MT-027

//   • 在本届ASCO Breakthrough大会中，近1/3摘要出自中国，恒瑞医药PD-1抑制剂、茂行生物通用型CAR-T、诗健生物抗TROP2 ADC…… • 在众多肿瘤疗法中，谁能成为未来肿瘤新药开发重点？ “亚洲在全球癌症负担中所占份额最重——占据全球60%的人口，癌症病例数量几乎占据了全球近一半（49%），大多数（56%）的癌症死亡病例也发生在亚洲。提升亚洲癌症治疗的水平，对于整个国际医学界意义重大。”在日本横滨刚刚结束的ASCO Breakthrough期间，ASCO首席医学官兼执行副总裁Julie Gralow博士在接受研发客采访时表示，这也是ASCO Breakthrough选址亚洲的原因之一。 “作为一个国际峰会，ASCO Breakthrough为全球各个领域的顶尖专家提供了彼此交流的绝佳平台。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授告诉研发客，本届大会不仅展示了2024年相关领域发展的亮点，也关注并分享有前瞻性的新技术突破，比如免疫疗法在癌症治疗中的未来、人工智能在癌症科室中的运用等。 来源｜ASCO 近1/3成果出自中国 据ASCO官方统计，中国学者在ASCO年会和ASCO Breakthrough的摘要提交量中常年稳居前三。在本届ASCO Breakthrough大会中，中国学者的摘要提交量更是位居榜首，最终5项研究入选大会口头报告，超65篇研究以壁报形式在会上交流，在大会所有摘要中占比超过31%。 “中国肿瘤药物的研发进度可喜，尤其是双抗、ADC和细胞治疗方面的药物。在临床研究的质和量两方面，中国肿瘤学界都有很大的进步，在国际上的影响力也大幅度提升。在今年ASCO Breakthrough会议上，中国学者展示的研究成果有目共睹，体现了中国目前肿瘤学界的水平和进步的姿态。”沈琳如此评价。 会上，多款来自中国的创新药登上舞台，比如，恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、茂行生物通用型CAR-T产品MT027、高田生物注射用全反式维甲酸脂质体HF1K16、诗健生物抗TROP2 ADC产品ESG401等。 来源｜ASCO官网 其中，卡瑞利珠单抗治疗高危局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）的3期DIPPER研究结果入选为口头报告。LA-NPC的标准治疗方案是GP（吉西他滨+顺铂）诱导化疗序贯根治性同步放化疗，但大约30%的患者仍会复发。研究结果显示，这款产品可将疾病复发和死亡风险显著降低44%，3年无事件生存（EFS）率增加9.6%，同时远处转移和局部复发的危险性也显著降低。 来源｜ASCO官网 MT027是另一款入选口头报告的中国新药，其在会上展示了一项治疗复发性高级别胶质瘤的IIT研究结果。MT027是用健康供者T细胞制备的同种异体嵌合抗原受体T细胞（UCAR-T）注射液，通过基因修饰技术将靶向B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）表达于基因编辑T细胞表面制备而成。 MT027与历史数据和类似产品数据相比，总生存期（OS）显著延长（超过11个月），客观缓解率（ORR）更高（29.4%）。这提示通用型CAR-T治疗有望突破晚期实体瘤治疗的瓶颈。目前，茂行生物正在为该产品的美国IND申请做准备，预计将于2024年完成。 “国内对细胞和基因治疗研究的重视程度极高，目前开展的研究已经形成了具有中国特色的研究领域。”在沈琳看来，“中国在细胞治疗实体瘤和血液瘤方面的研究，已经比肩全球顶尖水平。当然，中国肿瘤界依然存在着进步空间，比如创新药物走出国门、进行跨区域合作和全球研究的机会现在还是比较少，我们仍然需要一定的时间去推动发展。” 拓展阅读 基因疗法商业化因何滞后? ADC热度不减 在今年6月的ASCO年会上，科伦博泰的TROP2 ADC以100%的疾病控制率（DCR）引人瞩目。而在本次会议中，诗健生物的同类产品ESG401也成功出圈，荣获Abstract Award奖。 来源｜ASCO官网 会上，研究人员展示了1b期研究中ESG401一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）队列的阶段性结果。数据显示，ESG401在22名疗效可评估的受试者中，ORR达到86%，DCR实现100%。 另一款由Seattle和安斯泰来联合开发的Nectin-4 ADC产品enfortumab vedotin（简称EV）也入选为口头报告。在3期EV-302试验中，与铂类化疗相比，EV联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（下称K药）先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的中位无进展生存期（mPFS）和OS近乎翻倍。 此外，EV联合疗法并不影响患者整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）和功能，基线疼痛为中度至重度的患者在BPI最严重疼痛中表现出有临床意义的改善。