ISM-5043

行业：AI制药/生物科技市场：HKEX 第一部分：基本面分析1. 产品端 英矽智能是全球领先的生成式AI驱动的药物研发公司，核心资产是自研的 Pharma.AI平台，覆盖三大AI引擎：AI引擎功能PandaOmics靶点发现Chemistry42分子生成与化学设计InClinico临床试验结果预测 公司同时运营湖州/无锡的机器人自动化实验室，形成"AI设计→自动化验证"的闭环，试图将传统药物发现5-6年的周期大幅压缩。商业模式："双轮驱动" 自研管线对外授权（licensing/out-licensing） 平台能力输出（软件订阅/合作研发服务） 公司于2025年12月30日在港交所上市（发行价HK$24.05/股，净募资约HK$20.26亿）。核心管线资产 rentosertib（ISM001-055）——TNIK抑制剂，用于特发性肺纤维化（IPF），是公司AI设计药物中进展最快的资产，已披露II期阳性数据。这是验证"AI设计分子可进入临床并产生信号"的关键标的。对外授权交易一览合作方累计潜在交易价值说明Exelixis（ISM3091）~US$9.55亿 + 销售分成 Stemline/Menarini（ISM5043）~US$5.06亿 + 销售分成另有第二笔资产，两笔合计超US$5.5亿复星医药< US$1亿规模较小赛诺菲/Genzyme若全部达成，~US$12亿 + 首付款多靶点合作（最多6个靶点）礼来（2026年3月签署）两个口径：①FierceBiotech报道 ~US$27.5亿**；②公司官方宣传 **~US$20亿⚠️ 均未经公司正式公告确认，本报告并列披露，不擅自择一 📌 以上所有交易均为"首付款+里程碑+分成"结构，实际现金流兑现节奏高度不确定，是本报告收入预测"不均匀"的结构性原因。关键数据披露原报告标注的"待核实"事项本次校核结果上市后总股本✅ 年报确认：超额配股权2026年1月16日悉数行使，总股本=571,622,000股礼来交易金额口径差异❌ 年报未进一步披露，仍维持"两个口径并列"处理2. 销售与获客 英矽智能没有传统销售体系，收入来源本质是"管线资产对外授权"与"平台技术输出"，客户即合作方（大型制药企业）。 获客路径依赖： AI设计管线在临床前/早期临床阶段的数据说服力 Pharma.AI平台的技术声誉（同行评审文献、行业奖项） 管理层与全球药企BD团队的关系网络 客户集中度：合作方数量不多但单笔金额大（首付款+里程碑+分成），呈现"少数大额授权交易驱动收入"的典型早期Biotech特征——收入确认高度不均匀（lumpy）。 FY2025实际收入：US$56.239M，较FY2024的US$85.834M同比下降约34.5%，印证了该模式的固有特征。3. 护城河与生态护城河来源说明技术闭环AI引擎 + 自动化实验室构成"设计-验证"数据飞轮，先发者可持续迭代管线多元化多资产、多适应症分摊单一资产失败风险平台现金流互补软件/平台服务收入理论上可更早、更稳定变现港股稀缺性溢价港交所少数AI+Biotech双重叙事标的 ⚠️ 需要警惕：AI制药赛道竞争者（薛定谔、Recursion、晶泰科技等）均在构建类似闭环，护城河深度需持续用临床成功率验证，尚不能视为已被证实的"结构性壁垒"。4. 财务状况核心财务数据（US$M，年报审计口径）指标FY2022AFY2023AFY2024AFY2025A总收入30.14751.18085.83456.239毛利润---45.848毛利率---81.5%净利润/(亏损)-221.8-211.6-17.1-352.316经营现金流出-47.517-29.576-57.401-76.766期末现金及等价物207.883177.181125.942393.338期末现金+FVTPL金融资产---447.989期末总权益-449.543-650.158-663.923+452.026趋势解读 FY2022-FY2024：经营亏损大幅收窄，收入增长而研发费用持平，显示经营杠杆效应。FY2025全年：收入同比下降34.5%，印证"少数大额里程碑驱动收入、确认节奏高度不均匀"的模式特征。5. 管理层 CEO：Alex Zhavoronkov博士领导，科学团队在AI+药物研发领域具备较强学术声誉（Nature Biotechnology等期刊发表）。 BD能力：持续签下多笔对外授权交易（Exelixis、Stemline/Menarini、复星、赛诺菲、礼来），执行力较强。6. 综合判断优势劣势技术叙事强，AI制药赛道代表性平台FY2025仍净亏损（调整后约-US$5,560万）多元化管线+活跃BD能力收入高度依赖非经常性授权节奏港股AI制药稀缺标的缺乏完整财年验证的盈利路径 基本面判断：故事性强、基本面验证不足——现金流预测存在较大不确定性，DCF估值应保持谨慎。