Treprostinil sodium

一谈到失眠，很多人第一想到的就是吃安眠药。 不过其实，人们可能不知道，睡眠医学这块儿几十年来都没出过新药。直到今年，中国推出了一款全新的安眠药——食欲素受体拮抗剂，别看它不是精神药品，普通处方就能开，而它的工作原理，被专家们称为“诺奖级别的发现”。 今天咱们就一起来打听一下，这款革命性新药到底有什么不一样的地方。 目前市场上的那些传统安眠药，其实主要不是“帮你入眠”，而是“逼你关机”。所以呢，使用的时候得格外按照医嘱来，买药的流程也有不少规矩限制。 这种药物虽然经过了三代的演变，核心的原理还是一样的。 第一代属于巴比妥类药物，副作用非常严重，玛丽莲·梦露也是因为它去世的。到1950年，这类药每年造成数千起意外死亡事件，如今基本上已经被淘汰了。 第二代药物属于苯二氮䓬类，比如安定就是这个系列。第三代以右佐匹克隆为代表，按理说更安全一些，不过它也没完全摆脱传统药物的那些老毛病。 这三代药物的共同目标，基本上都指向大脑里的“刹车系统”——GABA（γ-氨基丁酸）系统。GABA是大脑最主要的镇静性神经递质，就像个“关机命令”，只有与受体结合后才会发挥作用。 老牌的安眠药靠激活GABA受体，增强它的镇静作用，让你一秒入梦，就像直接把电脑的电源一拔，瞬间静止。 这种方法看起来挺快，但实际上会扰乱你身体的自然睡眠节奏，醒来时会感觉头晕目眩、记忆力变差，就像宿醉一样，长期用还容易上瘾。越用越多，结果停药后反倒会出现更严重的“反弹性失眠”。 睡眠可不只是简单的“闭眼休息”，实际上是一套身体夜间的细致维护系统：大脑会用脑脊液清理废物，修补DNA损伤，免疫系统也在全力运作。睡眠还分为浅睡、深睡以及快速眼动这几个不同的阶段。传统的安眠药只让你“闭上眼睛”，却不考虑“节奏”的变化，比如苯二氮䓬类药物会减少快速眼动期——这个阶段可是大脑整理情绪和思维的重要时刻，缺了它，容易情绪低落，白天工作和生活也受影响。所以，科学家们开始琢磨：能不能沿着身体的节律“轻轻推一把”，而不那么粗暴干预？就在这个时候，“食欲素”逐渐进入了研究的视野。 食欲素的发现可以说是科学界的一颗“双黄蛋”，两个团队几乎是在完全不同的路线里同时找到它的踪影。 1998年，日本科学家柳泽正时在美国德克萨斯大学研究调控食欲的脑内物质时，发现了两种新物质，在下丘脑里分离出来的，他把它们命名为“食欲素”（来自希腊语“欲望”）——给老鼠注射后，发现它们的食欲明显变强，他最开始是想着用它来治疗厌食症。 差不多在同一时间，斯坦福大学的马格内特教授团队在研究“发作性睡眠症”的时候，也找到了这个物质。这种病的患者会在任何场合突然打瞌睡，甚至在过马路的瞬间倒地，挺危险的。马格内特养了几十代实验犬，花了十几年时间，通过基因筛查锁定目标，然后把它叫做“下丘脑分泌素”，因为它是从下丘脑里出来的。两篇论文差不到一个月就发表在《细胞》杂志上，交流之后，两个团队才发现研究的其实是同一种东西。“食欲素”这个名字因为念起来顺口就一直用下去了，但它最先被应用突破的领域其实是睡眠，不是在食欲方面。 到了2000年，马格内特团队又证实了，人类的发作性睡眠障碍患者脑脊液里几乎没有食欲素，而且他们下丘脑里的食欲素神经元也都被破坏掉了。这一发现彻底改变了之前的看法，大家才知道：发作性睡眠不是心理上的问题，而是大脑失去了用来保持清醒状态的化学信号，也就是食欲素。人类终于第一回摸清了睡眠的根本运作机制，马格内特和柳泽正时也因此荣获“科学界奥斯卡”——科学突破奖。这个奖奖金多达三百万美元，被看作是诺贝尔奖的风向标。 马格内特马上和药企合作开始研发药物，一对科学家夫妻看到了新前景：既然食欲素缺乏会造成嗜睡，那么如果人为减少食欲素水平，会不会帮失眠的人入睡呢？因为失眠的市场远比发作性睡眠障碍普遍得多，所以这个想法催生出了一整套新的安眠药——不再简单“压制”大脑，而是把“清醒的警钟”关掉。 