Treprostinil

苏州9月11以药企为核心主导吸入制剂产学研论坛｜恒瑞、润生、阿斯利康原研出身专家领衔，聚焦全球化：共探前沿吸入技术、注射剂转吸入化 ——United Therapeutics ralinepag进入FDA审评，背后是一次“口服便利性＋持续暴露＋长期疾病控制”的重新平衡 2026年8月24日，United Therapeutics Corporation宣布，美国FDA已经正式受理其针对ralinepag治疗肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的新药申请（NDA）。 FDA目前给出的PDUFA目标行动日期为2027年6月24日。 需要首先强调一个非常容易被误读的事实： FDA“接受NDA审评”并不等于FDA已经批准药物。 截至2026年8月24日，ralinepag在美国尚未获批任何适应症，仍属于PAH研究性药物。FDA接受申请意味着该NDA进入正式审评程序，而不是对药物疗效、安全性或最终上市资格作出肯定结论。FDA对NDA审评流程的定义也明确区分了“filed/accepted for review”和最终的Approval、Complete Response等监管行动。 但这次事件仍然值得高度关注。 因为ralinepag真正有意思的地方，并不只是“又一个PAH新药”，而是它试图解决PAH治疗中一个非常现实的问题： 如何在不依赖持续静脉/皮下输注、也不需要一天多次服药的情况下，把前列环素通路的长期治疗优势尽可能转移到一个每日一次的口服治疗方案中？ 而这恰恰把“药物机制、药代动力学、给药频次、口服/吸入/注射不同给药路径”几个问题全部串联了起来。 一、先看这条新闻本身：发生了什么？ United Therapeutics在8月24日公告中确认： FDA已接受ralinepag NDA。 申请拟用于： 成人肺动脉高压（PAH）的治疗。 FDA给出的PDUFA目标行动日期： 2027年6月24日。 也就是说，接下来真正值得观察的，不再是“企业什么时候申报”，而是FDA在完整审评过程中如何评价： -临床疗效； -安全性； -剂量与滴定方案； -长期获益； -CMC和生产质量； -患者人群； -与现有PAH标准治疗的关系。 FDA官方对NDA的解释非常明确：NDA需要提供足够的信息和数据，使FDA能够评价药物的安全性、有效性、获益风险比、拟定标签以及生产和质量控制是否充分。 所以现在最准确的表述应该是： ralinepag已经进入FDA正式审评阶段，但距离获批仍然有一个完整的监管决策过程。 二、为什么ralinepag值得关注？ 答案首先来自它的给药方式。 United Therapeutics将ralinepag定位为： once-daily oral prostacyclin receptor agonist 即： 每日一次口服的前列环素IP受体激动剂。 如果最终获FDA批准，公司认为它将成为首个且唯一的每日一次口服前列环素通路药物。 这里有一个非常重要的专业概念需要纠正： ralinepag并不是天然前列环素PGI₂本身。 它属于： 选择性IP受体激动剂 而且是： non-prostanoid prostacyclin receptor agonist 也就是“非前列腺素结构的前列环素IP受体激动剂”。 这意味着它并不是简单地把天然前列环素做成一片药，而是通过药物分子直接激活IP受体，从而模拟/恢复前列环素通路信号。 现有的selexipag（Uptravi）也是这一大类机制。 FDA资料显示，selexipag是选择性、非前列腺素结构的IP受体激动剂，其本身还会转化为活性代谢物发挥作用。 因此，ralinepag真正要竞争的并不是“所有PAH药物”，而是： 前列环素通路中的长期口服治疗位置。 三、PAH到底是什么？ 肺动脉高压不是简单意义上的“血压高”。 PAH指的是： 肺动脉及其远端肺血管发生病理性改变，使肺血管阻力升高，最终给右心室造成持续压力负荷。 可以简单理解为： 正常情况 右心室 ↓ 肺动脉 ↓ 肺毛细血管 ↓ 肺静脉 ↓ 左心 而PAH发生以后： 肺血管收缩＋血管壁重塑＋血管内皮功能异常＋肺血管阻力升高 ↓ 右心室需要更大的力量把血液泵进肺循环 ↓ 右心室长期超负荷 ↓ 右心衰竭 ↓ 严重情况下导致死亡。 United Therapeutics在公告中将PAH描述为一种复杂、进展性、可能危及生命的疾病，并指出疾病最终可能导致右心衰竭。 《The Lancet》发表的ADVANCE OUTCOMES研究同样指出，PAH是一种罕见、进行性疾病，其核心病理包括肺血管阻力升高，并可能导致右心衰竭和早期死亡。 