这一疗法有望成为la/mUC患者新的一线标准治疗方案。 来源｜ASCO官网 “ADC是一种快速发展的抗肿瘤治疗方法。它远远超出了工程师们对精确肿瘤学的想象，因为它是对癌症进行精确的化疗。试想，只改变ADC的一个元素，就有数百万种可能。在不久的将来，数以万计的新ADC将进入临床试验或上市。”在ADC主题演讲环节，台湾大学癌症中心Ying-Chun Shen博士对ADC的未来极为看好。 采访中，沈琳也表达了类似的观点：“ADC这个方向目前看来有乐观的前景，近期的效率非常亮眼。未来如何进一步提升远期疗效仍需探索，特别是在毒性管理方面。ADC对于肿瘤治疗的影响，不能单纯拘泥在药物本身，也要研究它如何引领我们探索提升靶向治疗的疗效，并降低不良反应。” 拓展阅读 哪些玩家在布局ADC新靶点?  未来肿瘤新药开发重点在哪？ “在癌症治疗领域，靶向治疗和免疫治疗的研究受到了极大的关注，这一点从ASCO Breakthrough会议上提交的众多摘要中可见一斑。创新的诊断技术和方法正在被研究开发，目的是识别出哪些癌症患者最适合接受靶向治疗或免疫疗法，这是肿瘤学研究中不可或缺的一环。”Julie Gralow告诉研发客。 比如打破“不可成药”魔咒的KRAS抑制剂，让KRAS突变的癌症患者重新燃起了希望。尽管第一代KRAS G12C抑制剂已经获批用于治疗二线及以上KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC），但是这类患者总体预后仍然较差。 来源｜ASCO官网 礼来第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合K药在治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的结果显示：在经治患者中ORR达到了40%，DCR为81%；在初治患者中ORR高达77%，DCR高达88%。 “PD-1治疗是国际学界高度关注的一个重要问题，这类药物在肿瘤治疗领域已经产生了深远的影响。未来，PD-1治疗的发展方向在我看来主要有两个方面：第一，PD-1的耐药性问题，这是一个普遍存在的问题，不局限于特定的瘤种；第二，在某些疾病中，PD-1的疗效并不令人满意。”沈琳说。 她进一步表示，为了提升疗效，行业正在探索多种联合治疗方案，如联合化疗、抗血管生成药物等，对免疫治疗新靶点的探索也非常活跃。但目前来说，这些联合治疗带来的效果尚未达到预期，也没有新的方案展现出超越PD-1/PD-L1这一明星靶点的态势，未来行业还需继续探索和研究。 拓展阅读 中国PD-1在新兴市场有机会吗? PD-1之外，细胞治疗是新一代免疫疗法中备受关注的一类产品，比如CAR-T、TCR-T、CAR-NK等。 来源｜ASCO官网 数据显示，过去5年，全球细胞疗法临床试验启动数量几乎每年都在450项以上。尤其针对实体瘤的治疗靶点多种多样，包括MSLN、GPC3、MUC1、CLDN18.2等。其中，CAR-T治疗实体瘤的ORR已从过去10%～20%提升至最高近60%。 例如科济药业靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法CT041，在一项治疗胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的1期试验中，该产品单药治疗取得54.9%的ORR和96.1%的DCR，中位缓解持续时间（mDOR）达到6.4个月。 拓展阅读   实体瘤：细胞治疗新猎物 对于细胞疗法潜在的致癌风险，沈琳在采访中表示，在一部分接受细胞治疗实现长期生存的血液瘤患者中，学界确实发现过特殊类型的淋巴瘤，但诱发此类肿瘤的原因，到底是因为细胞治疗的激发还是整合的副作用，学术界目前还是存在争议。在实体瘤领域，由于细胞疗法持续的时间和疗效都相对有限，对后续致癌风险的观察时间还不够。 “这种争议也启示我们，在未来的研究中，需要更加关注长期生存或治疗效果良好的患者中潜在的致癌风险，并将这一风险作为研究的一个主要关注点。此外，目前的现实情况是许多患者的生存期仍然较短，随着未来生存期的延长，可以让我们对这类问题有更多的探索和了解，更好地理解和应对细胞治疗可能带来的长期影响。”她说。 编辑 | 戴佳凌 dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2175期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。针对CD19阳性B细胞起源的恶性血液系统疾病而开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫治疗产品普基仑赛注射液获优先审评资格，有望在中国加速获批上市。在一项针对儿童、青少年B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的1期临床试验中，9例患者均获得完全缓解（CR）。罗氏（Roche）斥资近20亿美元布局阿尔茨海默病基因疗法，囊获Sangamo Therapeutics公司具强力穿越血脑屏障能力的新载体STAC-BBB。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ T-Maximum Pharmaceutical公司公布了其同种异体CAR-T细胞疗法MT027在实体瘤治疗方面取得的进展。