BDTX-4933

2026年4月26日  Therapeutic Advances in Medical Oncology 摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是癌症相关死亡的主要原因之一，其在年轻人中的发病率不断上升，且目前尚无标准的早期检测方法。Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 是 RAS 家族中最常见的突变基因，约 85%–90% 的 PDAC 病例存在 KRAS 突变。由于其分子结构，KRAS 长期以来被认为难以成药，但 sotorasib 和 adagrasib 的出现，为靶向 RAS 通路的多种新型疗法带来了希望，包括突变选择性抑制剂、泛 KRAS 抑制剂和泛 RAS 抑制剂。联合化疗以及靶向 EGFR、SOS1、SHP2 和免疫通路等的治疗策略，旨在克服 RAS 抑制剂单药治疗的耐药性，并增强和延长临床获益。少数KRAS野生型胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤富含罕见的、可靶向治疗的基因改变，包括Neuregulin-1、HER2和BRAF，这些改变均可进行靶向治疗。对于携带生殖系BRCA1/2或PALB2致病性变异的转移性疾病患者，在铂类化疗达到至少疾病稳定后，PARP抑制剂仍可作为维持治疗的选择。重要的是，正在进行和即将开展的临床试验正在将靶向治疗的应用从难治性病例扩展到早期病例和围手术期，并取得了令人鼓舞的结果。本文详细介绍了针对KRAS和其他精准疗法在PDAC中的不同研究方向，以及局部干预（放疗、手术）在部分寡转移性疾病患者中的潜在作用。我们需要利用基因组学、蛋白质组学和影像学因素构建综合预测性生物标志物，以优化和个体化治疗方案的选择，并最终改善患者的预后。 介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是一种预后极差的恶性肿瘤。在美国，PDAC的发病率每年以0.5%至1.0%的速度增长，预计到2030年，PDAC将成为癌症相关死亡的第二大主要原因。发病率的增长主要集中在年轻患者（55岁以下），且与多种风险因素无关，包括人口统计学特征（年龄、黑人、男性）、吸烟以及肥胖、牙周炎、癌前黏液性病变、慢性胰腺炎、糖尿病、幽门螺杆菌感染和遗传易感性等合并症。大多数患者就诊时已处于局部晚期或转移性疾病阶段，即使接受围手术期化疗，可切除肿瘤的患者也常常复发。使用目前已获批准的疗法，5 年生存率仍为 10%–15%，因此，对于精准疗法以改善治疗效果仍存在巨大的未满足需求。 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS家族中最常见的突变基因，约85%–90%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者存在KRAS突变。KRAS突变促进PDAC癌前病变——胰腺上皮内瘤变（PanIN）的发生发展。随后，抑癌基因CDKN2A、TP53和SMAD4的突变可导致PanIN进展为PDAC。与KRAS突变型PDAC患者相比，KRAS野生型（WT）PDAC患者的预后更好，总生存期（OS）更长。RAS家族中的其他RAS同源物包括NRAS和HRAS，这些基因的突变在PDAC中极其罕见（<1%）。 尽管化疗仍然是系统治疗的主要手段，但精准治疗在胰腺导管腺癌（PDAC）患者的管理中正发挥着越来越重要的作用。小分子和其他抑制剂通过抑制冗余平行信号通路的激活，可以预防或延缓化疗耐药性的产生。本文综述了RAS抑制剂和其他靶向疗法在PDAC治疗中的现状（表1）。部分药物的化学结构见附录1。 表1. 选择 PDAC 靶向治疗的入组试验 KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物；NRG1，神经调节蛋白-1；PDAC，胰腺导管腺癌；VSV，水疱性口炎病毒。 KRAS：一种多样化且可药物靶向的突变 KRAS蛋白以两种构象存在。在活性（ON）状态下，KRAS与鸟苷三磷酸（GTP）结合（KRAS-GTP），激活多个下游信号通路，包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，这些通路调控细胞增殖和分化。为了防止这些通路过度激活，KRAS通过GTP酶激活蛋白（GAP）将GTP水解为鸟苷二磷酸（GDP），从而使KRAS转变为非活性（OFF）状态（KRAS-GDP）。鸟嘌呤核苷酸交换因子将GDP与GTP交换，使KRAS恢复到活性状态。当KRAS发生突变时，GAP活性受损，导致KRAS通路持续激活，进而引发肿瘤的发生和发展。 胰腺导管腺癌 (PDAC) 中约 90% 的 KRAS 突变发生在 12 号密码子，其余 KRAS 改变包括 G13D 或 Q61X 突变以及 KRAS 扩增。野生型 KRAS 序列为 GGT，编码甘氨酸。PDAC 中最常见的突变亚型是 KRAS G12D，存在于 40% 的肿瘤中。G12V 亚型是指 GTT 序列，编码缬氨酸，存在于 33% 的 PDAC 中。KRAS G12R 是指 CGT 替换序列，编码精氨酸，存在于 15% 的 PDAC 肿瘤中，与其他癌症相比，这种突变更常见于胰腺癌。