Riociguat

一、引言 系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，具有复杂多样的临床表现和有限的治疗选择，其死亡率在所有自身免疫性风湿疾病中最高，约有一半的患者最终因疾病或相关并发症死亡。其中，间质性肺疾病（ILD）和肺动脉高压（PH）是目前SSc相关死亡的最常见直接原因。本指南旨在为临床医生提供SSc的全生命周期管理的系统和循证建议。该指南包含以下4个主题：1）早期诊断、风险分类和分层；2）SSc的全面管理；3）SSc器官并发症的治疗：包括药物和非药物治疗；4）英国国家医疗服务体系（NHS）内SSc服务的组织，包括儿科服务和儿科患者向成人医疗服务的过渡。 二、早期诊断、分类和风险分层，整体管理 SSc往往存在延迟诊断，可能与SSc早期症状[如：雷诺现象（RP）、反流性食管炎、疲劳、关节痛等的非特异性相关。SSc的早期诊断应包括以下，病史：RP为早期诊断的重要方面，但在早期dcSSc中，有时RP与SSc的非RP同时发生，甚至在其之后；检查：手指肿胀；检测：包括抗核抗体（ANA）、甲襞微循环、SSc特异性自身抗体。 （一）早期诊断和分类的最佳方法 1.SSc的临床诊断应遵循经过验证的分类标准（1A，96%）。 2.应使用皮肤亚型和与SSc相关的自身抗体亚型对特定器官并发症的风险进行分层（1B，97%）。 3.在初步评估SSc或疑似时，应进行甲襞微循环（毛细血管镜检查）评估（2C，96%）。 （二）全面管理 SSc的表现具有异质性，可以根据皮肤受累程度分为弥漫性（dc）和局限性SSc。所有病例都需要进行症状管理，并对特定并发症进行检查和治疗。需要注意的是，任何器官并发症在所有SSc亚型中均可能发生。 早期dcSSc的治疗 1.早期dcSSc定义为从首次出现非RP症状开始，病程<3年。尽管部分患者在18个月后皮肤症状可能有所改善，但也有一些患者的皮肤症状在超过5年的时间里持续恶化和进展（2C，94%）。 2.所有早期dcSSc患者都应考虑使用吗替麦考酚酯（MMF）进行免疫抑制治疗皮肤纤维化。或者使用甲氨蝶呤（MTX）作为皮肤纤维化的替代治疗方案（1C，96%）。 3.所有早期dcSSc患者都应在专科医院进行评估，以便参与临床试验和接受包括生物制剂（如利妥昔单抗或托珠单抗）以及自体造血干细胞移植（AHSCT）等专业治疗（2B，97%）。 4.所有儿童SSc患者都应在多学科、多专业协作的三级儿童风湿病学专科医院进行管理（1C，99%）。 SSc恶性肿瘤筛查 恶性肿瘤导致SSc死亡的病例仅次于其心肺并发症，其中最常见的是乳腺癌、血液病、皮肤癌和肺癌，成人SSc肿瘤筛查指南建议： 1.≥65岁或具有副肿瘤性SSc临床表型的病例[重叠皮肌炎；抗RNA聚合酶III（ARA）、掌部纤维化；恶性肿瘤的危险信号症状]应进行基线筛查，包括乳房检查、淋巴网状系统评估、粪便免疫化学检测（FIT）和内镜检查（如有指征）（2C，95%）。 2.应根据个人情况考虑进行胸部、腹部和盆腔（CAP）CT增强扫描和/或18F-FDG PET/CT扫描（2C，95%）。 3.随访筛查应在临床怀疑的指导下进行，对于有巴雷特食管病史或既往接受过高累积剂量环磷酰胺治疗的高风险病例应进行随访筛查（2C，94%）。 三、SSc器官并发症的治疗 对于所有SSc患者，应重点关注特定并发症和器官病变的识别和治疗，指南提供管理SSc常见并发症的推荐，如：心肺并发症[ILD（肺纤维化）、PAH、心脏受累]、自体造血干细胞移植（AHSCT）、指端血管病变（指端溃疡、RP）、胃肠道疾病、肾脏并发症、皮肤并发症、肌肉骨骼疾病、疲劳与生活质量、非药物治疗、姑息治疗、神经系统并发症、妊娠与生殖健康。 （一）间质性肺疾病（ILD）、肺动脉高压（PH）及SSc心脏受累 SSc-ILD的筛查及评估 1.所有SSc病例都应进行ILD筛查，并进行基线胸部HRCT和PFT（肺功能）检查（1B，97%）。 2.在确诊的SSc-ILD中，前3~5年应每3~6个月复查PFT，此后每6~12个月复查一次（1B，96%）。 3.如果患者症状加重或呼吸功能减退，应复查HRCT以评估ILD进展，并排除疾病进展的其他原因。可在治疗1~3年后复查HRCT与基线数据进行对比（2B，97%）。 SSc-ILD的治疗 1.治疗取决于与进展性ILD相关的风险因素，包括新诊断的SSc、弥漫性皮肤病变、炎症指标升高、ATA阳性、CT及肺功能下降（1B，99%）。 