MT027是一种通过CRISPR/Cas9基因编辑技术修饰的同种异体CAR-T细胞，以复发性胶质母细胞瘤和其他实体瘤的肿瘤抗原B7H3为靶点。截至2024年3月，已有50多名表达B7H3的复发性高级别胶质瘤成人患者接受了MT027治疗。初步的安全性和有效性结果显示MT027具有良好的治疗潜力。 ◇ Tr1X公司宣布美国FDA已经批准其潜在“first-in-class“1型Treg（Tr1）细胞疗法TRX103的IND申请。TRX103旨在治疗难治性克罗恩病，目前正在一项1/2a期临床试验中评估其用于在接受不匹配造血干细胞移植（HSCT）治疗的血液恶性肿瘤患者中预防移植物抗宿主病，改善患者预后的效果。 TRX103由来自健康供体的CD4+细胞生成，这些CD4+细胞经过工程化处理后变成模仿Tr1细胞功能的细胞，被称为TRX细胞。TRX103具有Tr1细胞的独特特性，包括能前往发炎的组织和淋巴结、降低炎性细胞因子、控制有害的T细胞反应以及产生免疫耐受的能力。与其他细胞疗法不同，TRX103旨在治疗自身免疫性疾病，副作用较小，并且可能不需要进行淋巴清除。这些细胞天然免受免疫系统的攻击，增强了其持久性，并最大限度地减少了潜在的危险免疫反应。Tr1X公司正在开发TRX103用于治疗多种免疫和炎症性疾病。多项临床前研究表明，TRX103的耐受性和有效性良好，并有可能将免疫系统重置到健康状态。 ◇ 中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网公示，重庆精准生物的普基仑赛注射液（pCAR-19B细胞自体回输制剂）的新药上市申请拟纳入优先审评，用于治疗3～21岁CD19阳性的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。这意味着，这款创新CAR-T疗法有望在中国加速获批上市。 普基仑赛注射液由精准生物自主研发，是针对CD19阳性B细胞起源的恶性血液系统疾病而开发的CAR-T细胞免疫治疗产品。精准生物早前公布的一项1期临床试验的数据显示，入组的9例儿童、青少年B-ALL患者均获得CR，总缓解率达100%，且首次达到CR患者的微小残留病变也均为阴性，且总体安全性和耐受性良好。 ◇ 正序生物宣布，其与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重度β-地中海贫血的基因编辑疗法CS-101在临床研究中成功治疗了一名外籍患者。该患者已持续摆脱输血依赖超过两个月，总血红蛋白浓度稳定至120 g/L以上，并已回归到正常生活中。截至目前，已有多位β-地中海贫血患者经过CS-101治疗后摆脱输血依赖，其中有两位患者已经摆脱输血依赖超过6个月，最长的已经超过8个月。 根据新闻稿，CS-101通过采集患者自体造血干细胞，利用高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）对其中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，从而重建血红蛋白的携氧功能。经编辑后的造血干细胞回输至患者体内，旨在令患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，并彻底摆脱输血依赖。该疗法制备周期短，只需要数周即可完成从制备到回输治疗的过程。此外，tBE技术不会造成DNA双链断裂，有效避免了DNA大片段缺失、染色体异位、脱靶突变等风险，同时所编辑的靶点可高效地激活胎儿血红蛋白表达，使患者迅速完成造血重建。 ◇ CDE官网公示显示，石药集团中奇制药申报的1类新药SYS6020注射液获批临床，拟用于难治性活动性系统性红斑狼疮。公开资料显示，SYS6020为一款基于mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）的CAR-T细胞注射液，也是石药集团布局的首个细胞治疗在研产品。根据石药集团新闻稿，SYS6020通过表达可特异性识别BCMA抗原的CAR，进而靶向识别患者体内BCMA阳性的细胞并对其进行杀灭，从而达到治疗目的。今年6月，SYS6020在中国首次获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。 ◇ CDE官网公示，鼎成肽源生物T细胞受体（TCR）T细胞治疗产品DCTY1102注射液获批临床，拟用于治疗KRAS G12D突变阳性、基因型为HLA-A 11:01的晚期实体瘤患者。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Sangamo Therapeutics公司宣布已经与罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司达成授权协议，开发静脉输注的基因疗法，治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。基因泰克获得基于锌指（zinc finger）蛋白的表观遗传学抑制剂的开发权益，靶向编码Tau蛋白的MAPT基因。