2026年7月的盈利预喜是值得跟踪的边际改善信号，但截至本次校核尚缺经审阅的中期财报支持。第二部分：行业预测分析0. 赛道基本信息 AI+机器人自动化药物研发。全球代表公司：英矽智能、Recursion（RXRX.US）、薛定谔（SDGR.US）、晶泰科技（2228.HK）。商业模式介于"软件/平台授权"与"自研管线Biotech"之间的混合体。1. 技术能力边界 生成式AI在靶点发现、分子生成、ADMET预测、临床试验预测等环节已展现效率提升，但从"AI设计分子"到"获批上市药物"仍需完整走完临床概率漏斗。rentosertib的II期数据是少数公开验证案例，但样本量仍小。2. 产业影响：增强型而非颠覆型 AI更多是嵌入现有研发流程的效率工具，而非取代大药企的临床开发、注册、商业化能力。商业模式高度依赖与大药企的授权合作，这是行业结构性特征。3. 需求与产业化时点 需求端确定：全球药企对外部AI-designed管线的付费意愿持续存在 关键验证窗口：2026-2028年，rentosertib等AI设计资产的II/III期读出结果将决定行业核心命题——"AI设计分子的临床成功率是否显著优于传统筛选" 若验证为真：AI制药平台价值将重估上移 若验证失败：当前"技术溢价"存在大幅缩水风险4. 企业战略对比公司上市地核心资产/平台商业模式重心英矽智能HKEXPharma.AI + 机器人实验室管线授权+平台输出双轮RecursionNasdaqRecursion OS自研管线为主薛定谔Nasdaq计算化学+ML平台软件授权+自研管线晶泰科技HKEXAI+机器人平台平台服务为主5. 关键变量（Top2） 大额授权交易的兑现节奏——礼来、Exelixis等里程碑款何时确认，直接决定未来2-3年收入方向 rentosertib及后续管线的临床读出结果——决定"AI设计是否显著提升临床成功率"命题是否成立6. 情景矩阵 临床验证顺利临床验证不及预期BD持续兑现✅ 最优：技术溢价+现金流同步兑现技术叙事受损但现金流有支撑，下行有底BD停滞技术叙事在但现金流滞后，波动大❌ 最差：叙事与现金流双重承压7. 信号清单类型信号状态📈 做多rentosertib后续临床积极 / 新增Top20药企授权交易持续跟踪📈 做多H1 2026盈利预喜（收入+272%~287%，由亏转盈）已部分兑现（待中期业绩确认）📉 规避关键临床资产II/III期读出失败警惕📉 规避现金消耗快+无新增大额BD警惕8. 最终判词 英矽智能代表AI制药赛道"平台化+管线多元化"叙事的当前最优解之一，短期估值驱动力主要是技术叙事与BD交易流的持续性。FY2025年报确认收入下降34.5%、持续亏损，但2026年7月H1盈利预喜显示边际改善。中长期价值实现高度依赖2026-2028年关键临床读出窗口。当前判断：主题性关注价值明确，但基本面现金流验证尚待确认，建议以信号清单为触发条件持续跟踪。

引文格式 谭玉靓，马飞. 组蛋白乙酰转移酶抑制剂在激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌中的研究进展[J/OL]. 中华乳腺病杂志（电子版），2026，20（4）：207-212. DOI：10. 3877/cma. j. issn. 1674-0807. 2026. 04. 002 基金项目 国家科技重大专项（2023ZD0502200） 作者单位 100021 北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 通信作者 马飞，Email：drmafei@126.com 【摘要】 激素受体阳性/HER-2阴性（HR+/HER-2-）乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，其晚期患者的一线标准治疗为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗。在后CDK4/6i时代，应用组蛋白乙酰转移酶抑制剂（HATi）是一类全新、有效的表观遗传治疗策略。其中，靶向KAT6A分子的抑制剂通过调节肿瘤细胞的乙酰化及其下游通路，抑制HR+/HER-2-乳腺癌的雌激素信号转导，从而逆转内分泌耐药。本文总结了组蛋白乙酰转移酶在乳腺癌发生发展中的分子机制、HATi治疗HR+/HER-2-乳腺癌的研究进展，探索HATi在HR+/HER-2-乳腺癌中的应用策略和治疗前景。 