四、为什么“前列环素通路”这么重要？ PAH治疗目前并不是只盯着一个靶点。 临床上比较核心的治疗路径包括： ① Endothelin pathway内皮素通路 ↓ 主要通过内皮素受体拮抗剂进行干预。 ② Nitric oxide pathway一氧化氮通路 ↓ PDE5抑制剂、sGC相关治疗。 ③ Prostacyclin pathway 前列环素通路 ↓ 包括： 前列环素；前列环素类似物；IP受体激动剂。 ralinepag属于第三条路径。 它通过激活： IP receptor 使下游： ATP → cAMP 信号增强。 cAMP进一步促进血管舒张，同时参与抑制血管平滑肌异常增殖和血管重塑。 United Therapeutics公布的机制资料显示，ralinepag具有血管舒张、抗增殖和抗炎等多通路效应。公司还报告其对IP受体的结合亲和力约为selexipag活性代谢物MRE-269的6倍，在体外促进cAMP水平升高的效力约为其6–8倍。 但这里也必须强调： 体外结合亲和力和cAMP效力 ≠ 临床疗效直接提高6倍或8倍。 这属于药理学层面的比较，不能直接等同于患者临床获益。 五、ralinepag真正的“技术故事”：不是简单追求高效，而是追求持续暴露 这是整个项目最值得关注的地方。 United Therapeutics强调ralinepag具有： 持续IP受体占有，并认为其药代动力学特征能够产生接近持续输注治疗的暴露。 这背后实际上是在解决一个长期存在的问题： 为什么前列环素治疗很有效，却一直比较难“做成一片每天吃一次的药”？ 天然前列环素本身的半衰期非常短。 传统前列环素治疗因此往往需要： 持续静脉输注；皮下输注；多次给药；或者吸入给药。 而这些方式虽然可以提供有效治疗，但治疗负担明显高于普通口服药。 所以药物研发真正要解决的是： 如何让口服小分子实现足够稳定、持续的IP受体刺激。 这就是ralinepag与“普通口服药”的根本区别。 👻看看现有产品，就更容易理解ralinepag想解决什么 目前前列环素通路已经存在不同给药路径。 1. 注射：Remodulin treprostinil可以通过持续静脉或皮下给药。 优点： 可以提供持续暴露。 问题： 给药系统复杂，患者治疗负担较大。 2. 口服：Orenitram United Therapeutics已经拥有口服treprostinil产品Orenitram。 FDA标签显示，Orenitram属于缓释片剂，通常需要： BID或TID 即每日2次或3次给药，并且需要与食物一起服用。 所以： “口服”本身并不是终点。 真正的问题是： 能不能进一步减少给药次数，同时维持长期有效暴露？ 3.还有一个非常有意思的路线：吸入 这恰好和吸入制剂产业高度相关。 United Therapeutics本身就是吸入前列环素的重要商业化企业。 其： Tyvaso 是吸入用treprostinil。 FDA资料显示，传统Tyvaso通过专用吸入系统给药，治疗需要在清醒时间内分4次进行，约每4小时一次。 之后公司又推出： Tyvaso DPI FDA孤儿药数据库显示，Tyvaso DPI于2022年5月23日获批，用于PAH患者改善运动能力。 于是你会看到一个非常有意思的“给药路径演化”： 静脉/皮下 ↓ 持续系统暴露 ↓ 吸入 ↓ 肺部靶向＋降低输注负担 ↓ 口服 ↓ 进一步追求患者便利性 而ralinepag现在瞄准的，就是： 每日一次口服＋持续药理作用 所以，ralinepag并不是在“挑战吸入剂”，而是在重新定义不同给药路径的价值 这一点非常重要。 如果从制剂产业角度看，不能简单得出： “口服药出来了，吸入剂就没机会了。” 完全不是这样。 因为不同给药途径解决的是不同问题。 因此，真正的产业逻辑不是：口服 vs 吸入而是：不同给药路径围绕“有效暴露、靶向性、患者依从性和治疗负担”进行重新优化。 六、ADVANCE OUTCOMES到底做出了什么成绩？这也是此次NDA能够进入审评的重要临床基础。 ADVANCE OUTCOMES是一项： 全球；多中心；随机；双盲；安慰剂对照；事件驱动；III期研究。最终纳入主要分析和安全性分析的患者：687例其中：ralinepag：350例；placebo：337例。研究患者并不是完全“未治疗”的初治人群。这是一个很关键的特点：约80%的患者已经接受双联PAH背景治疗。《The Lancet》报道的数据显示，患者中位随访时间约为：ralinepag组：85.0周；placebo组：78.4周。