KRAS G12C 突变将甘氨酸替换为半胱氨酸，是 12 号密码子中最罕见的突变，仅占 PDAC 中 KRAS 突变的 1.7%。 KRAS突变亚型已被证实可预测胰腺导管腺癌（PDAC）患者的预后。在一项真实世界队列研究中，携带KRAS G12R突变的PDAC患者的中位总生存期（OS）长于携带KRAS G12D突变的PDAC患者。KRAS G12R、G12V或G12C突变的PDAC患者的预后无显著差异。其他研究正在探讨特定KRAS突变对化疗和其他全身治疗疗效的影响。 由于KRAS蛋白的固有特性，肿瘤学中针对KRAS的特异性疗法的开发一直面临挑战。具体而言，天然KRAS蛋白表面光滑，缺乏易于药物结合的凹槽或口袋。此外，KRAS对GTP具有极高的亲和力，这使得竞争性抑制极具挑战性。更重要的是，存在多条上游和下游的旁路通路可以绕过KRAS抑制并介导治疗耐药性。事实上，最初尝试阻断PDAC中KRAS信号通路（包括阻断EGFR和MEK）的尝试均未成功。 KRAS靶向疗法可根据其靶向的特定突变及其作用机制进行分类。目前已获批准的两种小分子抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布具有突变选择性，而其他多种正在研发的药物则是泛KRAS或泛RAS抑制剂。此外，大多数抑制剂阻断KRAS的失活状态（OFF）或GDP结合的非活性状态，而另一些抑制剂则靶向KRAS的激活状态（ON）或GTP结合状态。从机制上讲，RAS抑制剂通过与蛋白质结合来阻断其活性，而RAS蛋白降解剂则标记RAS蛋白，使其泛素化并被蛋白酶体降解。 针对KRAS突变的选择性疗法 KRAS G12C KRAS G12C 突变涉及第 12 位密码子上的甘氨酸被半胱氨酸取代。这导致 GAP 结合位点的构象变化，从而阻止 GAP 介导的 GTP 水解，并导致 KRAS 通路的组成型激活。 索托拉西布是一种口服KRAS G12C抑制剂，可选择性且不可逆地抑制该蛋白，从而阻断下游信号传导和细胞增殖。在I/II期CodeBreak 100临床试验中，38例既往接受过中位数为两线治疗的转移性胰腺癌患者接受了索托拉西布治疗，推荐的II期剂量为960mg。确认的总缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为6.9个月。索托拉西布具有可接受的安全性，42%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（trAE），最常见的3级trAE为腹泻和疲乏（各占5%）。 同样，adagrasib 是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可与处于非活性状态的 KRAS G12C 不可逆结合。在 KRYSTAL-1 临床试验中，adagrasib 以每日两次、每次 600 mg 的剂量在 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者中进行了评估，其中包括 21 例胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。该队列的客观缓解率 (ORR) 为 33.3%，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.4 个月，中位总生存期 (OS) 为 8.0 个月。在所有患者中，最常见的任何级别的治疗相关不良事件 (trAE) 为恶心 (49.2%)、腹泻 (47.6%)、疲乏 (41.3%) 和呕吐 (39.7%)。最常见的 3 级 trAE 为疲乏 (6.3%) 和 QT 间期延长 (6.3%)。 根据这些研究中观察到的临床获益，sotorasib 和 adagrasib 被纳入美国国家综合癌症网络指南，用于治疗先前接受过治疗且携带 KRAS G12C 突变的转移性 PDAC 患者。 格列西布（JAB-21822）是另一种由雅培生物制药（北京，中国）开发的共价KRAS G12C抑制剂，近期获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的胰腺癌（PDAC）孤儿药资格。在两项I/II期临床试验的汇总分析中，共纳入32例PDAC患者，结果显示客观缓解率（ORR）为46.9%，疾病控制率（DCR）为93.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为10.8个月。在所有患者中，最常见的任何级别治疗相关不良事件（trAE）为贫血、胆红素升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和乏力；最常见的3级trAE为贫血。一项相关的单臂、多中心II期临床试验（NCT06008288）正在评估格列西布单药治疗晚期PDAC患者的安全性和有效性。另一项 I/II 期研究将 glecirasib 与强效口服 SHP2 抑制剂 sitneprotrafib (JAB-3312) 联合用于治疗 KRAS G12C 突变型实体瘤患者 (NCT05288205)。初步数据显示，该联合疗法耐受性良好，且在总体缓解率和疾病控制率方面均显示出良好的疗效。 