MT-027

据“上海市浦东新区人民政府”官网消息，2024年8月27日， 中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准瑞基奥仑赛注射液的补充生物制品许可申请（sBLA），用于成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）的治疗。 它是 中国首个获批用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞产品 ，近七成r/r MCL患者经瑞基奥仑赛治疗后，获得完全缓解！ ▲截图源自“pudong.gov官网” 一、瑞基奥仑赛：国内第一个同时拥有三款适应症的CAR-T产品！ ▲截图源自“NMPA” 瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，倍诺达®，Carteyva®）是一款 抗CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗产品 。 2021年9月，瑞基奥仑赛首次在中国获批上市，用于 成人二线及以上治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL） 的治疗；2022年10月，再次获批用于 治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL） ；再加上近日获批治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）。至此， 瑞基奥仑赛成为了国内第一个同时拥有三款适应症的CAR-T产品！ 瑞基奥仑赛曾先后于2022年3月获得NMPA的突破性疗法认定，2023年12月获得优先审评，它也是 中国目前唯一一款同时获得突破性治疗药物认定、新药上市申请优先审评资格、重大新药创制专项等三项殊荣的CAR-T细胞产品。 二、瑞基奥仑赛：套细胞淋巴瘤完全缓解率近70% 套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性亚型，停用或治疗失败后，患者总体反应率（ORR）较差且复发率较高，中位总生存期（OS）仅为6~10个月。 瑞基奥仑赛的获批，为这些复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者带来了曙光！在2022年第64届美国血液学会年会（ASH）上，公布了该药Ⅱ期临床研究（NCT04718883）结果。本次入组的套细胞淋巴瘤患者既往接受过至少2线治疗（包括BTKi抑制剂、抗CD20抗体、苯达莫司汀或蒽环类）。入组后接受 淋巴细胞清除化疗+瑞基奥仑赛 回输治疗。 结果显示， 瑞基奥仑赛在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中持续表现出高反应率 ， 最佳客观缓解率（ORR）为78.57%，最佳完全缓解率（CRR）为66.67% 。治疗3个月时，在42例可评估疗效的患者中， 64.29%（27例）患者达到客观缓解（ORR），54.76%（23例）患者达到完全缓解（CR） 。 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、案例分析：高风险套细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗后，完全缓解持续超2年！ 一位57岁具有 高风险因素（如浆膜腔积液、肿瘤负荷高等）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL） 患者，在接受 多次全身化疗、自体干细胞移植、BTK抑制剂（伊布替尼） 等7种既往治疗失败后，接受 单剂量瑞基奥仑赛回输治疗后，获得长期且持续的完全缓解（CR） 。 该患者既往有10余年鼻窦炎病史，2013年1月确诊为 Ann-Arbor Ⅲ S期套细胞淋巴瘤 ，既往接受7轮治疗后，病变仍持续进展。2021年3月，入组北京大学肿瘤医院进行的“ CAR-T治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤 ”的临床研究。筛选期间CT扫描显示，多处（包括双侧颈、胸、腹、腹股沟等）淋巴结肿大，累及胸膜、肝脏、双侧肾脏、右侧胸膜等处，同时伴胸腔积液及腹水。基线FDG-PET/CT检查显示，多处（包括胸骨、右侧胸膜区、腹膜、双侧肾脏等）存在结节，同时伴脾肿大、代谢性病变增多。入组接受淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨）+瑞基奥仑赛回输治疗后，结果显示如下： 1、 未检测到残留病变 ：治疗第15天，骨髓涂片评估显示， 未检测到残留病变 。 2、 FDG-PET/CT显示 ：治疗第29天复查FDG-PET（氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描成像）/CT显示，与治疗前（基线时）相比， 疾病未见显著进展 ；且 腹水和胸腔积液减少 。 ▼CAR-T治疗前后的全身FDG-PET对比 ▲图源“IOMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 淋巴结缩小 ：治疗第29天CT扫描显示， 多处 （包括颈部、胸部、腹部、腹股沟、髂骨） 肿大的淋巴结缩小 ，最长直径从 112 mm （治疗第29天），缩小至 81 mm （治疗前）。 ▼CAR-T治疗前后靶病灶缓解状态对比 ▲图源“IOMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、 完全缓解 ：CAR-T回输1个月后，总体反应表明疾病持续完全代谢缓解。CAR-T治疗后，CT扫描评估显示，该患者获得了 完全缓解（CR） ， 且直至2年的随访期结束，该患者仍维持CR状态 。 综上，瑞基奥仑赛CAR-T细胞疗法逆转了高风险套细胞淋巴瘤患者的危险状况，并 实现了持续2年以上的完全缓解（CR） ！ 三、CAR-T细胞疗法近期“突破性进展”! （一）MT027获美国顶级肿瘤盛会“摘要奖”的中国自研CAR-T，1年总生存率超84% 在2024年8月8日举办的美国临床肿瘤学会突破性峰会（ASCO Breakthrough）上，中国自研的一款名为“B7H3”的CAR-T细胞疗法，获得了“摘要奖”的殊荣！ MT027是利用健康供体的T细胞制备而成的B7-H3（CD276）定向转基因同种异体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液，靶向CD276过表达的肿瘤细胞，主要用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。一项关于“ MT027鞘内或脑室内给药，治疗复发性高级别胶质瘤的首次临床研究（ChiCTR2100047968） ”，共入组50例复发性高级别胶质瘤的成年患者，存在B7H3+表达且KPS≥40，入组后至少接受一剂MT027回输治疗。结果显示如下： 1、 脑脊液细胞因子 ：IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明显升高，且维持较长时间。 2、 中位总生存期（OS） ：PPS1组（n=32，接受了至少3剂MT027回输治疗）和PPS2组（n=15例，接受了≥3剂，且至少进行了1次疗效访问）的中位OS分别为 13.54个月、20.73个月 。 3、 总生存（OS）率 ：12个月OS率分别为 53.30% （PPS1） vs 84.60% （PPS2）。 4、 ORR及DCR ：DCR的客观缓解率（ORR）为 33% ，疾病控制率（DCR）高达 80% 。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，MT027细胞疗法在治疗复发性高级别胶质瘤方面显示出良好的疗效，与历史数据及同类产品数据相比，总生存期明显延长，客观缓解率也更高。据悉，该药目前正准备向美国食品药品监督管理局（FDA）提交IND申请！ （二）GLPG5101新药IND获FDA批准，完全缓解率可高达94% 2024年8月23日，GLPG5101的新药临床试验（IND）申请，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）。 GLPG5101是一款自体CD19 CAR-T细胞治疗候选产品，以单次固定静脉剂量给药。2024年欧洲血液学会（EHA）大会上，公布了1/2期临床研究的惊艳数据，并获得了较高的完全缓解率。截至2023年12月20日，共有34例患者入组接受GLPG5101 CAR-T细胞治疗，平均静脉注射时间为7天。结果显示如下： 1、治疗第1/2阶段的反应 ①第1阶段16例可评估疗效的患者中，14例患者对治疗有反应，客观缓解率（ORR）高达 87.5% ；其中12例患者获得 完全缓解 ，完全缓解（CR）率高达 75%！ ②第2阶段15例可评估疗效的患者中，14例患者对治疗有反应，客观缓解率（ORR）高达 93.3% ；且所有反应者均获得完全缓解，完全缓解（CR）率高达 93.3% 。 ▼调查评估的客观反应率 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、不同适应证的反应 ①在9例可评估疗效的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，有7例对治疗有反应，客观缓解率（ORR）达 78% ，其中5例患者幸运地获得了 完全缓解（CR） ，CR率为 56% 。 ②在5例可评估疗效的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）达到 100% 。 ③在17例可评估疗效的滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）达 94% 。 （三）西达基奥仑赛获中美双批准的CAR-T疗法，客观缓解率超过89%！ 