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目前肺动脉高压（PAH）的治疗选择主要是针对三种已确定的不同机制途径，即内皮素、前列环素和一氧化氮(NO)信号传导，进而开发的血管扩张剂。PAH治疗标准包括内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂、前列腺素I2(PGI2)类似物和PGI2激动剂。 作为一种肺血管疾病，这些药物针对PAH的血管收缩和血管重塑成分。尽管这些药物缓解了许多PAH症状（如可提高患者的运动能力，并且某些治疗会延长PAH出现不良临床终点的时间），并在一定程度上改善了肺血管血流动力学，但现有治疗方案在死亡率方面的效果并不令人满意，不能被视为彻底治愈。 现在，改变PAH现有治疗模式的Sotatercept有望成为新领导者。 Sotatercept是一种激活素信号传导抑制剂，可以阻断激活素/生长分化因子和骨形态发生蛋白信号传导的不平衡问题。这种新型激活素IIA型受体（ActRIIA）融合蛋白可捕获激活素2a以改善PAH患者的心肺功能，并已证明可逆转肺动脉壁和右心室重塑。 与此前获批上市的PAH治疗药物侧重于扩张肺毛细血管和缓解心脏疲劳相比，Sotatercept针对根本原因——肺血管细胞的异常形成和重组。 而且3期随机对照试验STELLAR（NCT04576988）也证明了sotatercept作为PAH稳定背景治疗的附加治疗的临床益处，显示6分钟步行距离(6MWD)结果增加了40.8m，临床恶化时间降低了84%。 在 3期ZENITH 研究中，sotatercept也达到了主要终点，即首次发病或死亡事件发生的时间（包括全因死亡、肺移植或因疾病恶化住院至少 24 小时），并且与安慰剂相比，有助于降低功能分级为 III 级或 IV 级的PAH成人患者发病或死亡事件的风险。 2023年10月发表于《Advances In Therapy》的一项研究：基于成熟的欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）4层风险评估方法，研究者开发了六状态马尔可夫模型（低风险、中低风险、中高风险、高风险、肺/心肺移植、和死亡）来比较sotatercept联合背景疗法（BGT）与单独BGT在一生中的临床结果。结果显示，在基本案例，与单独使用BGT相比，sotatercept加BGT与模型基线相比的预期寿命更长（16.5年vs 5.1年），可使每位患者延长11.5年（见下图1）。 图1 来源于doi: 10.1007/s12325-023-02684-x Sotatercept是默沙东三年前以115亿美元收购Acceleron公司获得，并于2024年3月，获得FDA批准用于治疗PAH患者（商品名为Winrevair） Winrevair作为第一个针对PAH的疾病缓解疗法，预计将实现巨大的销售收益。 分析师估计Winrevair的峰值销售潜力至少为20亿美元，摩根大通的Chris Schott估计为30亿至40亿美元。这主要得益于默沙东/拜耳已合作在市场上销售了十年的同类药物Adempas药物（利奥西呱）积累的丰富经验，以及该产品的定价：在美国一瓶Winrevair价格为为1.4万美元，每三周皮下注射一次，因此每年的成本为23.8万美元。 Winrevair似乎已经处于良好的起步阶段。第三季度，Winrevair的销售额达到1.49 亿美元，默沙东在一份新闻稿中指出，该药物的上市“势头强劲”。 2023年，强生控制着73亿美元PAH市场的一半。强生2023年PAH药物板块营收38亿美元，增长12%。在这其中Opsumit（马昔腾坦）营收19.73亿美元，同比增长10.6%；Uptravi（司来帕格）销售额15.82亿美元，同比增长19.7%，其它产品总销售额2.6亿美元，同比下降16.7%。 Prophecy Market Insights预计PAH市场2023年起将以每年5.5%的速度增长，到2032年达到122亿美元。 目前PAH标准靶向治疗药物中，每个类别已有多个产品获批上市，而且多数已过专利保护期，仿制药正在不断侵蚀着原研产品的市场。可以预见的是未来几年以默沙东Winrevair这种改变现有治疗模式的产品将成为市场的新统治者。 而国内企业也正在对上述各种机制PAH药物进行开发中，多数处于早期研究。而云顶新耀从Arena Pharmaceuticals引进的前列环素受体缓释激动剂雷利帕格缓释片正在进行Ⅲ期临床试验；而广东东阳光开发的HEC95468片也进入到Ⅱ/Ⅲ期临床试验，据推测可能为可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂（结构可能为下图2左），如果HEC95468结构真如下图2左，似乎有利奥西呱的影子（下图2右）。 图2 来源于东阳光药业专利WO2018188590A1（左）和利奥西呱（右） 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

Bayer's shares fell up to 14% on Tuesday as the company slashed its profit guidance for the year and warned of more pain to come in 2025, including further loss of exclusivity on the oral anticoagulant Xarelto. "We expect a muted outlook on top and bottom line next year with likely declining earnings," said chief financial officer Wolfgang Nickl.To mitigate, Bayer may look to further reduce its workforce, having cut 5500 positions this year, including 3200 full-time, mostly managerial jobs in the first half. "We plan to accelerate our cost and efficiency measures to partly compensate," Nickl added.Xarelto is already facing generic competition in some markets — notably Europe and Canada — with sales in the third quarter crumbling 23.8% to €802 million ($851 million). Bright spots for Bayer included Eylea (+5.7%, €848 million), Nubeqa (+79.7%, €417 million), Kerendia (+90.9%, €126 million) and Adempas (+7.1%, €182 million). Overall sales in Bayer's pharmaceutical segment slipped 0.6% to €4.5 billion, as the company's total revenue fell 3.6% to €9.7 billion. Meanwhile, a loss of €4.2 billion was posted in the three-month period, narrowed slightly from a loss of €4.6 billion in the prior year. Despite the relatively flat prescription drug sales, CEO Bill Anderson said Bayer is confident that the division will be able to deliver at the upper end of the 2024 guidance of up to 3% growth. "We're happy with what we see from our launch products." Accelerating Xarelto declineFor next year, Bayer expects to see continued growth momentum for cancer drug Nubeqa and Kerendia, its treatment for patients with chronic kidney disease associated with type 2 diabetes. Anderson hopes that this will offset lower Xarelto sales, which are "expected to accelerate in the other direction."JPMorgan analyst Richard Vosser noted that while the pharmaceutical segment was the bright spot in Bayer's results, the erosion of Xarelto was "more rapid" than anticipated. Meanwhile, Barclays analyst Emily Field said "the key takeaway is that 2025 may be looking a bit worse across business segments than the street has been modelling."($1 = €0.94213593)