KAT6A

作者｜自由译员Isabelle 10月10日，晶泰科技旗下生物药发现业务线Ailux Biologics与强生公司下属Janssen Biotech, Inc.签署授权协议，协议的中心是晶泰科技自有生物AI平台。Ailux Biologics授权Jassen及其附属公司可以使用XtalFold™平台发现和工程化设计生物制剂。 XtalFold™ 利用序列信息对生物分子之间的相互作用进行建模，而这些相互作用构成了单克隆抗体等生物治疗药物的基础。 今年，AI制药赛道合作频现，形式多样。   01   BD纷纷的国内AI制药 10月7日，阿斯利康宣布牵手石药集团，共同推进开发一款临床前新型小分子脂蛋白(a) (Lp (a)) 抑制剂YS2302018。 根据协议，石药集团将获得阿斯利康1亿美元的首付款并有权收取最高3.7亿美元的潜在开发里程碑付款和最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，总计20.2亿美元，以及根据该产品的年度销售净额计算的分层销售提成。阿斯利康将获得全球范围内开发、制造及商业化该化合物及该产品的独家授权。 根据石药集团的公告，YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子药物设计平台发现的。该平台利用AI技术分析目标蛋白与现有化合物分子的结合模式，对成药性进行针对性优化，最终选出高效且具有优良开发性的Lp (a) 小分子抑制剂。 这笔交易告诉我们，不仅AI制药公司可以对外授权，传统药企同样可以深耕AI，获得海外巨头的认可。 9月30日，锐格医药与基因泰克达成最终购买协议。基因泰克将购买锐格医药的下一代CDK抑制剂，用于乳腺癌治疗，首付款为8.5亿美元现金，同时，锐格医药有资格额外获得未来开发、监管和商业化里程碑现金付款。8.5亿的首付款，刷新了国内AI制药对外授权的首付款记录。 1月4日，美纳里尼集团及其全资子公司Stemline Therapeutics, Inc.与英矽智能签订全球独家授权协议，协议的中心是新型KAT6抑制剂，用于潜在乳腺癌治疗和其他肿瘤并发症。Stemline获得开发和商业化新型小分子KAT6A抑制剂的全球权利，该抑制剂是使用英矽智能AI平台设计的。英矽智能获得潜在总价值可达5亿美元的首付款、里程碑付款和销售分成。   02   “All in AI”的赛诺菲 2024年，巨额融资寥寥无几，但 Formation Bio 成功吸引到了3.72 亿美元的 D 轮融资。此轮融资由a16z领投，赛诺菲等重量级投资者跟投。红杉资本、Thrive Capital等投资机构已经参与了该公司数轮融资，而赛诺菲是此轮新加入的投资者。Formation Bio（前身是 TrialSpark）表示计划利用这笔资金继续从生物技术和制药合作伙伴那里收购和获得处于临床阶段资产的授权。                 左：Formation Bio首席执行官&联合创始人 Ben Liu 右：Formation Bio首席科技官&联合创始人 Linhao Zhang 值得注意的是，就在融资前1个月，5月21日，赛诺菲刚与Formation Bio、OpenAI宣布将进行同类首创合作。三家公司将数据、软件和经过调整的模型汇于一处，共同开发贯穿药物开发生命周期的定制专用方案，这是制药和生命科学行业同类合作中的首次。随着赛诺菲继续向成为“首家大规模由人工智能驱动的生物制药公司”的目标迈进，赛诺菲将利用这一合作关系，为开发AI模型提供专有数据的访问途径。 又是合作又是投资，Formation Bio为何如此吸引赛诺菲？原因就在于这家公司的技术平台可以加快临床试验的各个环节，同时提高质量，包括研究启动、患者招募以及数据的持续收集和验证。众所周知，临床试验是药物开发流程中最费时费力费成本的环节，严重制约了药物开发进度。 传统的患者招募和参与方法往往导致患者数据不完整、运营响应缓慢，最终延误开发计划。另外，传统的临床数据监督和分析方法难以跟上日益增长的试验数据量和复杂性，效率低下，存在盲点。Formation Bio的平台可以自动摄取、调节和清理临床数据，及早发现关键问题，更深入地了解每一个数据源，避免试验读出延迟，解锁复杂的开发计划和试验设计，实现更快、更好的决策。 作为AI的坚定支持者，4月17日，赛诺菲还宣布将与肿瘤学真实世界数据 (RWD) 和分析的领导者Cota Healthcare合作，利用RWD和AI加速癌症试验，尤其关注多发性骨髓瘤。