【关键词】 乳腺肿瘤；组蛋白乙酰转移酶；激素受体；内分泌治疗 全文PDF请点击下载 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。2022年全球共新增230万例乳腺癌病例，占所有癌症病例的25%；乳腺癌导致的死亡病例达67万例，占癌症相关死亡的15. 5%。依据当前的发展趋势，预计到2050年，全球乳腺癌新发病例将达到320万例，死亡病例将达到110万例，分别比2022年增加38%和68%［1］。 激素受体（hormone receptor,HR)阳性/HER-2阴性（HR-positive/HER-2-negative，HR+/HER-2-）乳腺癌在所有乳腺癌亚型中占比最高，约为60%。由于ER和/或PR高表达，该亚型通常对内分泌治疗敏感，预后较好［2-3］。晚期患者的一线优选治疗为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclindependent kinase 4/6 inhibitor，CDK4/6i）联合内分泌治疗，可显著改善患者的生存结局［4-5］。复发和耐药是HR+/HER-2-乳腺癌患者终身面临的挑战，亟需新的治疗靶点和后续治疗策略。 组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）在表观遗传修饰过程中担任“书写者”，执行组蛋白修饰并充当表观遗传标记［6］。HAT参与多种实体瘤和血液肿瘤的发生发展，是表观遗传学中抗肿瘤药物设计的新兴靶点［7-8］。本文收集和整理 HAT抑制剂（HAT inhibitor，HATi）在抗肿瘤治疗中的作用机制及最新进展，探讨 HATi 在HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者中的应用前景。 一、HAT在乳腺癌发生发展中的分子机制 组蛋白乙酰化和去乙酰化是最常见的组蛋白修饰类型［9-10］，是动态可逆的两个生物过程。HAT催化组蛋白乙酰化，减少染色质压缩并促进转录因子结合，从而使核心组蛋白N端末端赖氨酸残基的ε-氨基乙酰化［11］。去乙酰化由组蛋白去乙酰转移酶（histone deacetylase，HDAC）催化，通过招募共抑制因子，使染色质恢复到转录因子无法进入的紧凑有序的核小体结构状态［12］。HAT家族主要分为4类：GCN5相关氨基乙酰转移酶（GCN5-related N-acetyltransferase，GNAT）、MYST ［包含赖氨酸乙酰转移酶（lysine acetyltransferase，KAT）5、KAT6、KAT7和KAT8］、CREB结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）/E1A相关蛋白p300（EP300）和类固醇受体共激活因子（SRC）［13-14］。HAT通过乙酰化多种组蛋白和非组蛋白，参与调节转录控制、细胞衰老、细胞周期和信号转导等过程［15］。 HAT在乳腺癌中既可作为癌基因，也可作为抑癌基因。KAT5是一种单倍体不足肿瘤抑制因子，在部分乳腺癌患者中观察到KAT5的缺失或低表达与不良预后相关［16-17］。另一项研究表明，KAT5的低表达可降低H3K4Ac，进而促进三阴性乳腺癌MDAMB-231异种移植瘤的进展，但该作用在ER+乳腺癌MCF-7异种移植瘤中未观察到［18］。KAT2A、KAT2B、CBP/EP300和KAT6A可募集到ER反应性启动子，对ER阳性（ER-positive，ER+）乳腺癌细胞的雌激素依赖性增殖至关重要［19-21］。KAT6A蛋白的功能发挥基于KAT6A、BRPF1、ING5和MEAF6组成的四聚体复合物。以乙酰辅酶A作为乙酰基供体，KAT6A促进组蛋白（H3K9、H3K14和H3K23）和非组蛋白（p53）的乙酰化，松弛染色质，激活DNA转录（图1）。 KAT6A在乳腺癌中扩增或过表达的频率约为15%，与ER+乳腺癌患者的不良预后相关［10，19］；而KAT6A抑制可诱导H3K23Ac整体和位点特异性表达缺失，下调早期和晚期ER应答相关基因，增强肿瘤细胞内分泌药物敏感性，进而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭［22-23］。在体外实验中，敲低ATF2（GNAT家族）可降低ER+乳腺癌细胞中与内分泌耐药相关基因的表达［24］。SRC是包括ER和PR在内的类固醇激素受体的转录辅激活因子，其中SRC-1和SRC-3促进内分泌治疗抵抗，并以非ER依赖性的方式激活促癌因子［25-27］。以上证据表明，HAT在HR+乳腺癌患者内分泌治疗应答过程中发挥重要作用。 