Drisapersen

杜氏肌营养不良（DMD）药物研发中，因疗效未达预期、安全性风险或临床设计问题，存在多款临床试验失败或终止的药物，典型案例如下：一、基因治疗药物（AAV载体类）1. PF-06939926（fordadistrogene movaparvovec，辉瑞）• 失败节点：2024年公布III期CIFFREO研究结果后终止。• 核心原因：疗效未达主要/关键次要终点——99名4-7岁可步行男性患者中，药物组与安慰剂组的“1年NSAA评分变化”（评估运动功能）无统计学差异；且早期1B期曾因补体激活相关不良事件（急性肾损伤、血小板减少）引发FDA临床暂停，安全性存隐忧，辉瑞后续放弃开发。2. SGT-001（Solid Biosciences）• 失败节点：2022年终止I/II期临床（NCT03368742），关闭该管线。• 核心原因：安全性与疗效双重问题——临床试验中多次因“受试者出现严重免疫反应（如补体激活、肝酶显著升高）”暂停，且早期数据显示肌肉功能改善不明显；后续Solid Bio转向第二代药物SGT-003，原SGT-001彻底终止。二、外显子跳跃药物（反义寡核苷酸类）1. Drisapersen（葛兰素史克GSK）• 失败节点：2016年III期临床（NCT01910649）失败后，撤回美国上市申请。• 核心原因：疗效有限+安全性风险——针对外显子51跳跃患者，药物组6分钟步行距离（6MWD）改善未优于安慰剂，且高比例患者出现血小板减少、注射部位反应，FDA评估后认为“获益未大于风险”，最终未获批。2. PRO051（渤健Biogen/ISIS）• 失败节点：2013年II/III期临床（NCT01396239）未达预设疗效终点，终止开发。• 核心原因：疗效不足——针对外显子51跳跃患者，虽能检测到少量 dystrophin 蛋白表达，但未转化为临床功能改善（如肌力、步行能力无显著提升），研发方认为“无法满足患者需求”，停止推进。三、小分子药物（改善肌肉功能/抗炎类）1. Olesoxime（Trophos/Neuraltus）• 失败节点：2019年针对DMD的III期临床（NCT02851797）失败，此前该药物在LGMD2A中也已失败。• 核心原因：疗效无统计学差异——纳入326例DMD患者，以“48周6MWD变化”为主要终点，结果显示药物组与安慰剂组无显著区别，虽安全性良好，但因无法证明临床获益，终止DMD适应症开发。2. Utrophin上调药物：SB-525（Sarepta）• 失败节点：2021年I/II期临床（NCT04159766）数据公布后，未继续推进后期试验。• 核心原因：靶点激活效率不足——药物旨在通过上调“utrophin蛋白”（功能类似dystrophin）改善肌膜稳定性，但临床中utrophin表达量未达到“可改善肌肉功能”的预设阈值，功能指标（如NSAA评分）无明显提升，研发优先级下调。四、其他机制药物1. 干细胞治疗：MSC（间充质干细胞，多家机构）• 失败/停滞节点：多款基于MSC的I/II期临床（如NCT02302426、NCT01802702）均未进入III期。• 核心原因：疗效不稳定+机制不明确——部分早期试验显示“肌肉炎症略有减轻”，但肌力、步行能力等核心功能指标无一致改善，且干细胞在肌肉组织的定植率低、长期安全性数据缺失，目前无干细胞药物推进至后期临床。失败共性与行业启示DMD药物失败多因三大问题：靶点/机制有效性不足（如utrophin上调效率低）、临床终点敏感性不够（如部分功能指标无法反映药物真实获益）、安全性风险不可控（如AAV载体引发的免疫反应）。这些案例推动行业优化研发策略——如更早干预（2-4岁患者）、改进载体设计（工程化AAV衣壳）、选择更精准的疗效终点（如肌肉活检结合功能指标）。