2.建议将MMF作为一线治疗，静脉注射利妥昔单抗和/或环磷酰胺可作为替代方案（1B，97%）。 3.托珠单抗可作为炎症指标升高和ATA阳性的早期dcSSc的一线治疗，不论有无ILD（1A，92%）。 4.在MMF或其他免疫抑制剂治疗的基础上可加用利妥昔单抗或托珠单抗（2C，96%）。 5.尼达尼布与MMF联合可作为进行性肺纤维化的一线治疗（1B，98%）。 6.反复感染的严重肺纤维化患者应减少或停止免疫抑制剂治疗，特别是老年人及体弱者，此时尼达尼布可作为单药治疗（2C，95%）。 7.支持治疗至关重要，包括肺部康复和感染管理、胃食管反流的干预、营养支持、氧疗等（1C，99%）。 8.建议接种严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型、流感、肺炎链球菌和带状疱疹疫苗（非活疫苗），对反复性感染可进行抗生素预防。在利妥昔单抗和联合免疫抑制剂治疗的情况下应预防卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）（2B，99%）。 9.必要时可进行肺移植（2C，96%） SSc-PAH筛查及治疗 1.对所有SSc患者应进行年度PAH评估，包括肺功能、超声心动图、NTproBNP（1B，98%）。 2.在儿童患者中，诊断和治疗应通过指定的儿科肺动脉高压中心进行（1C，99%）。 3.mPAP≥25 mmHg为PAH药物治疗的阈值（1A，94%）。 4.以下几类药物用于治疗PAH-SSc：磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）（他达拉非、西地那非）、内皮素受体拮抗剂（安立生坦、马昔腾坦、波生坦）、前列腺素（如吸入伊洛前列素、静脉注射依前列醇、吸入曲前列素）、前列环素受体激动剂（赛乐西帕）、利奥西呱（sGC刺激剂）。由于存在低血压的风险，禁止将利奥西呱与任何PDE5i联合使用（1A，99%）。 5.对于居住在英格兰的成年人，必须通过右心导管进行诊断，并通过指定的肺动脉高压中心进行治疗（1B，99%）。 6.支持治疗，如利尿剂的应用、心律失常的管理、纠正贫血、运动、长期氧疗、接种疫苗、避孕和怀孕咨询、心理社会支持（2B，99%）。 7.不建议在SSc-PAH患者中使用华法林进行抗凝治疗（1B，98%）。 原发性心脏（心肌）受累（pHI）的筛查及诊断 1.SSc-pHI需进行多学科诊疗，并排除其他心血管疾病（1C，100%）。 2.对所有SSc患者应进行年度pHI筛查（包括无症状患者），如心电图、超声心动图、血清肌钙蛋白（I或T）和NTpro-BNP（或BNP）（2C，96%）。 3.如疑诊pHI，应加做心脏磁共振（CMR）。在排除冠状动脉疾病后，可考虑行心内膜心肌活检，同时应完善动态心电图监测以明确有无心律失常（2C，96%）。 4.对于高危人群（男性、弥漫性皮肤硬化、抗拓扑异构酶I阳性、早期疾病、ILD、外周肌炎和其他炎症表现），可以考虑使用CMR进行筛查（2C，95%）。 5.在疑似pHI的jSSc中，建议由儿科心脏病专家进行正式评估（1C，100%）。 SSc-pHI的免疫抑制治疗 1.出现心肌炎症时，应考虑使用MMF进行免疫抑制，同时可联合糖皮质激素治疗（2C，95%）。 2.其他bDMARDs（利妥昔单抗、托珠单抗）和/或环磷酰胺（2C，89%）可与MMF联合使用（2C，89%）。 3.对于有心肌纤维化表现的SSc-pHI，可考虑使用MMF进行免疫抑制（2C，92%）。 射血分数降低的心力衰竭（HFrEF） 1.首先排除HFrEF的其他病因，包括冠状动脉疾病，并进行CMR检查以确认SSc的诊断（1C，95%）。 2.排除其他病因后，可考虑如上所述的免疫抑制治疗（2C，91%）。 3.药物治疗应与心血管内科合作进行，并考虑以下治疗：（a）利尿剂（用于液体潴留）；（b）“心力衰竭的四大治疗”，即：（i）β受体阻滞剂；（ii）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）/血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂(ARNI)；（iii）醛固酮受体拮抗剂（MRA）；（iv）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如达格列净、恩格列净）。