二、HATi治疗HR+/HER-2-乳腺癌的研究进展 目前开发的HATi主要靶向CBP/EP300和KAT6A/KAT6B［8，10］。CBP/EP300 HATi CPI-1612 和A-485 通过降低ER依赖的基因表达，抑制ER+乳腺癌细胞在体外和体内环境中的生长［28-29］。然而，由于该结构域抑制剂缺乏选择性，临床获益有限。靶向CBP/EP300 BRD虽能改善选择性，但其乙酰化抑制效果不及抑制CBP/EP300 HAT结构域［30］。在ER+乳腺癌中，CBP/EP300 BRD抑制剂GNE-049可下调ER依赖基因的表达和抑制癌细胞的增殖，其抗肿瘤效果与A-485相似［29］。Inobrodib是目前唯一进入1期临床试验的CBP/EP300 BRD抑制剂，试验纳入了乳腺癌患者群体，但其临床前与临床数据尚未披露［8］。 KAT6A/B抑制剂在ER+/HER-2-乳腺癌领域取得了实质性进展。KAT6蛋白的功能发挥基于KAT6A/KAT6B、BRPF1、ING5和MEAF6组成的四聚体复合物。目前，KAT6抑制剂主要作用于KAT6A，涉及PF-07248144、ISM-5043、OP-2、IST-001等。这些小分子KAT6抑制剂通过直接抑制ESR1转录来降低ERα的表达，进而抑制ER信号转导，发挥抗乳腺癌作用［31-34］（图1）。不过目前多数KAT6抑制剂限于临床前研究，仅PF-07248144和OP-3136启动了对应的人体临床试验。 1. PF-07248144 PF-07248144是一种靶向KAT6A和KAT6B的双重抑制剂，以抑制KAT6A为主［35-37］，也是唯一具有1期临床试验结果的KAT6抑制剂（NCT04606446，证据等级ⅡB）。该研究评估了PF-07248144联合氟维司群在CDK4/6i用药后病情进展的ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性，涉及CDK4/6i二线治疗（2L）和三线或三线后治疗（3L/3L+）场景［31］。 在2L治疗组，中位随访时间为9. 4（7. 2~11. 0）个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为21. 7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为43. 5%，未达到中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）的终点。在3L/3L+治疗组中，ORR为40. 0%，CBR为60. 0%，中位PFS为10. 7个月。根据现有数据，在CDK4/6i治疗进展后，KAT6抑制剂PF-07248144联合氟维司群策略的生存结局优于其他用药方案，包括CDK4/6i再挑战、PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂及新型选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader, SERD）类药物［38-42］。HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者CDK4/6i治疗进展后不同治疗方案的生存结局见表1［31，40，43-51］。 在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应是味觉障碍（36例，83. 7%），但不涉及三级（G3）或以上事件；其次是中性粒细胞减少（28例，65. 1%）、贫血（18例，41. 9%）和疲劳（18例，41. 9%）。G3或以上事件主要表现为骨髓抑制，发生率为58. 1%（25/43例），包括中性粒细胞减少［G3：18例（41. 9%），G4：1例（2. 3%）］、白细胞减少［G3：5例（11. 6%）］和贫血［G3：4例（9. 3%）］。其中中性粒细胞减少可通过剂量下调得到缓解［31］。以上结果表明，KAT6抑制剂联合内分泌治疗具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。期待后续2~3期的临床数据。 2. OP-3136 OP-3136是一种选择性靶向KAT6A和KAT6B的KAT6抑制剂，以抑制KAT6B为主［52］。OP-3136的前体化合物包括OP-1到OP-5，其中OP-2、OP-4和OP-5在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。