ISM-5043

过去几年，表观遗传药物研发一直在寻找下一个可被临床验证的高价值靶点。相比EZH2、BET、HDAC等方向，KAT6也的确是一个生物学逻辑很强、但临床确定性越来越确定的新兴靶点。根据目前管线梳理，全球KAT6相关项目约32个，其中30个处于积极状态。从研发阶段看，已经形成从临床III期、II期、I/II期、I期到临床前的完整梯队：辉瑞prifetrastat/PF-07248144已经进入HR+/HER2-乳腺癌III期；恒瑞HRS-2189推进到II期；IDEAYA IDE574、齐鲁QLS1304处于I/II期；辉瑞PF-08032562、Olema OP-3136、BeOne BG-75202、汉霖HLX97、石药/ACEA SYH2095、Insilico/Menarini ISM5043/MEN2312等处于I期或早期临床阶段。 一、KAT6机制     KAT6A和KAT6B属于组蛋白乙酰转移酶，核心功能是调控染色质开放状态和基因转录程序。早期工具化合物WM-8014和WM-1119已经证明，选择性抑制KAT6A/B可以诱导肿瘤细胞周期退出和细胞衰老，并且在动物模型中抑制肿瘤进展，这为后续成药开发提供了早期机制基础。最快的代表是辉瑞早期分子CTx-648/PF-9363。该研究显示，KAT6A/B抑制可降低H3K23Ac水平，并在乳腺癌模型中抑制肿瘤生长，疗效信号更富集于ER阳性、luminal型和KAT6A高表达模型；机制上则涉及ER通路、细胞周期、MYC和肿瘤干性相关程序的下调。     KAT6抑制剂最先在HR+/HER2-乳腺癌中跑出来的原因在于，这个疾病场景本身高度依赖ER转录程序，同时CDK4/6抑制剂之后仍存在明确耐药和治疗序列空白。 二、辉瑞PF-07248144完成第一轮临床验证，KAT6A/B有了PoC     辉瑞PF-07248144/prifetrastat。Nature Medicine发表的I期研究显示，PF-07248144作为选择性KAT6A/B催化抑制剂，在107例晚期实体瘤患者中完成剂量探索。安全性方面，最常见治疗相关不良事件包括味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血，其中3/4级中性粒细胞减少为35.5%，3/4级贫血为13.1%。疗效方面，单药队列ORR为11.4%，临床获益率31.4%，中位PFS为3.3个月；与fulvestrant联合后，ORR达到30.2%，临床获益率51.2%，中位PFS达到10.7个月。     此外，PF-07248144在药效学上也验证了靶点调控，研究中肿瘤H3K23Ac水平出现剂量相关下降，1 mg剂量下降72.1%，15 mg剂量下降97%；在ctDNA层面，部分患者也观察到肿瘤相关突变负荷下降。     基于这一信号，辉瑞已经将prifetrastat推进至III期KATSIS-1研究。该研究评估PF-07248144联合fulvestrant，对比研究者选择治疗，用于既往接受CDK4/6抑制剂基础治疗后进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。对照组包括everolimus联合内分泌治疗，研究主要终点为BICR评估的PFS。因此，目前KAT6A/B抑制剂比较明确的的临床定位，是CDK4/6之后HR+/HER2-乳腺癌的内分泌耐药场景。 三、辉瑞KAT6/7进入I期：从KAT6A/B走向更宽的表观遗传调控     辉瑞在2026年Q1披露的KAT6/7项目。辉瑞Q1管线文件中写作PF-08032560，临床登记和辉瑞肿瘤开发页面中写作PF-08032562，两者均指向KAT6A/B/KAT7相关小分子项目。辉瑞将其列为advanced solid tumors方向的I期新分子实体。     