摘要：在过去的十年中，RNA疗法已经从一个很有前途的概念发展成为医疗保健和制药领域最令人兴奋的前沿领域之一。该领域现在正在进入许多人所说的复兴或“RNAissance”，基因工程和递送系统的进步正在推动该领域开展更雄心勃勃的开发工作。然而，这种复兴正在以前所未有的速度发生，如果该领域要充分发挥其潜力，就需要不同的思维方式。认识到这一需求，本文将对RNA医疗产品领域以及这一革命性和改变游戏规则的技术平台实现的潜在长期创新和政策转变提供前瞻性视角。一.mRNA疫苗开发：结构、研究领域和领域以及关键里程碑二.基于RNA的治疗和疫苗方式备注：ALAδ-氨基乙酰丙酸、ASO反义寡核苷酸、CoV冠状病毒、CRISPR成簇规则间隔的短回文重复序列、gRNA向导RNA、HIV人类免疫缺陷病毒、IM肌内注射、IT鞘内静脉注射、LDL低密度脂蛋白、miRNAmicroRNA、MoA作用机制、mRNA信使RNA、PCSK9前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型、RNAiRNA干扰、siRNA小干扰RNA、SARS严重急性呼吸系统综合症、SC皮下SMN存活运动神经元、VEGF血管内皮生长因子。三.常见的线性mRNA序列修饰IRES内部核糖体进入位点、mRNA信使RNA、ORF开放阅读框、UTR非翻译区。四.当前的RMP市场五.应对RNA医疗产品开发的关键挑战     基于RNA的医疗产品彻底改变医疗保健格局的潜力是不可否认的。然而，在RMP充分发挥其潜力之前，仍有许多制造挑战需要克服      RMP的主要挑战是实现治疗效果的精确时间和位置，而不仅仅是短期和有限的影响。这一挑战的一个关键方面是最大限度地减少脱靶毒性和不需要的免疫原性，同时达到所需的靶蛋白表达水平。RNA疗法和疫苗的脱靶效应会导致意想不到的生物反应，这已经被广泛审查，从而破坏了使RNA疗法具有吸引力的精确性。此外，最近的研究表明，mRNA疫苗导致IFN-I和促炎细胞因子的产生在刺激免疫反应和提高疫苗功效的同时，也可能导致免疫学不良反应。这种不需要的反应可能会给患者带来副作用，例如在接种mRNACOVID-19疫苗后观察到的副作用。许多接受者经历了某种类型的副作用，从轻微到重度不等.虽然局部反应（例如注射部位肿胀和发红）通常是可控的，但全身反应可能更令人担忧。还报告了与这些疫苗有关的罕见但严重的不良事件，包括心肌梗塞、中风或过敏反应，这凸显了进一步调查和监测潜在副作用的必要性。为了在不同疾病阶段使用RNA的多功能性来扩大可治疗疾病的数量，我们需要克服这个限速步骤。这需要对分子机制、药物递送技术和控释有透彻的理解。      除了这些障碍之外，另一个重要的考虑因素是每种疾病或病症所代表的独特挑战。例如，在基于RNA的方法成为糖缀合疫苗的可行竞争对手之前，可能需要大量实施合成生物学。虽然RNA为探索和开发潜在解决方案提供了一个强大的平台，但不应指望它会单枪匹马地彻底改变制药行业。相反，RNA提供了一个探索和开发解决方案的平台，利用信息和技术对于我们成功利用RNA的潜力至关重要。     与免疫系统的兼容性带来了另一个挑战。例如，低效的B细胞靶向阻碍了针对SARS-CoV-2、HIV和流感等疾病的广泛中和疫苗的开发。此外，将强大的体液反应与有效的T细胞介导的免疫相结合仍然难以捉摸，尤其是在粘膜部位。同样重要的是，不要忽视与特定免疫亚群相关的潜在不良反应，例如NK/单核细胞亚群、树突状细胞亚群和NKT样细胞。这些亚群发挥着双重作用，既提高了疫苗的功效，又导致了副作用，强调了实现平衡免疫反应对疫苗安全性的重要性。RMP成分，例如LNP，也可以决定免疫系统的相互作用。例如，mRNA疫苗中使用的LNP具有独特的物理和化学特性，决定了它们与免疫系统的相互作用。尽管LNP可以作为佐剂来放大特异性免疫反应，但它们强大的免疫原性可能是一把双刃剑，可能会引发炎症。值得注意的是，已发现LNP，尤其是那些具有可电离脂质的LNP，可以刺激促炎细胞因子并激活抗体和T细胞反应130,131,132。 BioMarin和Ionis Pharmaceuticals的经验是应对此类挑战的案例研究。BioMarin基于RNA的产品Kyndrisa旨在治疗杜氏肌营养不良症，由于有效性证据不足、安全问题和缺乏抗肌萎缩蛋白阳性纤维，未能获得FDA的批准。同样，尽管Ionis Pharmaceuticals的ION449在2b期SOLANO研究中显示LDL-C水平显着降低，但该药物不符合预先指定的疗效标准，导致决定停止推进至3期。      与任何新技术或方法一样，也存在潜在的缺点和担忧。开发和批准的快速步伐可能会导致监管监督或数据差距，从而影响患者安全。此外，专注于基于平台的营销可能会导致对罕见病或可能不适合平台战略的利基市场的关注和投资减少。基于平台的营销的出现也可能进一步加剧现有的医疗保健差距，特别是如果服务不足社区的患者无法获得最新技术或治疗选择有限。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。