奥洛莫拉西布 (LY3537982) 是一种第二代口服 GDP 结合型 KRAS G12C 抑制剂，在临床前模型中展现出显著的效力，并在随后的临床试验中证实了其疗效。在 KRAS G12C 突变细胞系中，奥洛莫拉西布抑制细胞生长的效率高于索托拉西布和阿达格拉西布，这可能是由于其在低暴露量下具有较高的靶点占有率。早期临床试验已证实了奥洛莫拉西布的安全性、耐受性和有效性。在一项纳入 24 例胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的奥洛莫拉西布单药治疗 I/II 期研究中，客观缓解率 (ORR) 为 35%，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.1 个月。包括结直肠癌 (CRC)、胰腺导管腺癌和胆道癌在内的胃肠道肿瘤患者接受了奥洛莫拉西布单药治疗或联合西妥昔单抗治疗（用于结直肠癌）。常见的治疗相关不良事件包括腹泻、痤疮样皮炎、皮肤干燥、低镁血症和疲劳。该研究的初步结果表明，该药物具有良好的安全性，并且在胃肠道恶性肿瘤治疗中有效。 与第一代和第二代共价抑制剂不同，elironrasib (RMC-6291) 是一种口服 KRAS G12C (ON) 抑制剂，它采用由药物、细胞内分子伴侣蛋白环孢亲和素 A (CypA) 和处于 GTP 结合活性状态的 KRAS G12C 组成的三元复合物结构 (NCT061285)。该平台由 Revolution Medicines 公司开发，通过重塑 CypA 的表面，形成对 KRAS 蛋白活性状态具有高亲和力和选择性的界面，从而在药物结合后使靶蛋白失活。在临床前研究中，elironrasib 实现了持久的疾病缓解和疗效，尤其与 KRAS G12C (OFF) 抑制剂 adagrasib 相比。一项 I 期临床试验的初步数据显示，该药物对既往接受过 KRAS G12C (OFF) 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者以及既往未接受过 KRAS G12C (OFF) 抑制剂治疗的结直肠癌患者均显示出良好的抗肿瘤活性。不良反应包括恶心 (34%)、腹泻 (30%)、QTc 间期延长 (21%)、呕吐和疲乏（各占 15%）。3 级不良事件在降低剂量或暂停用药后均得到缓解，表明该药物具有良好的安全性。 KRAS G12D KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的KRAS突变，约40%的患者携带该突变，且该突变与各期疾病预后不良相关。一项回顾性队列研究表明，KRAS G12D突变与可切除PDAC患者的生存期缩短相关。目前在研的三种KRAS G12D特异性小分子药物分别为：setidegrasib（ASP3082）、zoldonrasib（RMC-9805）和HRS-4642。 Setidegrasib (ASP3082) 是一种首创的 KRAS G12D 选择性蛋白降解剂，属于蛋白水解靶向嵌合体或 PROTAC。PROTAC 由目标蛋白 (POI) 的配体、E3 连接酶的配体和连接子组成，其作用机制是通过诱导 POI/PROTAC/E3 连接酶形成三元复合物，最终抑制靶蛋白的所有功能。 在首次人体I期研究中，98例患者接受了setidegrasib治疗，其中包括67例既往接受过治疗的KRAS G12D突变型胰腺癌（PDAC）患者，剂量为10-300 mg，每周一次静脉输注。未达到最大耐受剂量（MTD），预测的最低临床疗效剂量>100 mg。近期出现的治疗相关不良事件（trAE）包括疲乏（15.3%）、输注相关反应（14.3%）、瘙痒（9.2%）、恶心（7.1%）、荨麻疹（7.1%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（7.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（6.1%）和呕吐（5.1%）。在300 mg剂量下，7例PDAC患者中有3例达到部分缓解，疾病控制率（DCR）为75%。该研究正在进行中，旨在研究 setidegrasib 与 FOLFIRINOX 和吉西他滨/nab-紫杉醇联合治疗 PDAC 患者的疗效 (NCT05382559)，并计划开展 III 期试验。 Zoldonrasib (RMC-9805) 是另一种 RAS(ON) 抑制剂，在临床前和早期临床试验中已证实可使携带 KRAS G12D 突变的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者肿瘤消退。这种 KRAS G12D 特异性口服生物利用度高的小分子药物通过与活性 KRAS G12D 和 CypA 形成稳定的高亲和力三元复合物发挥作用，从而抑制下游 KRAS 信号通路，并在 PDAC 的临床前癌症模型中实现持久的肿瘤消退。在一项正在进行的 I 期研究 (NCT06040541) 中，共纳入 104 例 PDAC 患者，在可评估疗效的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 30%，疾病控制率 (DCR) 为 80%。