PF-08032562的I期研究设计不仅做单药剂量递增，还设计了多个联合队列：在乳腺癌中联合fulvestrant，在结直肠癌中联合cetuximab，或联合FOLFOX+bevacizumab。研究对象包括晚期/转移性乳腺癌和结直肠癌，I期剂量递增部分主要观察DLT、实验室异常和不良事件，扩展部分则观察ORR等早期疗效指标。机制上，KAT7同样参与染色质乙酰化、DNA复制、转录调控和细胞命运维持。KAT6/7双抑制的潜在价值在于：它可能扩大对肿瘤细胞谱系状态、转录依赖和耐药可塑性的覆盖，使适应症从HR+乳腺癌进一步外溢到结直肠癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤。     但风险也是要多加留意。PF-07248144已经显示KAT6A/B抑制存在味觉障碍、中性粒细胞减少、贫血等不良反应；如果KAT7加入后扩大药效覆盖，同时也扩大对正常造血或上皮组织转录程序的影响，那么治疗窗将成为I期最关键的问题。 四、IDEAYA IDE574跟进KAT6/7，双靶点路线开始成形     辉瑞并不是唯一布局KAT6/7的公司。IDEAYA在2026年宣布IDE574进入I期剂量递增研究，适应症覆盖乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌等实体瘤。公司将IDE574描述为选择性、等效抑制KAT6和KAT7，同时避免KAT5/KAT8抑制的双靶点分子。     IDEAYA在AACR 2026披露的临床前数据中强调，IDE574可干扰肿瘤细胞谱系身份和药物耐受状态，双重KAT6/7抑制可能通过扰动谱系特异性转录因子所依赖的染色质状态，对“lineage-addicted”肿瘤形成打击。     KAT6/7路线背后的产业逻辑已经比较清晰：希望通过KAT7覆盖更多肿瘤转录依赖，解决单纯KAT6A/B抑制可能疗效边界较窄的问题。接下来也需要看I期中是否能在可接受安全窗口下看到真实缓解，尤其是在CRC、前列腺癌、NSCLC等非HR+乳腺癌适应症中能否跑出信号。 五、Olema OP-3136：早期临床数据提示同类竞争正在加速     除辉瑞外，Olema的OP-3136是目前KAT6A/B临床数据已有读出的管线。2026年公司披露的I期单药剂量递增数据显示，截至2026年3月2日，32例重度经治患者接受OP-3136每日一次2–45 mg治疗，未观察到DLT，也没有因治疗相关不良事件导致停药。常见治疗相关不良事件仍然是KAT6类项目需要关注的几类：味觉障碍81%、贫血38%、中性粒细胞减少34%，其中3级贫血6%，3级中性粒细胞减少28%。疗效方面，19例可评估患者中13例出现肿瘤缩小，观察到3例PR，其中2例确认、1例未确认；最长治疗时间达到62周，且药效学上观察到H3K23下降。 六、中国公司快速跟进：恒瑞、齐鲁、汉霖、BeOne、石药均已进入临床或IND阶段     中国公司在KAT6方向跟进速度很快，而且多数都选择了与HR+/HER2-乳腺癌、实体瘤后线或联合治疗相关的开发路径。     恒瑞HRS-2189已经进入II期，是国内进展较靠前的项目。恒瑞公开管线显示，HRS-2189作为KAT6项目，正在开展晚期乳腺癌联合治疗II期，同时在晚期恶性肿瘤中开展单药I期研究。     齐鲁QLS1304则是另一个重点项目。齐鲁将QLS1304描述为口服、高选择性KAT6A/B抑制剂，可通过抑制组蛋白H3乙酰化、ER靶基因表达、细胞周期推进和MYC通路来发挥抗肿瘤作用；其在中国开展晚期实体瘤I期研究，并获得FDA快速通道资格。后续Ib/II期研究评估QLS1304联合内分泌治疗，用于ER+/HER2-乳腺癌。     BeOne的BG-75202同样定位KAT6A/B抑制剂。公司公开资料将其描述为潜在best-in-class项目，并提出其可与内分泌治疗以及选择性CDK4抑制剂联合，用于HR+/HER2-乳腺癌。NCI试验信息显示，BG-75202正在评估单药及联合方案在晚期实体瘤、乳腺癌等患者中的安全性、耐受性、PK/PD和初步抗肿瘤活性。     