这一合作的目的是深入了解临床结果，获得宝贵的洞见，最终造福癌症患者。   03   与AI技术公司合作的阿斯利康、诺华和礼来 虽然MNC普遍对AI在提高药物开发效率中的潜力持积极态度，大胆试水，但是术业有专攻，MNC一般不会自己投入资源开发工具，除了通过股权投资切入AI赛道，还有一种途径是利用专业AI技术公司现有的平台。 10月5日，AI biotech Owkin宣布与阿斯利康合作，为乳腺癌开发AI gBRCA预筛查方案。该方案利用 Owkin 的庞大数据网络和尖端AI，可以直接从数字化 H&E 病理切片中优化乳腺癌 gBRCA 基因突变的预筛查，改进 gBRCA 鉴定，扩大获得新型治疗方案的机会。 为了确保在多种实验室环境下该工具都能发挥强大的性能，开发过程中将用到6,500多张全视野数字切片 (WSI) 的高质量数据，这些切片来自约2,000名患者的切除术和活检。其中半数患者存在gBRCA突变。 通常，从最初的咨询到出具检测结果，患者检测乳腺癌易感基因 (BRCA) 可能需要耗时数月，需要多名医疗工作者参与，严重影响患者的治疗效果。gBRCA 预筛查方案有可能显著提高识别BRCA 基因突变的效率。不到1小时，该方案就能利用H&E切片等现有材料，识别出携带gBRCA突变的高风险患者。这将极大简化gBRCA检测流程，使肿瘤医师和遗传咨询师能够加快高风险患者的gBRCA检测流程，并及时将这些检测结果纳入治疗方案。 9月26日，阿斯利康宣布扩大与Immunai的合作，达成一项多年合作协议，旨在在阿斯利康的癌症免疫疗法临床试验设计中应用人工智能驱动的免疫细胞图谱。 双方之前就有合作，基于免疫系统逐个细胞分析研究炎症性肠炎的靶点。 阿斯利康还曾借用Immunai的多组学技术开发CTLA-4和PD-L1双抗volrustomig，该药目前正在进行III期临床试验，适应症是肺癌、宫颈癌和头颈癌。 Immunai的创始人是来自麻省理工学院、哈佛和斯坦福大学的研究人员和计算机工程师，总部在纽约，致力于记录每种细胞类型的功能及其与人体和各类疾病的互动，绘制免疫系统的数字地图。 2021年末，这家创立于2018年的初创公司获得了2.15亿美元的巨额B轮融资。此前，同一年，Immunai获得了6,000万美元的A轮融资。这些资金助力Immunai通过自家的细胞图谱和被称为免疫动力学引擎或IDE的AI模型，从免疫肿瘤学扩展至自免、心血管和神经疾病等更广泛的研究领域。 重新签订协议后，Immunai将在新项目的第一阶段获得1,800万美元。Immunai表示，此次合作的核心是基于对患者免疫系统的描述和药物的作用机制，识别最有可能对不同治疗方法有反应的患者，涵盖临床决策、剂量选择和生物标志物的识别。然后，阿斯利康可以选择是否需要扩大双方团队的合作范围。 Immunai CEO Noam Solomon博士在申明中称：“我们在肿瘤学和免疫学领域成功推进药物开发，自然而然就发展至达成此项合作。将药物推向市场极具挑战、极其耗时且成本高昂。通过此次与阿斯利康的合作，我们很高兴利用我们的AI引擎IDE提高药物研发上市的效率，将潜在的新疗法带给患者。” 9月24日，Genenerate: Biomedicine宣布与诺华达成多靶点合作，以生成式AI发现和开发蛋白质疗法。Generate自有的生成式AI平台The Generate Platform融合了机器学习和高通量实验验证。此项合作结合了The Generate Platform和诺华在靶点生物学、生物制剂开发、临床开发上的专业知识和能力，以创造新型疗法，加快药物发现和开发。 9月5日，礼来与RNA专业公司Genetic Leap达成了合作协议，研发AI药物。 Genetic Leap的技术基石是为发现RNA靶向药物提供支持的AI模型。Genetic Leap旗下平台的特色是发现新靶点、找到方法攻克已经过验证但是无成药性的靶点。2022年，安斯泰来曾与Genetic Leap合作，利用该平台针对一个未披露的肿瘤靶点寻找RNA靶向小分子药物。 如今，礼来也成为了Genetic Leap的合作伙伴。礼来将利用自己的RNA靶向AI平台，针对选定的靶点生成候选基因药物。礼来将在优先级高的领域挑选靶点，Genetic Leap将针对这些靶点寻找寡核苷酸药物。 RNA是天然极化分子，结合口袋较浅，一度被认为不适合小分子。然而在过去10年中，一些新的biotech成立了，开始尝试靶向RNA，Arrakis Therapeutics是一个，Genetic Leap也是一个。 