这对夫妻叫让-保罗·克洛泽尔和玛蒂娜·克洛泽尔，两人都是法国南锡大学的医学生，一见面就擦出了火花，然后一起投身到新药的研发工作中。 1982年，保罗进入了罗氏制药公司，玛蒂娜因为“丈夫在竞争对手公司”的原因被其他药企拒之门外，不过最终凭借内推，和丈夫一块儿成为了公司里的同事。 90年代的时候，罗氏调来了个“只讲利润”的市场派领导，结果把科研的节奏全打乱了。夫妻俩和两个伙伴干脆辞了职，用卖房攒的钱作为启动资金，在车库里搞起了爱克泰隆公司，坚持让科学家掌控研发的主导权。 他们很快将注意力集中在食欲素上，可研发过程中遇到不少难题。研究表明，食欲素有A、B两种类型，分别对应OX1R和OX2R两个受体——OX2R主要调节睡眠，而OX1R则牵扯到情绪和奖励系统。早期的一些单一靶点药物，比如苏沃雷生，虽然能改善睡眠，但因为影响OX1R，导致多梦等副作用。克洛泽尔夫妇的目标很明确：就是要研发能同时阻断这两个受体的药物。 为了推动研发，他们先推出了治疗肺动脉高压的药“曲前列尼尔”，年销售额超过10亿美元，所有利润都投入到安眠药的研究中。然而在2011年，临床三期试验——上市前的关键阶段，因为一些未知的副作用导致失败，几十亿美元都打了水漂，首个食欲素受体拮抗剂的名号也被其他药企抢了去。 2017年，强生用300亿美元收购了爱克泰隆，两人携手拼命将研发部门拆出来，成立了新公司Idorsia，专注于攻关食欲素机制。 “药物研发更像是一门艺术而非纯粹的科学，必须为科学家打造一个自由发挥的空间”，这个理念吸引了马格内特的加盟。凭借他的专业背景和人脉资源，最终突破了研发中的难题。 2022年，新推出的安眠药“达雷妥尤单抗”上市，从机制探索到临床应用，马格内特一手搞定，研究环节完整，俨然成为诺贝尔奖的热门候选人。 要搞明白食欲素类安眠药的好处，得先摒弃一个偏见：别把“食欲素”理解成跟“吃”有关的，实际上它的重点是“欲”，不是“食”呀。 它是大脑里的神经肽，主要调节的不是“吃”的欲望，而是“行动”的冲动——白天食欲素多分泌，大家精神抖擞、动力十足；到了晚上，分泌变少，大脑就会自然进入休息模式。饥饿素和瘦素则主要控制身体层面的饥饿感，而食欲素主要影响大脑中的欲望系统，甚至和尼古丁、酒精这些成瘾物质有关。 这种新研制的药，被叫做“食欲素受体拮抗剂”，它的核心原理就是“封住受体”，就像把信号的“插槽”堵住了，让食欲素无法与之结合，也就没法传递“保持清醒”的信息，大脑就会随着生物钟自然入睡。这一方法完全不触碰GABA系统，带来的睡眠是天然的，而不是靠强制镇静。 到了2023年，克洛泽尔夫妻甚至跑去美国FDA申请，把这类药给从管控名单里摘掉。原因就是它的作用方式跟传统安眠药完全不一样，成瘾的可能性也特别低。 食欲素负责调节身体“动与静”的平衡，OX2R主要控制睡眠，而OX1R则掌管兴奋和奖赏系统，这就让它有更宽广的开发空间——不少精神疾病患者都伴有失眠，未来这些药或许不仅能帮忙改善睡眠，还可能缓解抑郁、焦虑这些烦恼。 今年一经在中国推向市场，它依靠“非精神药品”以及“副作用轻微”的优点，为失眠的人们带来了新的盼头。 去年，我也曾深陷严重失眠的困扰：躺在床上心跳得飞快，脑袋发晕，越是逼自己睡觉反而越睡不着，搞得自己陷入了“因失眠而失眠”的恶性循环。 后来我才明白，睡眠不是靠“拼命去争取”能得到的，而是顺其自然的一个过程。新型的安眠药研发思路，也正好验证了这一点——最有效的帮睡方法，其实是帮助身体恢复它自己的节奏。 要提醒一下，就算这些药物相比以前更安全，也还是得凭医生开的处方来用，严格听从医嘱。从巴比妥类到食欲素受体拮抗剂，人类和失眠斗争的故事，实质上一直是在对“自然规律”保持敬畏。 等药物慢慢掌握了“顺应自然”的道理，也许我们该明白，和自己和睦相处，才是真正让睡眠变好的“灵丹妙药”。