复宏汉霖HLX97也已经在2026年获得NMPA临床试验批准，用于晚期/转移性实体瘤。公司将其描述为口服KAT6A/B小分子抑制剂，并在非临床阶段强调较强活性、选择性及潜在降低血液学毒性的可能性。这个表述值得关注，但仍需要临床数据验证。     此外，Insilico与Menarini合作的ISM5043/MEN2312也处于I期阶段。Menarini在2024年获得该项目全球权益，交易总额超过5亿美元；Insilico资料显示，该项目围绕KAT6A/KAT6相关机制开发，重点针对ER+/HER2-乳腺癌内分泌耐药，临床前数据显示其在多种乳腺癌模型中有抗肿瘤活性。 七、降解剂路线开始出现：目标是解决耐受性和联用窗口     除了小分子抑制剂，KAT6A选择性降解剂也开始出现。Prelude正在推进KAT6A选择性降解剂PRT13722，并提出一个差异化假设：相比KAT6A/B双抑制，KAT6A选择性降解可能在疗效、耐受性和联用空间上更有优势，尤其希望降低KAT6A/B双抑制带来的血液学毒性压力。     临床前阶段还有多条KAT6A降解剂或PROTAC项目，包括ATH-002、PRT-001、PRT-002、IMP27等。这类项目目前还很早，但其存在说明产业界已经看到KAT6小分子抑制剂的一个潜在短板：如果类别毒性限制长期用药或联合治疗，那么通过更选择性的KAT6A降解、组织选择性暴露或更精细的靶点谱设计，可能成为下一代产品差异化方向。 整体来看，KAT6抑制剂赛道已经开始拥挤，辉瑞PF-07248144已经推进到III期；Olema OP-3136早期数据进一步证明KAT6A/B抑制值得继续推进；恒瑞、齐鲁、BeOne、汉霖、石药、Insilico/Menarini等项目快速跟进；但辉瑞2026Q1披露KAT6/7进入I期，也释放出新信号。 联系：infodongcha@163.com

最近又看到说英矽也就是得用biotech那套估值，还有人问它跟其他的药企有什么区别。难怪滞涨，除了解禁，这就是最大的利空吧，估值逻辑完全不一样$英矽智能(03696)$@硅基信徒-老张这几天，AI制药很热。5月12日，谷歌旗下IsomorphicLabs宣布完成21亿美元的融资，这笔交易有两个看点。第一，AI制药历史上单笔最大的交易；第二，IsomorphicLabs完成融资后，估值150亿美元，成为AI制药赛道现象级标的。首先必须承认，IsomorphicLabs拥有先天优势与顶级科技底蕴。其依托谷歌母公司Alphabet实力，深度绑定DeepMind顶尖科研体系，坐拥顶级算力资源，在全球顶尖科研人才阵容以及国际化资本圈层加持下，行业资源壁垒得天独厚。可以看出来，投资人完全是按照科技、AI股的逻辑投资的IsomorphicLabs，估值锚点是，AlphaFold所建立的科研影响力，以及Alphabet提供的算力、模型与生态能力。这很华尔街。与之形成鲜明对比的是，以英矽智能为代表的AI制药企业，已经利用AI技术成功研发出多条候选药物管线，且其中多款管线达成BD合作，商业化预期明确，但估值却只有287.9亿元（42.34亿美元），是Isomorphic的三分之一不到。只能说一级市场太“疯狂”，二级市场太“保守”。这背后，一定有着极大的预期差。那么，英矽智能到底能不能向IsomorphicLabs估值看齐，真实价值到底是多少呢？$英矽智能(03696)$1）管线能力PKAI制药最终还是要回到药物本身。而在这一点上，英矽智能已经交出了令人满意的答卷。截至目前，英矽智能已经累计提名30多个内部研发管线，其中10个项目已获批临床。覆盖肿瘤、代谢、免疫等多个方向。无论是项目数量、推进速度，还是临床覆盖广度，放在全球AI制药行业里，都处于领先地位。其中最具代表性的管线——Rentosertib，是全球首个从靶点发现到药物设计全流程AI驱动的药物研发项目，该药从AI提出靶点到进入1期临床仅18个月，传统方式至少需要6年。