6月25日，礼来宣布与OpenAI合作，利用OpenAI的生成式AI，发明新型抗菌药物，以对抗耐药性病原体。抗菌素耐药性 (AMR) 是全球健康领域最严重的公共卫生和发展威胁之一。 1月7日，诺华与Isomorphic签署协议，后者将负责识别针对三款未披露靶点的小分子。Isomorphic平台的基础是Google DeepMind’s AlphaFold AI技术。Isomorphic表示，新迭代的AlphaFold正从蛋白质预测扩展至小分子和核酸预测。 Isomorphic的科学顾问里有4位诺贝尔奖得主：CRISPER科学家Jennifer Doudna博士、Sir David MacMillan博士、Sir Paul Nurse博士和Venki Ramakrishnan博士。 同一天，Isomorphic也与礼来签订了类似的协议，无独有偶，也是为几款未披露的靶点发现小分子疗法。 作为积极拥抱AI的大型药企，诺华早在2019年就与微软合作，建立诺华AI创新实验室，成为少有的自建AI实验室的MNC药企。实验室有两个核心目标： 一、将诺华的海量数据集与微软的先进AI解决方案结合，建立新的AI模型和应用，增强迎接下一波医学挑战的能力； 二、将运用AI的力量从生成化学、图像分割和分析疗法的智慧和个性化交付开始，应对生命科学领域最困难的计算挑战。 Iya Khalil, 诺华AI创新中心全球负责人 如今，诺华的研究人员可以运用AI仔细梳理过去成千上万次药物开发实验积累的实验室数据宝库，那些发现埋在PDF文件、Excel表格和之前对分子化学性质的书面描述中。最终，诺华科学家的目标是使用计算机模型帮助预测哪些分子结构有望成功，或揭示测试中哪些实验会最有帮助，保证质量的同时，缩短现在动辄花上数年的测试过程。   写在最后   巴菲特说：“人生就像滚雪球，找到湿雪和长长的山坡，让财富越滚越大”。然而，想要滚出大雪球，除了长坡和厚雪，还需要“不弃微末，久久为功”。任何形式的尝试都值得鼓励，任何方式的合作都创造价值。前进的每一步，都会迈向《礼记·大学》中“长坡厚雪，深涧草茂，山木茂盛，山水清澈”的美好前景。 参考资料： Fierce Biotech “AstraZeneca extends AI immuno-oncology R&D pact with Immunai” Generate: Biomedicines、Microsoft、晶泰科技、Sanofi、Lilly官网 Fierce Biotech “Alphabet’s Isomorphic stacks two new deals with Lilly, Novartis worth nearly $3B ahead of JPM” Fierce Biotech “Eli Lilly jumps deeper into AI with $409M Genetic Leap deal” Businesswire “Owkin Announces Partnership with AstraZeneca to Develop an AI gBRCA Pre-Screen Solution for Breast Cancer” PR Newswire: Regor Enters into a Definitive Purchase Agreement for Genentech to Acquire Regor's Portfolio of next-generation CDK inhibitors for the Treatment of Breast Cancer PR Newswire: Menarini Group and Insilico Medicine Enter Global Exclusive License Agreement for Novel KAT6 Inhibitor for Potential Breast Cancer Treatment and Other Oncology Indications Fierce Biotech: AI-focused Formation secures Sanofi-backed $372M series D to license more drugs Becaris Publishing: COTA and Sanofi collaborate to accelerate multiple myeloma trials through real-world data insights 智药局《60亿！