值得注意的是，大多数患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS G12D 变异等位基因频率显著降低，证实了药物的靶向作用。除了单药治疗组外，该研究还评估了 zoldonrasib 和 daraxonrasib (RMC-6236) 的组合，后者是一种多选择性 (G12X,G13X,Q61X)RAS(ON) 抑制剂。 HRS-4642 是另一种靶向 KRAS G12D 的疗法，其特点是非共价结合以及与蛋白酶体抑制剂的临床前协同作用。在临床前研究中，HRS-4642 显示出 PDAC 异种移植模型的消退作用，全基因组 CRISPR-Cas9 筛选揭示蛋白酶体是其增敏靶点。事实上，添加蛋白酶体抑制剂卡非佐米可提高 HRS-4642 的抗肿瘤疗效。这种联合疗法有助于增强肿瘤微环境的免疫容许性，表现为 CD4/CD8 T 细胞和 M1 巨噬细胞数量的增加。在一项纳入 24 例 PDAC 患者的 HRS-4642 I 期研究中，确认的客观缓解率 (ORR) 为 20.8%，疾病控制率 (DCR) 为 79.2%，KRAS G12D ctDNA 的完全清除与疗效相关。（NCT05533463）。HRS-4642以脂质体剂型静脉给药，每周一次。最常见的任何级别的治疗相关不良事件包括高胆固醇血症、贫血、AST/ALT升高和中性粒细胞减少症。 KRAS G12D靶向药物研发的另一个领域是免疫疗法。Ib期KISIMA-02试验正在探索一种异源初免加强疫苗，该疫苗既可单独使用，也可与PD-1抑制剂ezabenlimab联合使用（NCT05846516）。KISIMA-02（ATP150/ATP152/ATP162）是一个平台，包含用于抗原递送的细胞穿透肽、包含多种肿瘤相关抗原的结构域以及用于自身佐剂作用的Toll样受体（TLR）激动剂。KISIMA-02与溶瘤性水疱性口炎病毒联合或不联合ezabenlimab，正在用于治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，以及术后可切除的PDAC患者（NCT05846516），并已证实可诱导强效的抗肿瘤免疫反应。 另一项 I/II 期临床试验重点关注用鼠 T 细胞受体转导的外周血淋巴细胞，该受体可特异性识别 HLA-A*11-01 阳性患者的 KRAS G12D 突变 (NCT03745326)。 新兴的治疗选择还包括专门针对可靶向突变设计的外泌体。例如，一项研究正在评估负载针对KRAS G12D的小干扰RNA（siRNA）的间充质干细胞来源外泌体（称为iExosomes，NCT03608631）在转移性胰腺癌中的疗效。小鼠模型的临床前研究表明，这些外泌体能够有效递送靶向KRAS G12D的siRNA，最终实现肿瘤控制。在I期研究中，12例转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者未出现剂量限制性毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD）。12例患者中有6例病情稳定。免疫分析表明，该外泌体与免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4抗体）具有协同作用。 KRAS G12V KRAS G12V突变存在于约32%的胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤中。在一项病理分析中，KRAS G12V突变型PDAC更常见于乳头状/大导管型组织学类型而非常规型组织学类型，且乳头状/大导管型组织学类型的肿瘤患者的总生存期（OS）显著长于常规型组织学类型的肿瘤。相反，在一项针对接受一线化疗免疫治疗的转移性PDAC患者进行的ctDNA相关性分析中，ctKRAS G12D是OS的负性预后标志物；然而，未发现ctKRAS G12V与预后之间存在显著相关性。 一项针对KRAS G12V突变的新技术利用转导了抗KRAS G12V鼠源T细胞受体的外周血白细胞来介导肿瘤消退（NCT05933668）。目前正在进行临床试验，以确定同时给予转导了抗KRAS G12V鼠源T细胞受体的外周血白细胞、淋巴细胞清除和高剂量白细胞介素-2的安全性（NCT03190941）。另一项临床试验正在探索T细胞受体转导的T细胞疗法，用于治疗HLA-A*11:01阳性的晚期胰腺癌患者，其假设是突变型KRAS（mKRAS）抗原特异性T细胞受体转导的自体T细胞将特异性靶向HLA匹配的mKRAS癌细胞（NCT04146298）。 EFTX-G12V 是一种首创的 KRAS G12V siRNA 抑制剂，它通过独特的 EGFR 受体递送，从而提高肿瘤组织向正常组织的递送效率。研究发现，EFTX-G12V 能显著沉默 KRAS G12V mRNA，并抑制细胞系和球状体中胰腺导管腺癌 (PDAC) 的生长。在临床前体内模型中，EFTX-G12V 的疗效优于泛 KRAS siRNA，这归因于其对 EGFR 信号通路、MAPK/ERRK 激活和肿瘤血管生成的更强抑制作用。预计该新型化合物将开展首次人体临床试验。 KRAS G12R突变涉及甘氨酸被精氨酸取代，约占胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 15%，主要影响 KRAS 通路的下游信号传导。