这意味着研究是在比较：现有标准背景治疗＋ralinepag与现有标准背景治疗＋placebo，而不是“ralinepag单药”对照安慰剂。因此，它更接近真实世界的联合治疗场景。 最核心结果：临床恶化风险下降55%ADVANCE OUTCOMES的主要终点是： time to first adjudicated clinical worsening event即：首次经裁定确认的临床恶化事件发生时间。研究结果： Ralinepag组 64/350：18.3% Placebo组 121/337：35.9%风险比： HR 0.45；95% CI：0.33–0.62；P值：<0.0001也就是说，研究中ralinepag组首次临床恶化事件的风险，相比安慰剂组降低了约55%。这不是简单的“运动能力提高了几米”。它首先击中了一个更加临床相关的终点： 疾病有没有进一步恶化。 七、“临床恶化”究竟包括什么？这个概念也很容易被普通报道说得过于简单。ADVANCE OUTCOMES定义的主要终点并不是单一指标。它包括： 死亡；因PAH恶化而非计划住院；因疾病恶化启动注射或吸入前列环素通路治疗；疾病进展；长期治疗反应不满意等。所以“55%”不是说：“死亡率下降55%”。这是非常重要的区别。它是综合临床恶化终点的风险下降55%。不能把这个数字直接解释成“死亡风险下降55%”。 八、次要终点同样有亮点研究还观察到：NT-proBNP 相比安慰剂：24.3%下降；P=0.0013。NT-proBNP是一项常用于评价心脏压力/心衰负荷的生物标志物。在PAH患者中，它可以帮助反映右心室压力负荷和疾病风险。 六分钟步行距离（6MWD）安慰剂校正后：+20.4米；P=0.0033。六分钟步行试验（6MWD）是PAH临床研究中非常常见的功能性指标，用于评价患者一定时间内的运动能力。这不是说患者“多走20米就代表疾病被治愈”。而是：在标准化测试条件下，ralinepag组的运动能力改善优于安慰剂组。 Clinical Improvement达到临床改善的概率：提高47%；P=0.015。这些结果共同构成了ralinepag临床价值的证据链：临床恶化减少＋心脏压力相关生物标志物改善＋运动能力改善＋临床改善概率增加而不是只依赖一个指标。 九、但这项研究也有一个不能忽略的问题：不良事件如果只看企业新闻稿，很容易觉得这是一个“全面碾压”的结果。实际上，《The Lancet》全文给出了一个非常值得注意的信息：ralinepag组因不良事件而停药的比例更高。研究中： ralinepag组65/350，即19%；placebo组10/337，即3% 因不良事件停药。严重不良事件： ralinepag：28%placebo：31%因不良事件导致死亡： ralinepag：4%placebo：4%。最常见的不良事件包括： 头痛；腹泻；恶心；肌痛；下颌疼痛。这些都与前列环素通路相关不良反应谱具有一定一致性。因此，更科学的评价应该是： ralinepag显示出了明确的临床疗效信号，但其获益并不意味着治疗耐受性问题消失；尤其是因不良事件停药的比例值得FDA在最终标签和风险获益评估中重点考虑。 十、真正值得注意的，是它为什么能够做到“一天一次”？这才是这款药最值得制剂和药理研发人员研究的地方。ralinepag的开发逻辑并不是： “把普通小分子做成缓释片，所以一天一次。”它更核心的是： ① 高选择性IP受体作用 ↓ ② 较高受体结合亲和力 ↓ ③ 持续的受体占有 ↓ ④ 稳定药物暴露 ↓ ⑤ 持续激活cAMP相关信号 ↓ ⑥ 在更长时间尺度上维持药理效应因此：Once-daily不是单纯一个制剂学卖点，而是药物化学＋药代动力学＋药效学共同构成的产品属性。 这也是为什么复杂新药开发越来越不是“API做好了再找一个剂型”。 十一、从产业角度看，这个案例还有一个特别值得中国企业关注的地方United Therapeutics实际上已经把PAH做成了一个完整的“给药路径矩阵”。它同时拥有： Remodulin注射 ↓ Orenitram口服 ↓ Tyvaso吸入溶液 ↓ Tyvaso DPI吸入粉雾 ↓ ralinepag每日一次口服新机制/新分子这就形成了一个非常典型的：同一疾病领域＋不同给药途径＋不同产品生命周期的产品组合。FDA数据库也分别记录了United Therapeutics的Orenitram、Tyvaso和Tyvaso DPI等PAH产品。这比简单理解为： “United Therapeutics又开发了一个口服药” 要深得多。 十二、这也是吸入制剂产业特别值得研究的案例因为很多人谈吸入制剂的时候，容易陷入： “吸入剂是不是会被口服替代？” 这种二元思维。