再来140亿！中国AI制药疯狂吸金》 BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 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关注并星标CPHI制药在线 赖氨酸乙酰转移酶（KAT）是一类能够催化乙酰基从乙酰辅酶A上转移到蛋白质底物赖氨酸ε-氨基上的酶，可以乙酰化组蛋白、HMG（高迁移率组）蛋白、转录因子和核受体等多种蛋白质的多个赖氨酸位点，其中组蛋白乙酰化是最典型的。因此，赖氨酸乙酰转移酶（KATs）通常被称为组蛋白乙酰转移酶（HATs）。 赖氨酸乙酰化是一种可逆的、动态的翻译后修饰过程，由KATs和去乙酰化酶(KDATs)共同调节，它是最常见的蛋白质翻译后修饰（PTM）之一，影响数百种蛋白质，并调节许多重要的生物过程。 根据蛋白序列和结构同源性的不同，KATs主要分为4个不同的家族，即GNAT/PCAF（GCN5）家族、p300/CBP家族、MYST家族和SRC/ACTF家族。其中MYST蛋白家族最复杂，包括MOZ（KAT6A）、MOF（KAT8）、MORF（KAT6B）、TIP60（KAT5）和HBO1（KAT7）五个成员。MYST家族成员都含有高度保守的“MYST”结构域，其通常由HAT结构域、C2HC锌指结构域和乙酰辅酶A结合位点组成。 关于KAT6A KAT6A，又称MYST3，是2004个氨基酸长的蛋白质，由一个双PHD锌指结构域、一个N端MYST结构域以及一个富含谷氨酸/天冬氨酸的区域和C端有富含丝氨酸/蛋氨酸的区域组成。 KAT6A及其类似物KAT6B通过MYST结构域与BRPF1/2/3相互作用，后者介导与ING5(或类似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚体复合体。该复合体的BRPF1和ING4/5亚基也是组蛋白修饰的读本，可以乙酰化组蛋白H3尾部的赖氨酸残基。组蛋白赖氨酸残基H3K9和H3K23乙酰化需要KAT6A组蛋白乙酰转移酶(HAT)，而在体内正常的H3K23乙酰化需要KAT6B，这些组蛋白修饰过程均与转录活性基因相关。 KAT6A在大脑、心脏、肝脏、皮肤等组织中表达，在分裂活跃的细胞中尤其丰富，如干细胞和癌细胞。研究发现，KAT6A基因的突变与许多发育障碍有关，如鲁宾斯坦-泰必氏综合症和史密斯-马杰尼斯综合征。而且，KAT6A在多种类型的癌症中被发现表达失调或异常，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌的扩增，以及急性髓系白血病（AML）中的致癌融合。 KAT6A在肿瘤进展的分子机制目前还不清楚。当前一些研究发现，在雌激素受体阳性（ER+）、KAT6A过表达的乳腺癌中，KAT6A通过与其启动子结合来调节ERα的表达。在前列腺癌和舌鳞癌细胞中，KAT6B通过调节PI3K和AKT信号通路来促进肿瘤细胞增殖。 此外，研究还发现KAT6A是CD4+ T细胞体外增殖和Th1/Th17分化所必需的，其通过在CD4+ T细胞核内调节乙酰化蛋白（H3K9ac和H3K27ac）水平，维持多个糖酵解基因启动子区域的乙酰化状态，抑制KAT6A可抑制自身免疫中CD4+ T 细胞的效应功能。这意味着KAT6A有望成为治疗自免疾病的潜在靶点。 KAT6A抑制剂进展 随着对KAT6A研究的深入，已有药企开始关注KAT6A靶点，并研发出相关药物，如PF-07248144和ISM5043。其中PF-07248144进展最快，已进入1期临床。 PF-07248144是辉瑞与Oncology One联合开发的一款选择性、口服KAT6A/KAT6B抑制剂，被开发单药，或联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）、CDK4/6抑制剂palbociclib或CDK4抑制剂PF-07220060治疗晚期或转移性实体瘤。 2024 ASCO上公布的1期临床试验结果显示：PF-07248144单药或联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌中展现出良好的疗效。具体数据为：PF-07248144单药治疗的ORR为11.4%，DoR为12.0个月，CBR为31.4%，中位PFS为3.3个月；PF-07248144+氟维司群治疗组整体的ORR为30.2%，中位DoR为9.2个月，研究者评估的患者中位PFS为10.7个月，远远超过此前临床研究中CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案的中位PFS（一般仅为1-2个月）。