ISM-5043

▎Armstrong2025年5月，辉瑞KAT6抑制剂PF-07248144治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌的一期临床最新数据在ASCO会议的摘要中公布，推荐剂量扩展队列（RDE）共入组107例患者，所有患者均接受过CDK4/6抑制剂和ER抑制剂疗法治疗，35例患者接受5mg PF-07248144单药治疗，43例患者接受5mg PF-07248144+氟维司群联合治疗，29例患者接受1mg PF-07248144+氟维司群联合治疗。1mg、5mgPF-07248144+氟维司群治疗组ORR分别为24.1%、37.2%，CBR分别为37.9%、55.8%，mDOR分别为4.6个月、15.8个月，mPFS分别为3.6个月、10.7个月。安全性方面，最常见的3级及以上副作用为中性粒细胞贫血，3级发生率为20.7%、39.5%，4级发生率为0%、7%，该副作用可以逆转且可以通过剂量调整来控制，未发生肺炎副作用。辉瑞正在计划启动一项关键三期临床试验。去年6月，辉瑞PF-07248144一期临床数据发表在Nature Medicine期刊上，此次ASCO会议公布数据为该一期临床的更新数据。总结国内方面，英矽智能的KAT6在抑制剂ISM5043于2024年1月授权给美纳里尼，预付款为1200万美元，交易总金额超过5亿美元。齐鲁制药、康辰药业的KAT6抑制剂已经进入临床阶段。今年AACR会议上，齐鲁制药QLS1034、人福医药HW321005、复宏汉霖HLX97、英创医药KAT6抑制剂均汇报了临床前数据。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

2024年，Nature medicine公布了KAT6A抑制剂PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的单药治疗以及与fulvestrant联合治疗的Ⅰ期临床评估结果： 安全性： 单药治疗或联合用药导致的3级不良反应主要为：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血。单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药。 有效性： 单药治疗：客观缓解率: 11.4 %，中位缓解持续时间：12 months，中位无进展生存期：3.3 months； 联合治疗：客观缓解率：30.2 %，中位缓解持续时间：9.2 months，中位无进展生存期：10.7 months。 PF-07248144在Ⅰ期临床结果发出的积极信号，这意味着KAT6A可能是乳腺癌治疗的重要靶点。 KAT6A简介 赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A，又称MOZ，MYST3）是MYST家族的一员，负责H3K23的乙酰化。MYST家族主要包含KAT6A、KAT6B、KAT7、KAT5、KAT8五位成员，它们具有共同的MYST催化结构域，其在氨基酸序列上具有95%的相似性。除MYST催化结构域外，KAT6A还主要包括NEMM结构域（负责核定位）、两个PHD锌指结构域（识别如H3K23me3组蛋白甲基化标记并介导蛋白相互作用）以及Glu/Asp富集区和Ser/Met富集区（主要负责转录激活）。KAT6A往往以四聚体复合物（KAT6A-BRPF1-ING5-EAF6）的形式发挥其底物识别以及乙酰化作用。(Nat Rev Drug Discov. 2025 Feb;24(2):112-133. /Trends Pharmacol Sci. 2024 Mar;45(3):243-254.) KAT6A与癌症 KAT6A在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和髓母细胞瘤等多种肿瘤中过表达。研究表明，KAT6A与CBP/NCOA3/EP300等发生染色体易位形成融合蛋白并驱动急性髓系白血病的发生发展；KAT6A的敲除能够诱导细胞周期停滞，抑制集落形成能力、促进细胞衰老，在小鼠体内显著抑制AML肿瘤生长，提高生存能力。（Cancer Discov (2022) 12 (3): 792-811.） KAT6A在15%的乳腺癌中发生扩增或过表达，其在ER+HER2-乳腺癌发生的频率更高。KAT6A高表达的肿瘤细胞中的ERα的mRNA和蛋白质水平更高，研究表明KAT6A结合在ESR1基因启动子近端区域催化H3发生乙酰化进而增强ERα的表达，当KAT6A的MYST结构域突变导致其催化活性丧失时KAT6A的表达不会对ERα的表达产生影响。在小鼠体内，KAT6A的敲除有效降低了ERα的表达并能显著抑制ER+HER2-乳腺癌肿瘤的生长，延长了小鼠的无进展生存期。（Oncogene. 2017 May 18;36(20):2910-2918. ） 在肝癌细胞中，KAT6A的表达量显著高于正常细胞，并且对sorafenib耐药肝癌细胞中KAT6A的表达量也是显著提升的。KAT6A的敲除以及KAT6A抑制剂WM-1119与sorafenib联合使用能够有效抑制sorafenib耐药性肝癌细胞的生长。（British Journal of Cancer (2022) 127:202-210.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床前） WM-8014：该化合物对KAT6A/6B的选择性较高，同时也保留了一定的KAT5/7的抑制活性。WM-8014能有效诱导细胞周期停止与细胞衰老，不会诱发细胞凋亡。但是WM-8014的血浆蛋白结合率高，不利于体内活性探究。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） WM-1119：是在WM-8014的结构基础上优化得到的，在一定程度上提升了对KAT6A/6B的选择性以及抗增殖活性。只是该抑制剂的体内代谢降解速度较快，需要采用3-4次/天的给药频率。WM-1119在体内能够有效抑制淋巴瘤生长，耐受性良好。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） CTx-648(PF-9363)：是一种KAT6A/6B的高选择性抑制剂，能够有效抑制H3K23的乙酰化，抗增殖活性强。在ER+HER2-乳腺癌肿瘤、PDX模型以及氟维斯群抗性的乳腺癌模型中CTx-648的抗肿瘤活性显著，有效提升了小鼠的生存能力。（Cell Chem Biol. 2023 Oct 19;30(10):1191-1210.e20. ） BAY-184: KAT6A/B的高效抑制剂，仍保留对KAT7抑制活性。BAY-184能够有效抑制多种ER阳性乳腺癌细胞的生长。代谢稳定性一般，半衰期短，口服生物利用度中等（60%）。BAY-184以口服给药的方式实现有效的肿瘤生长抑制活性耐受性良好。（J. Med. Chem. 2024, 67, 19282−19303.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床评估） PF-07248144：由辉瑞公司研发，如开头所述在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中体现初步疗效。（NCT04606446） OP-3136: Olema公司研发的KAT6A选择性抑制剂，该抑制剂能够联合抗激素药物Fulvestrant、Palazestrant或者CDK4/6抑制剂Ribociclib在KAT6A过表达的ER阳性乳腺癌细胞中实现更有效的抗增殖活性，在T47D CDX模型中能够有效抑制肿瘤生长。（Olema官网）该抑制剂用于治疗晚期或转移性实体瘤，目前处于临床招募阶段（NCT06784193）。 MEN2312:由英矽智能开发的KAT6A选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床招募阶段，单一或联合SERD抑制剂Elacestrant用于治疗晚期乳腺癌。（NCT06638307） 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