在多个过表达KAT6A的ER+/HER-2-乳腺癌细胞株中，这些化合物可有效抑制细胞增殖，该过程伴随H3K23Ac和ERα表达的抑制。这种现象在ESR1突变的乳腺癌细胞系中也能观察到，提示其可能对内分泌耐药的乳腺癌仍有效。在体内ZR-751乳腺癌异种移植模型中，OP-2、OP-4和OP-5导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，并伴有可耐受的体重变化。此外，在T47D细胞中，OP-2+哌柏西利+新型SERD类药物palazestrant表现出剂量依赖性的协同作用，提示了一种全新联合治疗策略［52］。目前，OP-3136已进入针对晚期或转移性实体瘤（包括乳腺癌）的Ⅰ期临床试验（NCT06784193）的招募阶段。 三、HATi在HR+/HER-2-乳腺癌的应用策略探索 目前的临床前和临床证据提示，KAT6抑制剂是乳腺癌中最具治疗前景的HATi。基于KAT6抑制剂对ER的特异性抑制作用，其主要靶向人群为ER+/HER-2-乳腺癌患者。ctDNA分析表明，相比PIK3CA/PTEN/AKT1突变的患者（n=19），野生型PIK3CA/PTEN/AKT1患者（n=23）接受KAT6抑制剂治疗的ORR（31. 6%比43. 5%）、CBR（47. 4%比56. 5%）和PFS（7. 3个月比13. 7个月）均有改善，但未公布P值。然而，ESR1突变的患者接受KAT6抑制剂治疗的药物反应和生存结局与ESR1野生型相似，其中，ORR为41. 7%和33. 3%、CBR为50. 0%和55. 5%，PFS为10. 7个月和10. 9个月［31］。这提示，携带PIK3CA/PTEN/AKT1突变的患者可能对KAT6抑制剂耐药，而ESR1突变的患者仍然能从KAT6抑制剂的治疗中获益。虽然该结果来源于初步的生物标志物分析，但它为肿瘤专家筛选KAT6抑制剂敏感人群提供了方向。 理想的应用策略应为内分泌治疗联合KAT6抑制剂，而不是单药治疗。在目前披露的1期临床试验中，这种联合策略显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。最新证据表明，PF-07248144联合Menin抑制剂在内分泌耐药的ER+乳腺癌临床前模型中具有协同作用，其抗肿瘤疗效与新型SERD类药物艾拉司群相当［23］。这些结果可为后续在目标患者群体中推进该联合治疗策略的开发提供理论支撑。 此外，通过新兴化学诱导接近技术开发更精确的HATi，或许可以实现肿瘤特异性转录重编程，进一步扩大HATi的治疗窗口，同时减轻不良反应。在临床前模型中，基于PROTAC的KAT6A靶向药物可明显降解KAT6A［53］。另一种称为乙酰化靶向嵌合体（acetylation targeting chimera，AceTAC）的新技术在KAT3中得到了应用。KAT3通过招募组蛋白乙酰转移酶p300/CBP来乙酰化p53肿瘤抑制蛋白。AceTAC通过与乙酰转移酶的化学定向相互作用，对靶蛋白的乙酰化作用产生精确而直接的影响，从而发挥药理作用［54］。 四、结语 在乳腺癌生物学背景下，HATi具有良好的治疗潜力，但在药物研发的过程中仍面临挑战。首先，HATi在发挥抗肿瘤活性的同时可能产生一些不良反应，可能成为药物研发的消极因素。虽然KAT6抑制剂PF-07248144在1期临床试验中被认为是可耐受的，但更全面的了解将实现不同靶点抑制模式下疗效和安全性的最佳平衡，以确定最有效、安全的治疗策略。此外，HATi耐药和耐药后的治疗策略也是需要考虑的因素。部分乳腺癌患者在抗肿瘤治疗过程中可出现原发性或继发性耐药。这强调了探索HATi耐药机制的必要性，以识别药物敏感个体，避免原本无反应患者使用后遭受不必要的不良反应。针对HATi耐药相关的基因或通路，有助于开发HATi耐药后治疗策略，其中ctDNA、二代测序技术和空间转录组学等可以提供参考。 综上所述，HAT是乳腺癌中极具发展前景的表观遗传靶点，尤其是KAT6A和KAT6B。根据KAT6抑制剂在ER+/HER-2-乳腺癌中的临床数据和临床前数据，笔者推断其有潜力为ER+/HER-2-乳腺癌提供新的治疗策略。随着不良反应的优化管理、新型靶向策略的研发以及耐药后治疗策略的发展，HATi在未来有望造福更多癌症患者。 参考文献 详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml 版权声明 本文为《中华乳腺病杂志（电子版）》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在醒目位置标明“原文刊发于《中华乳腺病杂志（电子版）》，卷（期）：起止页码”。