而且，基于ctDNA检测基因突变状态的分析显示，PF-07248144+氟维司群联合疗法的效果并不受患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合疗法能显著降低ESR1变异等位基因分数（VAF）水平。 安全性方面，PF-07248144表现良好，最常见的TRAEs主要是味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。试验中，三级及以上TRAEs的发生率较高，其中单药组为54.3%，联合治疗组为62.8%，但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药。 ISM5043是由英矽智能人工智能平台Pharma.AI辅助设计和开发的小分子抑制剂，旨在抑制KAT6活性，并在转录水平阻断ERα表达，使其有潜力克服因ESR1突变带来的内分泌疗法耐药问题。临床前研究显示：ISM5043在多个细胞系移植瘤模型（CDX）和人源异种移植模型（PDX）中均显示出对KAT6A的强效抑制作用，表现出良好的疗效和安全性。 2024年1月，美纳里尼全资子公司Stemline Therapeutics与英矽智能达成一项授权许可协议，获得后者KAT6靶向新型小分子抑制剂ISM5043的全球独家开发和商业化权益，交易总金额预计可能超过5亿美元。 Stemline Therapeutics引进ISM5043是为了加强ER+、HER-乳腺癌领域的布局，其开发的SERD艾拉司群已经获批上市。ISM5043有望成为艾拉司群治疗乳腺癌的最佳搭档。 总结 KAT6A是肿瘤药研发领域的新靶点，目前相关药物较少。在研药物中辉瑞的PF-07248144进展最快，1期临床已取得积极结果。我国药企英矽智能在KAT6A抑制剂领域也有布局，其开发的ISM5043已顺利出海。当前，KAT6A抑制剂适应症主要针对ER+乳腺癌等实体瘤。但随着对KAT6A研究的深入，发现KAT6A也有望成为自免疾病药物研发的潜力靶点。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

*仅供医学专业人士阅读参考癌症发生发展中的表观遗传调控机制，在奇点糕们这儿出镜频率相当高，但老实说，表观遗传学药物的研发和应用进展显得就有些慢了，特别是针对实体瘤还建树不多，不过今天奇点糕就要带来一个这方面的好消息。在刚刚落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首创新药（First-in-class）赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）抑制剂PF-07248144的首个人体临床I期研究数据全面揭晓，在用于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌的后线治疗时，KAT6抑制剂联合氟维司群方案有着良好且持久的抗肿瘤疗效，研究成果也以论文形式在《自然·医学》发表[1]。论文首页截图顾名思义，KAT6抑制剂是针对表观遗传中的组蛋白乙酰化修饰进程，而它抑制的靶标则有两个，即KAT6A/6B，它们在乳腺癌中的扩增/过表达发生率可达10-15%，且能够直接调控雌激素受体α的表达水平（ERα），由此参与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展[2]；此外在肺癌、结直肠癌及宫颈癌等癌症中，也能见到KAT6A/6B的身影。因此本次亮相ASCO年会的KAT6抑制剂PF-07248144，其在原型药物阶段的抗肿瘤活性验证，就在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中进行[2]；本次研究的第1部分即剂量递增阶段，则纳入了29例乳腺癌患者和15例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，综合安全性，药代动力学特点和初步抗肿瘤活性，PF-07248144的单药治疗推荐剂量确定为5mg QD。