#头号创作者激励计划# ​ Sotatercept在治疗 肺动脉高压（PAH）方面的这一重大突破。 是近年来PAH治疗领域最令人振奋的进展之一。 一、 背景情况介绍 1. 什么是肺动脉高压（PAH）？ 肺动脉高压是一种罕见、进展迅速且致命性强的肺血管疾病。 其特征是肺动脉压力异常升高， 导致右心负荷不断增加， 最终引发右心衰竭和死亡。 尽管过去二十年有多个靶向药物上市，改善了患者的生活质量和预后， 但PAH仍然是一种无法治愈的疾病， 患者的长期生存率不理想。 2. 什么是“背景治疗”？ 对于PAH患者， 尤其是中高危患者， 标准治疗方案通常是联合使用不同作用机制的靶向药物， 例如： · 内皮素受体拮抗剂： 如波生坦、安立生坦、马西替坦。 · 5型磷酸二酯酶抑制剂： 如西地那非、他达拉非。 · 前列环素类药物： 如依前列醇、曲前列尼尔等。 这些已有的药物统称为“背景治疗”。 然而，即使在多重背景治疗下，许多患者的病情仍会持续恶化。 3. Sotatercept是什么？ Sotatercept是一种首创的、融合蛋白类药物。 它的作用机制与传统血管扩张剂完全不同，它不是直接舒张血管， 而是靶向调控血管壁异常的细胞增殖。 · 作用机制： PAH的一个核心病理特征是肺动脉壁平滑肌细胞和内皮细胞过度增生，导致血管壁增厚、管腔狭窄。 Sotatercept通过作为激活素受体IIA-Fc融合蛋白， 能够“诱捕”血液中过多的激活素和生长分化因子。 这些因子会过度刺激细胞生长。 通过阻断这些信号， Sotatercept旨在恢复促增生和抗增生信号之间的平衡， 从而逆转血管重塑。 这是一种从“治本”层面切入的新策略。 二、 关键研究资料：STELLAR III期临床试验 “显著降低新诊断肺动脉高压患者临床恶化风险”这一结论，主要来源于名为 STELLAR 的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。该试验结果已在《新英格兰医学杂志》上发表，并在多个国际顶级心血管会议上公布。 试验设计： · 研究对象：接受稳定背景治疗的成人PAH患者（包括新诊断和已治疗的患者，但都处于疾病进展风险中）。这些患者已经至少在接受一种背景靶向药物治疗，但病情控制不佳。 · 分组：患者被随机分为两组，在原有背景治疗的基础上，分别接受： · 试验组：Sotatercept（皮下注射，每21天一次） · 对照组：安慰剂 · 主要终点：从随机分组到首次发生死亡、临床恶化事件的时间，或至第24周时6分钟步行距离的变化。临床恶化事件包括：因PAH住院、PAH病情恶化需要静脉前列腺素治疗等。 主要结果： 1. 主要终点（临床恶化复合终点）： · Sotatercept治疗组发生死亡或临床恶化事件的风险显著降低了84%（风险比 0.16）。这是一个非常巨大的优势，在PAH临床试验史上极为罕见。 · 这意味着，在背景治疗上“附加”Sotatercept，能极大地延缓疾病的进展，让患者更长时间保持在稳定状态。 2. 关键次要终点： · 6分钟步行距离（6MWD）：这是衡量患者运动耐量和功能状态的核心指标。第24周时，Sotatercept组患者的6分钟步行距离比基线平均增加了40.1米，而安慰剂组仅减少了1.4米。差异具有显著的统计学和临床意义。 · 世界卫生组织功能分级（WHO-FC）： WHO-FC是评估患者疾病严重程度的指标（I级最轻，IV级最重）。 Sotatercept组有更多患者的WHO-FC得到改善（例如从III级改善为II级）。 · NT-proBNP水平： 这是反映心功能压力的生物标志物。Sotatercept组患者的NT-proBNP水平显著下降，表明右心负荷得到有效减轻。 · 其他指标： 在肺动脉血管阻力、心脏指数等多个血流动力学指标上，Sotatercept组也显示出显著改善。 三、 综合评析 Sotatercept的STELLAR试验成功，被普遍认为是 PAH治疗领域近十年来最重要的突破，具有里程碑式的意义。 1. 突破性意义： · 从“对症”到“对因”的转变： 传统药物主要侧重于舒张血管、抗凝等，属于“对症治疗”。而 Sotatercept直接针对PAH的核心病理环节—— 血管重塑，试图从根源上阻止疾病的进展， 代表了“疾病修正治疗”的新方向。 · 疗效卓越： 风险降低84% 这一数据在以往的PAH药物试验中从未出现过。这表明它不仅仅是在改善症状，而是在根本上改变了疾病的自然病程。 · 多重获益： Sotatercept不仅在延缓临床恶化上表现惊人，同时在运动耐力、心功能状态和血流动力学指标上带来了全面且一致的改善。 2. 对临床实践的影响： · 治疗范式的转变： Sotatercept很可能将从后线治疗药物， 迅速成为中高危PAH患者背景治疗方案中的核心组成部分。 未来的标准治疗可能是 “传统靶向药 + Sotatercept”的联合模式。 · 为患者带来新希望： 对于那些即使使用多种传统药物后病情仍在恶化的患者， Sotatercept提供了一个强有力的新选择， 显著延缓了他们需要更强力干预（如肺移植）的时间， 并有望延长生存期。 3. 挑战与展望： · 安全性： Sotatercept常见的不良反应包括毛细血管扩张症（如鼻出血、牙龈出血）、头晕、红细胞增多等。大多数为轻至中度，但仍需在临床应用中密切监测。 · 长期疗效与安全性： STELLAR试验主要观察了24周的结果，其长期（数年）的疗效和安全性仍需进一步的研究和数据来证实。 · 可及性与成本： 作为一款首创的生物制剂，其价格可能非常高昂。 如何让全球范围内的患者都能及时、可负担地用上这款药物，是一个现实的挑战。 · 更广泛的应用： 目前研究主要集中在与其他背景治疗联用。未来，它 是否可用于更早期患者、甚至单药治疗， 以及与更强效的前列环素类药物联用的效果， 都是值得探索的方向。 结论 总而言之， Sotatercept作为背景治疗的附加疗法， 其卓越的疗效已经通过严格的III期临床试验得到了证实。 它通过创新的机制， 精准地靶向了PAH的疾病核心， 实现了从“延缓症状”到“逆转病程”的巨大飞跃。 虽然仍面临安全性长期观察和成本等挑战， 但它无疑为肺动脉高压患者打开了一扇全新的大门， 标志着PAH治疗进入了一个全新的时代。 Sotatercept 目前在中国大陆地区尚未有官方正式认定的中文通用名。 在医药界和相关的临床讨论中，它通常有以下几种称呼方式： 1. 直接音译：索塔西普 · 这是目前使用最广泛、接受度最高的中文译名。大多数医学报道和专业人士在交流时都会采用这个名称。 2. 英文名直接称呼：Sotatercept · 在专业文献和会议中，直接使用英文原称也非常普遍。 3. 参考其作用机制的意译（非官方，仅用于理解）： · 由于其作用机制是作为“激活素受体IIA-Fc融合蛋白”，有时会被通俗地理解为一种 “激活素陷阱” ，但这只是一个描述性的叫法，并非正式名称。 · 商品名： 该药物由美国默克公司研发， 其商品名为 Winrevair™。 如果未来在中国上市，很可能会有一个全新的、正式注册的中文商品名。 · 监管状态： 该药物尚未在中国大陆获批上市，中国国家药品监督管理局（NMPA）尚未对其通用名进行审评和命名。当药物进入中国市场时，药品审评部门会为其确定一个标准的中文通用名。 在当前阶段，当您需要提及此药时， 最稳妥和通用的称呼是 “索塔西普” 或直接使用 “Sotatercept” 。 请知晓这并非最终官方名称，未来的正式中文名可能会有所不同。