Tau蛋白是在阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathies）中具有关键作用的蛋白。此外，基因泰克获得使用Sangamo公司的独有腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB的权益。这款AAV衣壳在非人灵长类动物模型中表现出强力穿越血脑屏障（BBB）的能力。 根据协议，Sangamo将负责技术转让和某些临床前研究活动，基因泰克将负责所有的临床开发、监管、制造和商业化活动。Sangamo将获得5000万美元的近期付款，并有资格获得高达19亿美元的开发和商业化里程碑付款。 ◇ Outpace Bio公司宣布在超额认购的B轮融资中筹集到了1.44亿美元，使其融资总额达到约2亿美元。融资所得款项将用于推动该公司多个候选编程T细胞产品进入治疗实体瘤的早期临床概念验证阶段。该公司的主打项目OPB-101是一种间皮素特异性CAR-T细胞，通过其专有的OUTSMART、OUTLAST、OUTSPACER和OUTSAFE技术得到增强，有望在2025年获得IND批准并首次用于治疗晚期铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。此外，这笔资金还将支持该公司利用其即插即用的技术平台拓展未来的产品线。 本轮融资由RA Capital Management领投，新投资者包括Qatar Investment Authority（QIA）、Surveyor Capital、Sheatree Capital、Black Opal Ventures、Alexandria Venture Investments以及其他未披露的投资者。Outpace公司的现有投资者ARTIS Ventures、Playground Global、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、Abstract Ventures、Civilization Ventures、Mubadala Capital、Breton Capital Ventures、WRF Capital和Sahsen Ventures也参与了此次融资。 ◇ Shinobi Therapeutics公司宣布获得日本医药研究开发机构（AMED）提供的5900万美元的非稀释性资助，该资助将用于支持Shinobi公司的主要项目——一种针对GPC3+实体瘤癌症的诱导多能干（iPS）细胞衍生的iPS-T细胞疗法的开发。该公司还宣布延长其A轮融资，使公司的总融资额达到1.19亿美元。 Shinobi Therapeutics公司专注于开发新型现货型免疫逃逸iPS细胞衍生细胞疗法，其综合免疫逃逸技术不仅可以抵御T细胞和先天免疫，还可以抵御抗体介导的排斥反应。该公司的CD8 iPS-T细胞平台Katana可通过向非靶向iPS-T细胞引入CAR或TCR快速扩展其管线。 ◇ Ultragenyx Pharmaceutical的子公司Amlogenyx完成了1400万美元的种子轮融资。Amlogenyx公司致力于开发新型基因疗法以治疗阿尔茨海默病和其他淀粉样蛋白疾病，其首个候选药物是一种能够有效地降解Aβ42蛋白的蛋白酶。Aβ42蛋白被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征之一，也是许多阿尔茨海默病研究和治疗开发的关键目标。此次种子轮融资由GordonMD Global Investments、关联投资者以及Ultragenyx共同领投。 ◇ 华东医药宣布与艺妙神州就其靶向CD19的自体CAR-T候选产品IM19嵌合抗原受体T细胞注射液（以下简称“IM19注射液”）达成在中国大陆地区的商业化合作。IM19注射液是艺妙神州自主研发的第一款CAR-T细胞治疗产品，正在中国开展弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病三个适应症的临床研究。针对弥漫大B细胞淋巴瘤末线治疗的研究即将于2024年完成2期确证性临床试验。 根据协议条款，艺妙神州将获得1.25亿元人民币首付款，并有权获得最高不超过9.5亿人民币的注册及销售里程碑付款。艺妙神州将继续负责IM19注射液在中国大陆地区的开发、注册和生产。 ◇ 正序生物宣布完成超亿元人民币的A+轮融资，所得款项将进一步加速其基因编辑疗法CS-101的临床研究和商业化推进，并支持后续治疗管线的临床转化。本轮融资由上海国投孚腾资本领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等现有股东跟投。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Tr1X Announces FDA Clearance of IND Application for TRX103, an Allogeneic Engineered Tr1 Treg Cell Therapy for Treatment-Refractory Crohn’s Disease. 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