PF-07248144原型药物（PF-9363）的抗癌机制简要汇总而鉴于既往表观遗传学药物单独治疗实体瘤往往收效不佳，研究的第2部分（2A）即剂量扩展阶段，同时评估了PF-07248144单药（n=35）按推荐剂量治疗ER+/HER2-乳腺癌，或与内分泌治疗药物氟维司群联合用药（n=43）的抗肿瘤活性，所有患者都已接受过CDK4/6抑制剂治疗，单药组既往的中位治疗线数更是达到5线（联合治疗组中位值为1）。抗肿瘤创新药的首个人体临床（First-in-human）I期研究中，安全性的评价优先级一般都比疗效更高，而PF-07248144在这方面表现还算不错，虽然≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高（单药组54.3%，联合治疗组62.8%），但单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药，最常见的TRAEs主要为味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血。而在疗效方面，PF-07248144+氟维司群联合治疗的表现颇为可圈可点：联合治疗组整体的客观缓解率（ORR）为30.2%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，研究者评估的患者中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，这已经远远超过此前临床研究中，CDK4/6抑制剂经治患者后线使用氟维司群或其它治疗方案时，中位PFS一般仅为1-2个月的水平[3-4]。PF-07248144+氟维司群联合治疗的PFS数据汇总及亚组分析且研究亚组分析还显示，无论患者是在二线还是在三线接受PF-07248144+氟维司群联合治疗，治疗获益都相当明显；基于ctDNA检测基因突变状态的分析也显示，联合治疗效果并不会受到患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突变状态的影响，且联合治疗显著降低了ESR1变异等位基因分数（VAF）水平，这也从侧面提示了治疗的有效性。虽说这还是PF-07248144的首个人体临床研究，临床I期研究也只是万里长征的第一步，但这款KAT6抑制剂展现的实力和潜力，都让奇点糕相当眼前一亮，也难怪研究成果能入选ASCO年会的口头报告，那就期待KAT6抑制剂在后续的大规模临床研究中再接再厉吧，毕竟激素受体阳性乳腺癌可是“兵家必争之地”，临床价值大大滴有。参考文献：[1]Mukohara T, Park Y H, Sommerhalder D, et al. Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+ HER2− metastatic breast cancer: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2024.[2]Sharma S, Chung C Y, Uryu S, et al. Discovery of a highly potent, selective, orally bioavailable inhibitor of KAT6A/B histone acetyltransferases with efficacy against KAT6A-high ER+ breast cancer[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(10): 1191-1210. e20.[3]Bidard F C, Kaklamani V G, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(28): 3246-3256.[4]Lindeman G J, Fernando T M, Bowen R, et al. VERONICA: randomized phase II study of fulvestrant and venetoclax in ER-positive metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitors–efficacy, safety, and biomarker results[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3256-3267.本文作者丨谭硕