西达基奥仑赛注射液（Carvykti，cilta-cel，ciltacabtagene autoleucel）是由传奇生物和强生创新制药联合开发的一款BCMA CAR-T细胞疗法。先后于2024年4月5日，获美国FDA批准，用于治疗 复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的成年患者 ；2024年8月27日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗 既往接受过1种蛋白酶抑制剂+免疫调节剂的复发或难治性多发性骨髓瘤 患者。它是 第一个获得FDA批准的国产CAR-T疗法！ 同时也是 唯一获批作为多发性骨髓瘤二线治疗的BCMA靶向疗法！ ▲截图源自“NMPA” 西达基奥仑赛本次在中国获批，主要是基于一项Ⅱ期CARTIFAN-1临床研究的惊艳数据！本次研究（NCT03758417）共入组48例多发性骨髓瘤患者，中位年龄为61岁，在接受西达基奥仑赛治疗后，结果显示： 1、 总生存（OS）率 ：18个月总生存（OS）率高达 78.7% （95% CI，64.0~88.0）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 无进展生存（PFS）率 ：12个月无进展生存（PFS）率达到 77.0% （95%CI，62.3~86.5），18个月PFS率达到 66.8% （95%CI，49.4~79.4）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 ORR和CR ：客观缓解率（ORR）高达 89.6% （范围77.3~96.5）； 77.1% 的患者在治疗后，达到完全缓解（CR）或更好。 四、小编寄语 近些年来，以CAR-T疗法为代表的免疫细胞疗法已取得了长足的进展，为复发/难治性肿瘤患者带来了新的希望与选择！我国的CAR-T研发热度空前高涨，相继有驯鹿医疗、科济生物、传奇生物、复星凯特等20多家制药巨头纷纷投身CAR-T的研发大军中，我国也成为了继美国之后的又一CAR-T“大国”，相继有多款产品获批上市，并在世界顶级癌症大会中“崭露头角”！ 好消息是，目前有多款CAR-T疗法的临床研究正在进行中，患者可将近期影像学检查、治疗经历、病理检查报告等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，了解详细的入排标准或进行初步评估。 五、参考资料 [1]Song Y,et al.Safety and Efficacy of Relmacabtagene Autoleucel (relma-cel) in Adults with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (r/r MCL): Updated Results from a Phase II Open-Label Study in China[J]. Blood, 2023, 142: 3024. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3024/500128/Safety-and-Efficacy-of-Relmacabtagene-Autoleucel [2]Yan Xie,et al.Relma-cel Elicited Durable Remission in a r/r MCL Patient with High-Risk Factors: A Case Report[J].Oncology & Cancer Case Reports,2024,Volume 10,Issue 1. https://www.iomcworld.org/abstract/relmacel-elicited-durable-remission-in-a-rr-mcl-patient-with-highrisk-factors-a-case-report-109455.html [3]Shang X,et al.An exploratory investigator-initiated trial via intrathecal or intracerebroventricular delivery of B7H3-specific allogeneic universal CAR-T cells in patients with recurrent high-grade gliomas[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.23_suppl.23 [4]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-phase-1-2-atalanta-1-study-of-cd19-car-t-glpg5101-in-relapsed-refractory-non-hodgkin-lymphoma/ [5]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-presents-encouraging-new-data-for-cd19-car-t-candidate-glpg5101-in-non-hodgkin-lymphoma-at-eha-2024/ [6]https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/index.html 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