需注意SGLT2抑制剂可能会增加尿路感染的风险，β受体阻滞剂可能加重手指缺血（1C，98%）。 4.植入式心脏复律除颤器和心律失常及心力衰竭的心脏再同步治疗需要多学科团队进行讨论（2C，95%）。 5.钙通道阻滞剂可以降低SSc患者收缩性心力衰竭的发生率，血管舒张剂和低剂量阿司匹林可减少LVEF<55%患者的pHI表现（2C，85%）。 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF） 1.首先排除HFpEF的其他病因，并应用CMR确认心衰继发于SSc（1C，99%）。 2.应与心血管内科协作治疗，并使用包括利尿剂（如呋塞米和螺内酯）在内的标准治疗干预液体超负荷。SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）可能改善预后，建议使用。SGLT2抑制剂增加的尿路感染风险可能与联合应用免疫抑制剂相关，需结合临床（1C，95%）。 （二）手指血管病变 手指血管病变可导致雷诺现象和手指缺血，并出现严重血管病变的并发症，如坏疽、溃疡和浅表及深部组织感染。管理雷诺现象是SSc症状治疗的核心。指南推荐严重手指血管病变伴新组织坏死或严重缺血是紧急情况，需要紧急临床评估。西地那非（或他达拉非）推荐作为手指溃疡愈合和二级预防的一线药物，波生坦作为二线治疗。静脉注射前列腺素可考虑用于促进手指溃疡的愈合，手指（手掌）交感神经切除术可在对全身血管扩张药物不耐受且反复出现单一部位溃疡的患者中考虑，应进行手指溃疡清创，并提供SSc/CTD专业伤口护理服务。 （三）胃肠道疾病 胃肠道表现是SSc最常见的器官并发症，对患者的生活质量有很大影响。治疗方法包括改善生活方式，使用质子泵抑制剂和/或组胺H2受体拮抗剂治疗胃食管反流和吞咽困难，使用促动力药物，在难治性胃食管反流病中考虑检查上消化道结构和动力并确认酸反流，考虑肠外营养用于严重体重减轻和/或营养不良的患者，在必要时考虑手术干预，并考虑盆底物理治疗用于失禁患者。在jSSc中应积极评估、监测和管理营养、生长和青春期状态。 （四）肾脏并发症 硬皮病肾危象是SSc最严重的肾脏并发症，管理应包括及时启动血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi），控制高血压，在必要时使用肾替代治疗。在成人中，应谨慎使用糖皮质激素，而在jSSc中，由于SRC非常罕见，不建议因SRC的风险而最小化糖皮质激素治疗。 （五）皮肤并发症 除了皮肤增厚和纤维化外，SSc还有许多其他皮肤表现。指南推荐保持皮肤充分保湿，避免频繁使用刺激性肥皂洗澡，使用润肤剂代替肥皂。瘙痒与疾病活动相关，可使用抗瘙痒润肤剂和抗组胺药治疗，在成人中可考虑使用低剂量阿片受体拮抗剂、加巴喷丁、普瑞巴林和米氮平等。目前管理毛细血管扩张的方法包括皮肤遮瑕和注射硬化剂或热凝固方法治疗。 （六）肌肉骨骼疾病、疲劳和生活质量 SSc对日常活动有重大影响，关键在于疾病相关的疲劳以及肌肉骨骼并发症。肌肉骨骼的管理包括免疫调节治疗和生活管理。对于钙化，应早期识别并治疗继发感染，在严重难治的情况下可考虑手术干预。 （七）神经系统并发症 SSc可能出现一系列神经系统并发症，目前缺乏针对这些并发症的强有力临床试验数据，应根据具体神经系统疾病的当前实践进行管理。指南推荐多专业管理神经系统并发症，并仔细排除其他相关原因，认识到周围神经异常包括腕管综合征、周围神经病变和颅神经功能障碍。 （八）怀孕和生殖健康 SSc对生殖健康有重大影响，包括性功能障碍和怀孕相关问题。在考虑计划怀孕时，应识别任何严重的肾脏、心脏或肺部并发症，并停用可能有害的药物，必要时用更安全的药物替代。 综上所述，2024年英国风湿病学会SSc管理指南为临床医生提供了全面的管理建议，涵盖了早期诊断、分类、整体管理、器官并发症治疗以及服务组织等方面。然而，仍有许多研究需求有待满足，以进一步改善SSc患者的护理和预后。 参考文献：Denton CP, De Lorenzis E, Roblin E, et al. The 2024 British Society for Rheumatology guideline for management of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). Published online September 11, 2024. 参考来源：医学参考报风湿免疫频道  作者：南昌大学第二附属医院风湿免疫科 任洁；吉林大学中日联谊医院风湿免疫科 夏雪 ●多替诺雷 vs 非布司他：降尿酸到底该选哪一个？  ●类风湿的“隐形推手”：80%患者都缺这3种维生素！  ●强直性脊柱炎：送你3句“止痛真言”，请务必收好！