KRAS G12R 与 KRAS G12C 和 G12V 的不同之处在于，它无法与下游 PI3Kα 结合。KRAS 的上调（不依赖于 PI3Kα）可补偿 PI3Kα 的缺乏和巨胞饮作用，这种现象特异性见于 PDAC。KRAS G12R 突变肿瘤对 MAPK/ERK 抑制剂单药治疗的敏感性有限，但对自噬和 MAPK/ERK 抑制剂联合治疗表现出敏感性。 虽然KRAS G12R突变在相当一部分胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，但目前针对该变异的临床试验并不多。这些疗法包括小分子药物，例如selumetinib（AZD6244），它能抑制MAPK/ERK信号通路中的MEK1/2蛋白，从而抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。selumetinib已被批准用于治疗患有无法手术切除的神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病患儿。 Pan-K/RAS靶向治疗 除了针对突变选择性KRAS靶向药物外，泛KRAS抑制剂（一类具有更广泛抑制作用的治疗药物）为克服对靶向KRAS药物的耐药性提供了一种有前景的策略。目前的泛K/RAS抑制剂正作为单药疗法或与其他疗法联合使用进行研究，并在晚期和围手术期环境中进行探索。迄今为止，该类药物中最有前景且研发最成熟的新型疗法是口服RAS(ON)抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）和癌症疫苗ELI-002。 Daraxonrasib (RMC-6236) 是一种广谱 RAS(ON) 共价三元复合物抑制剂，对 KRAS G12X、G13X、Q61X 和 RAS-WT 变体以及包括继发性 RAS 突变在内的耐药机制均具有活性。该化合物在具有不同 KRAS 突变的多种肿瘤类型的小鼠模型中均显示出显著的肿瘤消退作用，并且其疗效已在临床试验中得到证实。在一项 I/Ib 期研究中，127 例 RAS 突变型转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者接受了 Daraxonrasib 的二线治疗，剂量递增（160–300 mg，每日一次）。在 300 mg 剂量下，KRAS G12X 突变型和更广泛的 RAS 突变型人群的客观缓解率 (ORR) 分别为 36% 和 27%，疾病控制率 (DCR) 分别为 91% 和 95%。在KRAS G12X突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）为14.5个月。最常见的任何级别的治疗相关不良事件（trAE）包括皮疹（91%）、腹泻（48%）、恶心（43%）、呕吐（31%）、口腔炎（31%）、疲乏（20%）、甲沟炎（13%）、黏膜炎症（13%）、食欲下降（11%）和外周水肿（10%）。超过90%的可评估患者的RAS突变型循环肿瘤DNA（ctDNA）至少减少了50%。基于这些发现，daraxonrasib获得了FDA授予的胰腺癌孤儿药资格认定。基于此临床疗效，一项全球性、随机、III期RASolute 302试验正在评估daraxonrasib在转移性胰腺癌（PDAC）二线治疗中与化疗的疗效比较（NCT06625320）。其他研究正在探索daraxonrasib在PDAC切除术后辅助治疗、一线转移性PDAC治疗以及与不同化疗方案联合治疗多种胃肠道癌症中的应用（NCT06445062）。 ELI-002 是一种淋巴结靶向癌症疫苗，由两种成分组成：靶向 G12X 或 G13X 的 mKRAS 肽（2 肽或 7 肽制剂）和 CpG DNA 佐剂，后者是一种强效的 TLR9 激动剂。两种成分均与白蛋白结合脂质体连接，以实现淋巴结靶向。在 I 期 AMPLIFY-201 试验中，20 名完成局部区域治疗的胰腺癌患者接受了 ELI-002 2P（2 肽）疫苗接种，其中包括 mKRAS 两亲性肽抗原（G12D、G12R）和两亲性佐剂 CpG-7909。临床获益与mKRAS特异性T细胞应答高于或低于基线水平9.17倍的阈值显著相关，中位影像学无复发生存期未达到，而阈值组为3.02个月（风险比(HR)=0.12，p=.0002）；中位总生存期未达到，而阈值组为15.98个月（HR=0.23，p=0.0099）。大多数患者（71%）均诱导了CD4和CD8 T细胞应答。值得注意的是，还观察到抗原扩散，即针对初始ELI-002 2P疫苗中不存在的个性化肿瘤抗原的T细胞数量增加。 另一种新型免疫疗法采用自体嵌合抗原受体工程化树突状细胞（CAR-DC）癌症疫苗，目前正在评估其与抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICIs；NCT05631899）联合应用的效果。这种CAR-DC疫苗靶向EphA2、CD8 T细胞和树突状细胞，并负载KRAS突变肽。EphA2属于最大的酪氨酸激酶受体家族之一，介导致癌细胞间的相互作用、细胞迁移和血管生成。EphA2表达已被证实是胰腺导管腺癌（PDAC）的负性预后因素，临床前模型显示，抑制EphA2可使PDAC肿瘤消退并改善化疗药物的递送。 