//   • 在本届ASCO Breakthrough大会中，近1/3摘要出自中国，恒瑞医药PD-1抑制剂、茂行生物通用型CAR-T、诗健生物抗TROP2 ADC…… • 在众多肿瘤疗法中，谁能成为未来肿瘤新药开发重点？ “亚洲在全球癌症负担中所占份额最重——占据全球60%的人口，癌症病例数量几乎占据了全球近一半（49%），大多数（56%）的癌症死亡病例也发生在亚洲。提升亚洲癌症治疗的水平，对于整个国际医学界意义重大。”在日本横滨刚刚结束的ASCO Breakthrough期间，ASCO首席医学官兼执行副总裁Julie Gralow博士在接受研发客采访时表示，这也是ASCO Breakthrough选址亚洲的原因之一。 “作为一个国际峰会，ASCO Breakthrough为全球各个领域的顶尖专家提供了彼此交流的绝佳平台。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授告诉研发客，本届大会不仅展示了2024年相关领域发展的亮点，也关注并分享有前瞻性的新技术突破，比如免疫疗法在癌症治疗中的未来、人工智能在癌症科室中的运用等。 来源｜ASCO 近1/3成果出自中国 据ASCO官方统计，中国学者在ASCO年会和ASCO Breakthrough的摘要提交量中常年稳居前三。在本届ASCO Breakthrough大会中，中国学者的摘要提交量更是位居榜首，最终5项研究入选大会口头报告，超65篇研究以壁报形式在会上交流，在大会所有摘要中占比超过31%。 “中国肿瘤药物的研发进度可喜，尤其是双抗、ADC和细胞治疗方面的药物。在临床研究的质和量两方面，中国肿瘤学界都有很大的进步，在国际上的影响力也大幅度提升。在今年ASCO Breakthrough会议上，中国学者展示的研究成果有目共睹，体现了中国目前肿瘤学界的水平和进步的姿态。”沈琳如此评价。 会上，多款来自中国的创新药登上舞台，比如，恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、茂行生物通用型CAR-T产品MT027、高田生物注射用全反式维甲酸脂质体HF1K16、诗健生物抗TROP2 ADC产品ESG401等。 来源｜ASCO官网 其中，卡瑞利珠单抗治疗高危局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）的3期DIPPER研究结果入选为口头报告。LA-NPC的标准治疗方案是GP（吉西他滨+顺铂）诱导化疗序贯根治性同步放化疗，但大约30%的患者仍会复发。研究结果显示，这款产品可将疾病复发和死亡风险显著降低44%，3年无事件生存（EFS）率增加9.6%，同时远处转移和局部复发的危险性也显著降低。 来源｜ASCO官网 MT027是另一款入选口头报告的中国新药，其在会上展示了一项治疗复发性高级别胶质瘤的IIT研究结果。MT027是用健康供者T细胞制备的同种异体嵌合抗原受体T细胞（UCAR-T）注射液，通过基因修饰技术将靶向B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）表达于基因编辑T细胞表面制备而成。 MT027与历史数据和类似产品数据相比，总生存期（OS）显著延长（超过11个月），客观缓解率（ORR）更高（29.4%）。这提示通用型CAR-T治疗有望突破晚期实体瘤治疗的瓶颈。目前，茂行生物正在为该产品的美国IND申请做准备，预计将于2024年完成。 “国内对细胞和基因治疗研究的重视程度极高，目前开展的研究已经形成了具有中国特色的研究领域。”在沈琳看来，“中国在细胞治疗实体瘤和血液瘤方面的研究，已经比肩全球顶尖水平。当然，中国肿瘤界依然存在着进步空间，比如创新药物走出国门、进行跨区域合作和全球研究的机会现在还是比较少，我们仍然需要一定的时间去推动发展。” 拓展阅读 基因疗法商业化因何滞后? ADC热度不减 在今年6月的ASCO年会上，科伦博泰的TROP2 ADC以100%的疾病控制率（DCR）引人瞩目。而在本次会议中，诗健生物的同类产品ESG401也成功出圈，荣获Abstract Award奖。 来源｜ASCO官网 会上，研究人员展示了1b期研究中ESG401一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）队列的阶段性结果。数据显示，ESG401在22名疗效可评估的受试者中，ORR达到86%，DCR实现100%。 另一款由Seattle和安斯泰来联合开发的Nectin-4 ADC产品enfortumab vedotin（简称EV）也入选为口头报告。