即使不从AI制药的角度，从创新药研发的视角来看，Rentosertib也意义重大。传统特发性肺纤维化（IPF）药物仅能减缓病情进展，而Rentosertib则改善甚至有望逆转IPF肺功能潜力。另一条FIC管线Garutadustat，是首创肠道限制性HIF-PHD抑制剂，用于治疗炎症性肠病（IBD），1期试验显示该药具有理想的“肠道限制性”特性，无严重TRAEs发生。目前2a期临床研究已完成首例患者给药。USP1抑制剂ISM3091则是英矽智能首个进入临床的肿瘤候选药物，用于治疗同源重组修复缺陷相关肿瘤，是一款潜在BIC产品。2023年9月，Exelixis与英矽智能达成合作，以8000万美元，潜在价值8.75亿美元引进ISM3091。ISM5043则是英矽智能研发的高选择性口服KAT6小分子抑制剂，旨在解决因ESR1突变导致的内分泌疗法耐药问题，在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性。2024年，Stemline以1200万美元首付款+最高5亿美元总价值收购ISM5043全球权益，这笔交易成为Stemline一年后再次选择与英矽智能合作的原因之一。除了上述管线，英矽智能的临床前/IND管线也是看点十足。比如PRMT5抑制剂ISM0387，该药经AI设计后表现出良好的体外活性与选择性，优化后的透脑性更有利于脑胶质瘤的靶向治疗。值得一提的事，该药的发现全流程均在阿联酋本地，英矽智能的技术出海能力具象化呈现。与此同时，英矽智能还深耕PRMT5、GIPR等当下医药行业前沿热门靶点，搭建起完善的管线矩阵，管线综合实力可以说遥遥领先。相比之下，Isomorphic目前尚无自主研发管线进入临床阶段，仍处于“平台预期”阶段，并预期在2026年底会推进临床试验。2）技术平台实力再PK那么IsomorphicLabs的高估值靠的是什么？答案是：科技、AI预期。首先要说明，IsomorphicLabs来头很大，背后站着整个大科技体系。本身脱胎于GoogleDeepMind，创始人是DeepMindCEO、诺奖得主DemisHassabis。而公司的核心技术IsoDDE更是直接建立在AlphaFold之上，能力甚至超越了AlphaFold3，能够实现结构预测、亲和力计算、分子优化多重功能，大幅缩短研发周期，适用范围从小分子到抗体、蛋白等生物大分子。基于该平台，公司也达成了多笔交易。2024年1月，礼来以4500万美元的预付款，和最高17亿美元的里程碑付款达成BD交易，获得基于该平台研发的多个靶点的小分子候选药物。同一天诺华以3750万美元的预付款以及12亿美元的研发资金，获得三个未公开靶点的分子药物。还有今年与强生的交易，同样指向新药研发。再看Isomorphic背后的资本结构也是科技巨头。2025年首轮外部融资，Alphabet、GV、ThriveCapital共同参与。此次21亿美元融资，Alphabet、CapitalG、Temasek、MGX、英国SovereignAIFund等继续加注。在很多投资人眼里，Isomorphic是GoogleAI体系在生物医药领域的延伸。它背后拥有DeepMind的人才、Google级别的算力、AlphaFold的技术壁垒，Alphabet持续输血的资源，以及大药企的BD能力。如此高的估值，也由此而来。那如果我们刨去Isomorphic自带科技巨头光环这一点，来审视英矽智能的平台实力，会发现，英矽的AI制药平台不仅不弱，而且还得到了更多的临床验证，以及广泛的跨国药企的深度合作。最典型的就是今年3月，礼来与英矽智能的深度合作。礼来以首付款1.15亿美元，总潜在金额可达27.5亿美元，获得基于AI的多领域疗法发现与开发权利，而这已经是礼来与英矽智能的第二次合作。同样两次合作的还有Stemline，2024年1月，Stemline与英矽智能就ISM5043达成交易，首付款1200万美元，总金额超5亿美元。