其他小分子泛RAS抑制剂包括YL-17231（NCT06096974），目前正在针对携带KRAS、HRAS或NRAS突变的实体瘤患者进行I期剂量递增试验；以及JYP0015，一种口服小分子泛RAS抑制剂，目前正在针对胰腺导管腺癌（PDAC）和其他晚期实体瘤进行I期和II期试验。BGB-53038目前也处于I期试验阶段，其对KRAS突变和扩增的选择性高于HRAS或NRAS改变，旨在优化疗效并降低毒性（NCT06585488）。 其他在研药物旨在更广泛地抑制RAS下游的MAPK信号通路。例如，IMM-1-104抑制RAS蛋白下游的MEK磷酸化，并在I期临床试验（NCT05585320）中显示出疗效和良好的安全性。BDTX-4933是一种BRAF抑制剂，它有可能通过异常的KRAS信号通路广泛抑制活化MAPK信号通路下游的RAF激活，目前也正在研究中（NCT05786924）。该分子迄今为止已在小鼠模型中显示出对多种BRAF靶点ERK磷酸化的有效抑制作用，目前正在进行I期临床试验。 KRAS抑制剂耐药机制及联合治疗策略的作用 尽管KRAS靶向疗法展现出良好的前景，但耐药性的出现不可避免。例如，在KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者中观察到了对索托拉西布和阿达格拉西布的耐药性，推测是由于获得了PIK3CA和KRAS突变所致。在一项体外研究获得性KRAS突变模型的研究中，发现CDK6或ABCB1A/B（药物外排蛋白）和KRAS的拷贝数增加或扩增与KRAS抑制剂耐药性相关。其他KRAS抑制剂耐药的原因也已被发现，这些原因与旁路通路的激活有关。其中一种机制是通过组成型EGFR激活介导KRAS G12C转化为药物不敏感状态。此外，研究表明KRAS G12D抑制剂能够重编程早期和晚期胰腺癌的微环境，促进CD8 T细胞介导的FAS杀伤作用。克服治疗耐药性可通过策略性地安排治疗方案顺序以优化协同作用、同步靶向多个旁路通路或靶向获得性耐药通路来实现。因此，包含 EGFR 抑制剂和免疫疗法以及 KRAS 抑制剂的联合治疗方案正在临床试验中进行评估，以期获得更持久的临床获益。 针对 RAS-WT 疾病 RAS 基因家族包含三种亚型（HRAS、KRAS 和 NRAS），其激活突变是多种实体瘤发生的原因。约 10%–15% 的胰腺导管腺癌 (PDAC) 携带 KRAS 基因的野生型 (WT) 变体，这些肿瘤往往富集其他可靶向的基因改变。在一项单中心研究中，研究人员使用靶向多基因测序技术分析了 785 例 PDAC 肿瘤，结果显示 73 例患者 (9.2%) 为 KRAS 野生型胰腺癌。在该队列中，43.8% 的患者存在其他信号通路（例如 MAPK 通路）的激活，包括 BRAF 突变，以及其他癌基因（例如 GNAS、MYC、PIK3CA 和 CTNNB1）的激活改变。其他研究也证实了 HER2 过表达在 PDAC 中的可靶向性。胰腺导管腺癌（PDAC）的另一个重要特征是抑癌基因（如TP53、CDKN2A和SMAD4）的下调；尽管一项单中心研究发现，KRAS野生型肿瘤中TP53功能缺失突变的发生率低于KRAS突变型肿瘤。针对RAS癌基因通路上游进行多靶点选择性治疗已被认为是一种潜在的治疗策略。 EGFR靶向治疗 胰腺导管腺癌（PDAC）RAS野生型一直是众多临床试验的重点。这些试验包括使用已获准用于其他类型实体瘤的药物，例如尼妥珠单抗。一项III期临床试验评估了局部晚期或转移性PDAC患者接受纳武利尤单抗联合吉西他滨治疗后的总生存期（OS）（NCT02395016）。该研究结果表明，接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗的患者的总生存期显著长于接受吉西他滨单药治疗的患者（10.9个月 vs 8.5个月，风险比HR=0.5，95%置信区间（CI）：0.06–0.94，p=0.025），无进展生存期（PFS）也更长（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.56，95% CI：0.12–0.99，p=0.013），这表明联合治疗在KRAS野生型PDAC中具有良好的应用前景。这项研究有两个主要局限性：一是纳入了局部晚期和转移性疾病患者，二是使用吉西他滨单药治疗作为化疗基础，而不是更常用的吉西他滨/白蛋白紫杉醇或 FOLFIRINOX（或 NALIRIFOX）方案。 神经调节蛋白-1靶向疗法 神经调节蛋白-1 (NRG1) 属于一类生理配体，其包含一个 EGFR 样结构域，该结构域介导其与参与神经系统和心血管系统发育的细胞受体结合。NRG1 最初在乳腺癌的肿瘤发生中被发现，此后在包括胰腺癌在内的多种其他实体瘤中也被发现。NRG1 重排通过病理性激活 PI3K-AKT 和 MAPK 信号通路参与肿瘤发生，导致细胞持续增殖。 NRG1 融合可激活 ErbB 介导的通路，从而促使人们开发针对受累实体瘤中 ErbB 抑制的靶向治疗方法。大多数NRG1 融合伴侣在其主要受体——人表皮生长因子受体 (HER)3/ERBB3 附近包含一个跨膜结构域。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，涉及的NRG1融合基因包括CD74-NRG1、ROCK1-NRG1、ATP181-NRG1、APP-NRG1-APP、SARAF-NRG1-CHD6、CDH1-NRG1和VTCN1- NRG1。