其实从United Therapeutics自己的产品历史来看，答案并不是。它可以同时发展： 注射＋口服＋吸入溶液＋吸入粉雾＋下一代口服分子背后的核心不是“哪一种剂型永远最好”。而是： 针对同一个疾病，不同患者阶段、不同疾病严重程度、不同治疗目标，需要不同的给药方案。对于重症PAH患者，持续输注治疗可能具有非常重要的临床价值； 对于部分患者，吸入治疗能够避免长期输注； 对于更适合口服治疗的人群，每日一次口服方案又可能拥有明显的便利性优势。所以： 剂型之间不是简单替代关系，而可能是治疗阶梯关系。 十三、从这个案例再看中国吸入制剂产业：真正的机会在哪里？这个问题尤其值得中国药企思考。如果只是：做一个布地奈德吸入混悬液 或者：做一个普通吸入粉雾剂其价值当然存在，但长期竞争未必足够高。United Therapeutics的PAH产品组合恰恰展示了第五层甚至部分第六层的商业逻辑。 所以，ralinepag真正带来的启示不是“口服药打败吸入剂”恰恰相反。它告诉我们：未来复杂制剂竞争的核心，不一定是某一种剂型，而是谁能够围绕同一疾病建立“药物—递送—患者—治疗场景”的完整组合。对于中国企业而言，这意味着未来真正值得关注的可能是：口服＋注射＋吸入＋鼻喷＋长效制剂＋器械而不是单独押注某一个剂型。这也与近年来全球复杂制剂发展的趋势相吻合。 十四、最后看FDA这一步：2027年6月24日之前，还要看什么？现在ralinepag只是：NDA accepted接下来真正重要的观察节点包括： 1. FDA是否提出补充资料要求 FDA在正式审评过程中可能要求企业进一步提交数据或分析。 2. CMC审评 包括：原料药；制剂；工艺；质量标准；稳定性；生产一致性。 3. 临床获益风险评估 尤其是：疗效优势是否足以抵消不良事件和停药问题。 4. PDUFA目标行动日期 目前公司披露的目标日期：2027年6月24日。 但需要再次强调：PDUFA日期是FDA目标行动日期，不是“保证批准日期”。FDA官方对PDUFA目标日期的定义是审评行动的目标时间点；最终可能是Approval，也可能是Complete Response等其他监管行动。 结语：真正值得产业界关注的，是“给药路径升级”如果把这次ralinepag事件浓缩成一句话：它不是一个简单的“新口服PAH药获FDA受理”故事，而是一次围绕前列环素通路，重新平衡“持续暴露、疗效、给药频次、患者便利性和长期疾病控制”的产品创新。更有意思的是，United Therapeutics自己已经用几十年的产品布局证明：同一个疾病领域，可以同时存在注射、吸入、吸入粉雾和口服等多条技术路线。因此，从产业视角看： 未来的高壁垒制剂竞争，不一定是“口服还是吸入”的选择题。更可能是： 谁能够把口服、注射、吸入、器械和长效递送技术组织成一个真正的产品矩阵。而这恰恰也是今天中国传统口服固体、注射剂企业在面对同质化竞争时，值得认真研究的方向：从“做一个药”，走向“掌握一种递送能力”；从“一个产品”，走向“一个剂型平台”；再从“一个剂型”，走向“一个疾病领域的多剂型矩阵”。ralinepag目前仍在FDA审评阶段，最终能否获批、获批标签如何定义，以及它在PAH治疗体系中的实际商业位置，都需要等待FDA的正式监管决定。在这个决定到来之前，最值得肯定的是：ADVANCE OUTCOMES已经给出了一个相当有分量的III期临床信号，而FDA此次接受NDA，则意味着这套证据正式进入监管验证阶段。 咨询联系：13380632632（司徒老师） 吸入制剂总台｜中国吸入制剂领域独家及头部平台，全国首创商务生态链BD模式，推动行业和助力企业走向创新出海高壁垒Inhalation Global 免责声明： 本文仅做产业科普解析，不构成任何诊疗建议。部分药物尚处于临床试验阶段，具体用药请遵从专业医师指导。

The US FDA has accepted for review a New Drug Application from United Therapeutics Corporation (Nasdaq: UTHR) for ralinepag, an investigational prostacyclin IP receptor agonist intended to treat pulmonary arterial hypertension (PAH). The agency has set a Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) target action date of June 24, 2027. The filing rests on