而终止，49亿美元几乎打了水漂；Immunomedics公司虽然也给吉利德带来了10亿美元级别产品Trodelvy，却用了四年时间，与210亿美元的并购价格严重不符。 整体来看，吉利德肿瘤赛道的并购就算不是一败涂地，也应属于元气大伤。很多投资者将吉利德的失败归结为“常在河边站哪有不湿鞋”，但实际上吉利德真正的问题是因为“灵魂”马丁的缺失。 无论是最初于捷克科学院生物化学研究所合作，还是两次“豪赌”式并购Triangle公司和Pharmasset公司，都是由马丁所主导，这不是天马行空的随意并购，而是多年来深耕抗病毒赛道的专注带来的成功。马丁离开后，吉利德没有再遵守企业护城河理念，而是想当然地进入到肿瘤赛道的争夺中，要知道当年马丁掌权公司的第一件事就是剥离肿瘤赛道，这些年来吉利德在肿瘤赛道也并没有太多的根基。 从表面上看，吉利德在肿瘤赛道的迷失是因为沉迷于大手笔“并购”；但实质上，真正让吉利德迷失的并非并购这个动作，而是失去了“战略灵魂”约翰·马丁。吉利德真正依赖的成功路径，不是所谓的“并购”，而是马丁。 随着马丁2021年的离世，吉利德的前路又在何方呢？ 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

招募受试者 正大天晴药业集团股份有限公司正在全国开展一项“评估TQA3605片在经治的低病毒血症的慢性 HBV 感染受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验”，这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（通知书编号：2021LP01320）并通过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审查，现在全国进行招募。 试验药物简介 TQA3605片是正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的新型核心蛋白变构调节剂（核衣壳抑制剂），注册分类为化药1类。 主要入选标准 （1）18-65岁（包括边界值），男女不限； （2）乙肝病毒感染已超过1年；HBsAg阳性，20 IU/mL