NRG1基因融合的总体发生率较低，估计在PDAC中约为0.5%–3%。 Zenocutuzumab (MCLA-128) 是一种双特异性抗体，靶向 HER2 和 HER3 以及 NRG1 结合，并已显示出显著疗效。在注册性 II 期研究中，99 例 NRG1 融合阳性肿瘤患者入组，每 2 周接受一次 Zenocutuzumab 静脉输注。36 例胰腺癌患者中有 15 例达到客观缓解 (ORR 42%)，总缓解持续时间中位数为 11.1 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月。该治疗耐受性良好，不到 5% 的患者出现 3 级或以上不良事件。最常见的治疗相关不良事件 (trAE) 包括腹泻 (18%)、疲乏 (12%)、恶心 (11%) 和输注相关反应 (14%)。基于这些研究结果，2024年12月4日，FDA加速批准zenocutuzumab用于治疗既往接受过治疗的晚期、不可切除或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。 Seribantumab 是一种人源化抗 HER3 单克隆抗体，可阻断 HER3 的配体依赖性激活和 HER3-HER2 二聚化，进而抑制 PI3K/Akt 信号通路（PMID：36455193）。已有报道称，该药可使胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者获益（NCT04790695），其中包括一例接受 FOLFIRINOX 和吉西他滨/白蛋白紫杉醇方案治疗后病情进展的转移性患者，该患者在使用 Seribantumab 后获得了血清学和影像学缓解。 除了 RAS 突变状态之外： PDAC 中具有临床意义的通路 免疫疗法：检查点抑制剂、mRNA疫苗 尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在其他癌症中取得了成功，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中的疗效和应用却十分有限。对于微卫星不稳定性高（MSI-H）的PDAC患者这一少数亚群，ICIs可能具有临床获益。据估计，约1%～2%的PDAC肿瘤为MSI-H，与MSI-H型结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌和胃癌相比，MSI-H型PDAC较为罕见。 一项纳入16个中心的多中心研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗MSI-H PDAC患者疗效显著且耐受性良好。该研究共纳入31例MSI-H PDAC患者，其中25例接受单药抗PD-1抗体治疗，3例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，3例接受免疫治疗联合化疗。在这些患者中，近半数（15例，48.4%）达到客观缓解，6例（19.4%）病情稳定。客观缓解定义为完全缓解（3例）和部分缓解（12例）。目前，免疫检查点抑制剂与其他药物联合治疗PDAC的临床试验仍在进行中（表1）。 第二代CTLA-4抗体在传统上对免疫疗法反应不佳的癌症类型中展现出良好的前景。其中一种药物是博坦西利单抗（botensilimab），一种Fc增强型抗CTLA-4抗体，已被证实能够增强抗原呈递细胞上的FcγR依赖性反应，从而增强T细胞募集和抗肿瘤活性。在由上皮癌细胞和癌相关成纤维细胞组成的难治性胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤模型中，抗CTLA-4疗法的疗效优于传统化疗。这促使开展了一项随机II期临床试验，比较吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合或不联合博坦西利单抗治疗二线PDAC的疗效，该试验已完成入组（NCT05630183）。 尽管早期疫苗研究最终未能证实其临床获益，但新型且前景广阔的疫苗疗法已重新涌现。近期研究表明，某些胰腺导管腺癌（PDAC）长期生存者体内存在可刺激T细胞的新抗原，这为个体化治疗提供了靶点。mRNA新抗原疫苗自体基因cevumeran是一种辅助疗法，可将新抗原递送至肿瘤细胞，从而诱导新抗原特异性T细胞反应。在一项评估自体基因cevumeran在可手术切除的PDAC患者中安全性和有效性的研究中，cevumeran联合atezolizumab和后续改良FOLFIRINOX化疗方案，在50%的入组患者中产生了新抗原特异性反应，且疫苗扩增的T细胞在接种疫苗后接受FOLFIRINOX治疗的情况下仍能持续存在长达2年。一项正在进行的 II 期研究将接受 PDAC 切除术的患者随机分配到改良的 FOLFIRINOX 方案，该方案可联合或不联合 atezolizumab 和自体基因 cevumeran (NCT05968326)。 Claudin 18.2 Claudin 18.2 是一种跨膜紧密连接蛋白，可调节上皮细胞极性、黏附和通透性，并与多种胃肠道肿瘤（包括胰腺导管腺癌，PDAC）的发生发展有关。