在3期EV-302试验中，与铂类化疗相比，EV联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（下称K药）先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的中位无进展生存期（mPFS）和OS近乎翻倍。 此外，EV联合疗法并不影响患者整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）和功能，基线疼痛为中度至重度的患者在BPI最严重疼痛中表现出有临床意义的改善。这一疗法有望成为la/mUC患者新的一线标准治疗方案。 来源｜ASCO官网 “ADC是一种快速发展的抗肿瘤治疗方法。它远远超出了工程师们对精确肿瘤学的想象，因为它是对癌症进行精确的化疗。试想，只改变ADC的一个元素，就有数百万种可能。在不久的将来，数以万计的新ADC将进入临床试验或上市。”在ADC主题演讲环节，台湾大学癌症中心Ying-Chun Shen博士对ADC的未来极为看好。 采访中，沈琳也表达了类似的观点：“ADC这个方向目前看来有乐观的前景，近期的效率非常亮眼。未来如何进一步提升远期疗效仍需探索，特别是在毒性管理方面。ADC对于肿瘤治疗的影响，不能单纯拘泥在药物本身，也要研究它如何引领我们探索提升靶向治疗的疗效，并降低不良反应。” 拓展阅读 哪些玩家在布局ADC新靶点?  未来肿瘤新药开发重点在哪？ “在癌症治疗领域，靶向治疗和免疫治疗的研究受到了极大的关注，这一点从ASCO Breakthrough会议上提交的众多摘要中可见一斑。创新的诊断技术和方法正在被研究开发，目的是识别出哪些癌症患者最适合接受靶向治疗或免疫疗法，这是肿瘤学研究中不可或缺的一环。”Julie Gralow告诉研发客。 比如打破“不可成药”魔咒的KRAS抑制剂，让KRAS突变的癌症患者重新燃起了希望。尽管第一代KRAS G12C抑制剂已经获批用于治疗二线及以上KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC），但是这类患者总体预后仍然较差。 来源｜ASCO官网 礼来第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合K药在治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的结果显示：在经治患者中ORR达到了40%，DCR为81%；在初治患者中ORR高达77%，DCR高达88%。 “PD-1治疗是国际学界高度关注的一个重要问题，这类药物在肿瘤治疗领域已经产生了深远的影响。未来，PD-1治疗的发展方向在我看来主要有两个方面：第一，PD-1的耐药性问题，这是一个普遍存在的问题，不局限于特定的瘤种；第二，在某些疾病中，PD-1的疗效并不令人满意。”沈琳说。 她进一步表示，为了提升疗效，行业正在探索多种联合治疗方案，如联合化疗、抗血管生成药物等，对免疫治疗新靶点的探索也非常活跃。但目前来说，这些联合治疗带来的效果尚未达到预期，也没有新的方案展现出超越PD-1/PD-L1这一明星靶点的态势，未来行业还需继续探索和研究。 拓展阅读 中国PD-1在新兴市场有机会吗? PD-1之外，细胞治疗是新一代免疫疗法中备受关注的一类产品，比如CAR-T、TCR-T、CAR-NK等。 来源｜ASCO官网 数据显示，过去5年，全球细胞疗法临床试验启动数量几乎每年都在450项以上。尤其针对实体瘤的治疗靶点多种多样，包括MSLN、GPC3、MUC1、CLDN18.2等。其中，CAR-T治疗实体瘤的ORR已从过去10%～20%提升至最高近60%。 例如科济药业靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法CT041，在一项治疗胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的1期试验中，该产品单药治疗取得54.9%的ORR和96.1%的DCR，中位缓解持续时间（mDOR）达到6.4个月。 拓展阅读   实体瘤：细胞治疗新猎物 对于细胞疗法潜在的致癌风险，沈琳在采访中表示，在一部分接受细胞治疗实现长期生存的血液瘤患者中，学界确实发现过特殊类型的淋巴瘤，但诱发此类肿瘤的原因，到底是因为细胞治疗的激发还是整合的副作用，学术界目前还是存在争议。在实体瘤领域，由于细胞疗法持续的时间和疗效都相对有限，对后续致癌风险的观察时间还不够。 “这种争议也启示我们，在未来的研究中，需要更加关注长期生存或治疗效果良好的患者中潜在的致癌风险，并将这一风险作为研究的一个主要关注点。此外，目前的现实情况是许多患者的生存期仍然较短，随着未来生存期的延长，可以让我们对这类问题有更多的探索和了解，更好地理解和应对细胞治疗可能带来的长期影响。”她说。 编辑 | 戴佳凌 dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2175期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com