results from the Phase III ADVANCE OUTCOMES study, in which ralinepag reduced the risk of a first clinical worsening event by 55% compared with placebo (hazard ratio 0.45, 95% CI [0.33–0.62]; p<0.0001) in 687 predominantly pre-treated patients. The trial population was notable for its relatively preserved baseline functional status — 70% of patients were World Health Organization Functional Class (WHO FC) II and 80% were on dual background therapy. Ralinepag also demonstrated statistically significant improvements in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP; 24.3% reduction over placebo; p=0.0013) and six-minute walk distance (6MWD; +20.4 m placebo-corrected difference; p=0.0033), and increased the odds of clinical improvement by 47% (p=0.015). The full results were published in The Lancet in July 2026. The safety profile was consistent with known prostacyclin-related adverse events — primarily headache, diarrhea, nausea, and myalgia — and the company said no new safety signals were observed. United states that ralinepag would be the first once-daily oral prostacyclin IP receptor agonist available for PAH if approved. The current oral options in the prostacyclin class are selexipag (Uptravi), which requires twice-daily dosing, and oral treprostinil (Orenitram), which requires multiple daily doses taken with food. Merck's sotatercept (Winrevair), approved in 2024 via a distinct activin signaling mechanism, has added a new layer of competition in the class, but does not directly overlap with the prostacyclin pathway. In May 2026, the company and MannKind Corporation (Nasdaq: MNKD) announced development of a dry powder inhalation formulation of ralinepag (MNKD-1501) for PAH and fibrotic lung diseases, with MannKind eligible for up to USD 35 million in development milestones. United said it plans to file an investigational new drug application for ralinepag DPI later in 2026. Spot something wrong? Report an issue with this article