一年后Stemline以首付款2000万美元，总金额超5.5亿美元获得基于AI的肿瘤领域候选药物，交易从管线转向平台。除此之外，英矽智能还有多笔重磅交易：与赛诺菲的12亿平台合作、与施维雅的8.88亿美元平台合作等。所以，近期市场出现了一些质疑英矽智能AI能力的声音，我觉得大可不必。一方面，上述提到的管线和交易都是实在的成果，另一方面，英矽智能仍在不断突破技术边界。今年5月，英矽智能牵手GoogleCloud达成深度战略合作，双方打通自研制药AI平台与Gemini大模型体系，借力谷歌顶尖算力与智能体技术，进一步夯实自身技术底座，也让自身在技术路径与资源布局上，进一步贴近头部科技系AI药企的发展逻辑。此外，英矽智能的AI技术平台还在不断外扩，赋能更多领域。例如年初推出的大模型专精训练框架MMAIGym。该模型基于推理、分子设计预测等专业AI框架，解决通用大模型“不专业”的问题，让其对待药物分析关键问题更准确。以阿里千问（Qwen）3为例，经过MMAIGym训练后，模型在行业通用的测试任务中，失败率从70%降低到5%以下。夸张点说，这是否意味着，任何模型都能结果训练成为“AI制药专家”？总之英矽的实力真不是盖的。值得一提的是，5月21日，英矽智能再添重磅合作：再度携手沙特阿美，共同构建流程化的AI筛选与验证系统SanityPipeline。该系统结合了高效预筛选和深度验证，旨在提升金属有机框架（MOFs）的研发速度和精度。此项合作也进一步拓宽英矽智能的技术落地边界。不止是深耕制药行业，英矽智能还正在将AI技术延伸至农业、先进材料、能源等非制药领域拓展，打开了新的增长想象空间。3）不能被忽略的，还有中国的“高效率”AI制药本质上仍然是创新药研发。而创新药拼的不止是技术，更是效率。这其中CRO扮演着非常重要的角色。国内CRO行业虽起步时间相对滞后，但近些年迎来高速发展，上下游产业链体系正逐渐完善。大批本土头部CRO企业正快速崛起，其中不少企业已然跻身全球行业前十行列，甚至逐步实现研发服务出海。依托日趋完善的产业体系与本土化高效执行能力，中国研发团队的推进效率明显提速。从候选化合物成药研究到IND申报全流程来看，国内团队在药代动力学、药理毒理评价及各类临床前研究环节，落地推进节奏快。最新数据统计显示，现阶段国内临床前研发到申报的平均周期是全球最短的。随着《全链条支持创新药发展实施方案》等条例的推行，审批流程也在精简优化，推动CRO整体研发节奏全面提速。英矽智能的研发进程同样依托本土优质CRO资源。公司目前携手美迪西、昭衍新药、泰格医药、皓元医药等一众国内一线CRO企业，业务覆盖药物早期发现、临床前评价以及各阶段临床试验全流程。既借助CRO大幅压缩研发周期、提升整体效率，也依靠这类行业成熟的CRO企业保证药物研发质量。除此之外，依托国内CRO产业链高性价比优势，实现资金利用效率最大化。英矽智能上市前七年累计完成七轮融资，融资总额达38亿元人民币，凭借这笔资金顺利支撑十余条创新药管线同步布局并稳步推进至临床阶段。反观Isomorphic，虽手握高额融资资金，管线临床转化进度却迟迟难以突破，二者发展差距，恰恰印证了国产CRO产业链在效率、成本与落地转化层面的强大实力。4）是时候重估英矽了综合来看，IsomorphicLabs拿下150亿美元高估值，本质是资本市场对AI制药赛道的认可。资本愿意按照科技股、AI股对其进行估值。对比来看，已经拥有成熟临床管线、达成多项商业合作的AI制药公司英矽智能，当下估值明显处于价值洼地。这背后，是因为二级市场仍是按照传统biotech对英矽智能进行估值。大家更多是看管线何时有里程碑进展、何时再与大药企达成BD合作。这些很重要，但并不是英矽智能的全部。或者说，无论管线还是BD的达成，底层逻辑支撑都是英矽智能的科技、AI硬实力。而二级市场并未对此充分估值。并不是英矽智能不够强，而是二者估值逻辑存在明显差异。从这个角度出发，英矽无疑是能够向IsomorphicLabs估值看齐的。当然，这就要看市场何时能够进入一套新的价值体系，英矽智能何时能获得属于自己的科技溢价。