点击蓝字 关注我们 点上方蓝字“国际循环”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” ·编者按· 2026年5月5日是第15个世界肺动脉高压日，本年度国际主题为“Hope in Every Trial”，释义为“每一次试验，皆有希望”。这一主题恰与肺动脉高压药物研发之路高度契合：每一款靶向药物的问世，正是依托无数次临床试验不断探索、积淀，才为患者点亮治疗希望。 肺动脉高压是预后极差的恶性进展性疾病，曾令临床医师束手无策，尤以特发性肺动脉高压为甚，患者确诊后中位生存期仅2.8年，5年生存率仅34%，被视作心血管领域的“癌症”。近三十年来，随着靶向药物依托临床试验持续研发上市，诊疗理念与治疗目标也不断迭代升级，患者生存状况已得到显著改善。值此肺动脉高压日契机，本刊专访中国医学科学院阜外医院呼吸与肺血管病中心熊长明教授，请他为我们深入解读肺动脉高压靶向治疗三十年的发展变迁与未来展望。 治疗迭代 从传统对症到靶向时代的突破 《国际循环》：回顾过去三十年，肺动脉高压的治疗经历了怎样的早期探索与关键转折？ 熊长明教授： 1 肺动脉高压的传统治疗时代 在靶向药物问世之前，肺动脉高压处于传统治疗时代，临床主要以对症治疗为主，包括吸氧、利尿、抗凝以及使用正性肌力药物（地高辛）等，这些治疗只能缓解症状，无法阻止疾病进展。当时，针对肺动脉高压的治疗借鉴高血压病的“扩血管降压”治疗模式，应用的药物包括肼苯达嗪、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，这些药物不能选择性扩张肺动脉，但降低体动脉压力，可能会加重病情。时至今日，除了极少数急性血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者适用钙通道阻滞剂外，其他扩血管药物已不建议用于肺动脉高压患者。 2 开启靶向药物治疗时代 真正的转折点出现在1990年，针对严重特发性肺动脉高压开展的静脉依前列醇（epoprostenol）随机对照研究结果显示，与传统治疗相比，持续静脉滴注依前列醇能明显改善患者症状和血流动力学指标[1]。这一研究推动依前列醇于1995年被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，正式开启了肺动脉高压靶向药物治疗的序幕，这也是现代肺动脉高压治疗史上的里程碑事件。 药物升级 从“扩张血管”到“逆转重构”的进阶 《国际循环》：随着医学研究的深入，肺动脉高压靶向药物的研发呈现出怎样的发展趋势？近年来有哪些重要的药物突破？ 熊长明教授： 随着对肺动脉高压发病机制的深入研究，科学研究者揭示了参与疾病发病的3条关键通路——内皮素（ET）通路、一氧化氮（NO）通路和前列环素通路，这也催生了针对这三条通路的药物研发。 1 经典通路靶向药蓬勃发展，丰富了治疗选择 1995至2015年间，靶向药物研发进入蓬勃发展期，吸入性伊洛前列素、静脉用曲前列尼尔、安立生坦、马昔腾坦、他达那非等药物相继问世，其中包括可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂利奥西呱[2]。 值得一提的是，利奥西呱于2017年9月在中国获批，是国内首个且唯一同时覆盖动脉性肺动脉高压（PAH）与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）双适应症的靶向药，同时是首个进入我国的sGC激动剂。该药可显著提升CTEPH患者生存率，降低死亡风险，能持续改善患者运动能力和心功能[3]；作为NO通路的升级药物，可显著改善PAH患者心功能，降低临床恶化风险。同时，凭借可靠的用药表现，2025年欧洲药品管理局（EMA）批准利奥西呱与内皮素受体拮抗剂联用，用于治疗6~18岁、WHO功能分级Ⅱ～Ⅲ级的儿童肺动脉高压患者[4,5]。 2 “扩张血管”时代局限凸显，亟须创新突破 这20年间，肺动脉高压领域实现了从无药可治到有药可用、从单条通路到多条通路药物的跨越，这些药物主要通过补充舒张因子或抑制收缩因子来扩张肺动脉，降低肺血管阻力，改善心功能，因此被称为“扩张血管”时代。但尽管药物研发取得了长足进展，以扩张血管为主的肺动脉高压靶向药物治疗虽能缓解症状，延缓病情发展，但难以有效逆转肺血管重构，因此疗效有限，解决这一治疗困境亟须靶向核心发病机制的创新药物。 3 激活素信号传导抑制剂，开启“逆转重构”新方向 以索特西普（sotatercept）为代表的激活素信号传导抑制剂的研发为肺动脉高压治疗提供了新方向。索特西普作为“全人源”融合蛋白，阻断激活素信号通路，直接抑制肺动脉平滑肌增殖，恢复激活素增殖通路与骨形成蛋白抗增殖通路之间的平衡。多项临床研究显示，索特西普能在现有靶向治疗基础上进一步改善患者活动耐量、降低肺血管阻力，显著降低包括全因死亡率、肺移植和临床恶化事件等在内的复合终点的发生风险[6,7]。2023年被美国FDA授予“突破性疗法”[8]，2026年在我国上市，成为治疗PAH的一大利器。 到目前为止，肺动脉高压靶向药物已在三大经典通路药物基础上，加入了激活素信号传导抑制剂索特西普，未来还可能有其他新药上市，将形成“3+1+X”的肺动脉高压靶向药物谱，为肺动脉高压的治疗提供了更多选择。 （图源：Boucherat O, et al. Trends Pharmacol Sci. 2025;46(7):674-691.） 理念更新 从“单一用药”到“早期起始联合”的优化 《国际循环》：除了药物本身，肺动脉高压的治疗理念在这三十年里发生了怎样的转变？这种转变对患者有何意义？ 熊长明教授： 治疗理念的核心转变，是从“单一用药”到“早期起始联合”的跨越。2000年代初期，受限于药物种类少、用药经验不足、顾虑联合用药安全性及药品价格等因素，临床多采用起始单药治疗，但总体效果不佳，尤其是重症PAH患者。 随着对疾病发病机制的认识加深，意识到肺动脉高压可能同时涉及多个通路，再加上三条通路靶向药物的不断丰富，多通路联合治疗的策略被提出。2009年，欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）肺动脉高压指南推荐了靶向药物序贯联合治疗策略[9]；2015年，首个起始靶向联合治疗的AMBITION研究结果发表，证实起始安立生坦联合他达那非，比单用其中一种药物更能降低死亡、临床恶化复合终点的发生率，改善心功能[10]。此后，随着临床证据的积累，国内外指南逐渐将治疗策略转变为“早期起始联合治疗”，对于高危重症PAH患者，甚至建议起始包括皮下或静脉前列环素在内的三联靶向药物，这一转变显著提升了患者的治疗效果和预后。 目标提升 从“缓解症状”到“追求治愈”的跨越 国际循环：治疗目标的不断提升，体现了医学进步的方向，您能否介绍一下肺动脉高压治疗目标的演变过程，以及未来的治疗展望？ 熊长明教授： 这30年来，肺动脉高压的治疗目标一直在不断升级，大致分为四个阶段。 第一阶段是改善运动耐量 早期靶向药物的临床研究主要以改善患者6分钟步行距离（6MWD）为主要研究终点，核心是缓解临床症状。 第二阶段是改善疾病状态 2009年ESC/ERS肺动脉高压指南提出了新的PAH治疗目标，根据WHO功能分级、疾病进展、晕厥情况、6MWD等指标，将PAH患者病情划分为稳定和治疗满意、稳定但治疗不满意、不稳定和恶化3种不同状态，这3种疾病状态与预后密切相关，靶向药物治疗目标是达到病情稳定和治疗满意状态，否则需要调整和联合靶向药物治疗。 第三阶段是降低死亡风险 2015年ESC/ERS肺动脉高压指南采纳了COMPERA 1.0风险分层模型，根据预期1年死亡率将PAH风险分为低危（<5%）、中危（5%~10%）和高危（>10%），将患者分为低危、中危、高危，治疗目标是达到并维持低危状态，防止病情恶化。 第四阶段是逆转重构、改善肺循环血流动力学 随着肺动脉高压靶向药物不断丰富、治疗策略持续优化，治疗目标也逐步提升，以期最终实现肺动脉高压的治愈。需要注意的是，症状稳定不代表疾病无进展，2024年美国PAH专家共识提出，需通过超声心动图密切关注心功能指标，推动治疗从“现有评估的低风险”向真正意义上的低危状态迈进，这是治疗中至关重要的进阶过程。2024年第7届世界肺动脉高压大会提出了更高的治疗目标：逆转肺血管及右心重构，改善肺循环血流动力学。而索特西普获批上市后，凭借其独特的作用机制与多项临床研究证实的显著获益，为实现这一目标提供了重要支撑。 总结与展望 回顾这30年，肺动脉高压的治疗历程是一部从绝望到希望的奋斗史，靶向药物从无到有，治疗理念和目标不断更新，药物作用机制从扩张血管到逆转肺血管重构，不仅让患者能多走几步，更要帮助他们走出死亡风险，走向治愈的终极目标。未来，还需要继续探索新的治疗靶点，研发更有效的药物。临床应加强多学科密切协作，进一步提高肺动脉高压的诊治水平，做到早诊断、早治疗、早联合，规范治疗，期待未来能够攻克肺动脉高压这一顽疾。 熊长明教授  中国医学科学院阜外医院 医学博士，心内科主任医师、教授，博士生导师。 阜外医院呼吸与肺血管疾病中心副主任、国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟副理事长等。 作为通信作者或核心专家参与制定我国多部肺血管领域的指南或共识，主持和参加20多项国家级和省部级课题；在国内外发表论文180篇；主编或参编23部论著。  荣获卫生部科技进步三等奖、北京医学科技奖三等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖等。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Ivan M Robbins, et al. How a Most Unlikely Drug Changed the Outcome of Pulmonary Arterial Hypertension. Pulm Circ. 2025 Feb 26;15(1):e70059. [2] Olivier Boucherat, et al. Anti-remodeling therapies in pulmonary arterial hypertension. Trends Pharmacol Sci. 2025 Jul;46(7):674-691. [3] Simonneau G, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1293-1302. [4] Humberto García Aguilar, et al. Riociguat in children with pulmonary arterial hypertension: The PATENT-CHILD study. Pulm Circ. 2022 Jul 1;12(3):e12133. [5] EMA/CHMP/131389/2025, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Adempas(riociguat) [6] Humbert M, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: the STELLAR phase 3 trial. Eur Heart J. 2023;44:3845-3855. [7] Marc Humbert, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med, Published March 31, 2025. [8] U.S. Food and Drug Administration. FDA grants breakthrough therapy designation for sotatercept in pulmonary arterial hypertension. Press release, March 2023. [9] Galiè N, Hoeper MM, et al; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2009;30(20):2493-2537.  [10] Galiè N, et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in pulmonary arterial hypertension: results of the AMBITION study. N Engl J Med. 2015;373:834-844. [11] Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 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