在 PDAC 中，Claudin 18.2 经常过表达，其表达与组织学特征和总生存期 (OS) 相关。重要的是，有效临床干预所需的肿瘤 Claudin 18.2 表达水平因每种新型疗法而异，目前仍是积极研究的领域。 佐妥昔单抗是一种靶向Claudin 18.2的IgG1单克隆抗体，它通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性介导肿瘤细胞死亡，并已获批用于治疗晚期胃癌。II期GLEAM研究将393例转移性Claudin 18.2阳性胰腺导管腺癌（PDAC）（定义为≥75%的肿瘤细胞通过免疫组化染色显示中至强膜CLDN18染色）患者随机分配至吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合或不联合佐妥昔单抗的一线治疗组。遗憾的是，该研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 Spevatamig (PT886) 是一种靶向 Claudin 18.2 和 CD47 的双特异性抗体。Spevatamig 的作用机制包括通过自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性作用 (ADCC) 和通过巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCC)。靶向 CD47 可阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞的抗肿瘤活性，并且可能比 CD47 单药治疗具有更好的安全性。Spevatamig (PT886) 目前正在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中进行一线单药治疗以及与吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合治疗的临床试验 (NCT05482893)。 Satricabtagene autoleucel（简称“satri-cel”，CT041）是一种针对Claudin 18.2的自体CAR-T细胞产品。I期临床研究结果显示，satri-cel在既往接受过大量治疗的转移性Claudin 18.2阳性胃癌和胰腺癌患者中具有良好的安全性、可行性和临床疗效。Satri-cel作为单药疗法以及与抗PD-1疗法联合用药均进行了评估。未报告剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，所有细胞因子释放综合征均为1-2级。98例患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.8%和91.8%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.4个月（95% CI：3.7-6.6）和8.8个月（95% CI：7.1-10.2）。 DNA修复通路 约5%～9%的患者携带DNA修复基因的致病性种系或体细胞突变，包括BRCA或PALB2基因。在这些携带种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者亚群中，POLO试验表明，在至少16周的一线铂类化疗后，积极使用奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比，并未在总生存期（OS）方面获得统计学意义上的显著获益。然而，在其他关键终点方面，例如治疗终止时间和首次及第二次后续治疗时间，均显示出统计学意义上的显著获益，这表明奥拉帕尼对携带BRCA突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者具有临床获益。 基于此策略，两项关键临床试验在维持治疗中将PD-1抑制剂加入PARP抑制剂治疗方案中：POLAR和SWOG 2001。POLAR研究纳入了三组转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，这些患者在接受铂类诱导化疗后病情稳定：（A）同源重组缺陷（HRD）突变（例如BRCA1/2、PALB2）；（B）非核心HRD突变（例如CHEK2和ATM）；（C）无HRD但对铂类化疗反应极佳。所有患者均接受奥拉帕尼和帕博利珠单抗治疗。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据显示，共纳入63例患者，其中HRD阳性肿瘤患者（A组，n=33）的疗效最佳。这些患者的客观缓解率（ORR）为35%，疾病控制率（DCR）为90%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到。正在进行的 SWOG 2001 II 期试验将患有转移性 PDAC 和生殖系 BRCA 1/2 突变的患者随机分配接受奥拉帕尼联合或不联合帕博利珠单抗治疗65 (NCT04548752)。 在辅助治疗方面，正在进行的APOLLO (EA2192)双盲II期临床试验将接受根治性辅助化疗且携带致病性BRCA1/2或PALB2突变的胰腺导管腺癌（PDAC）切除术后患者按2:1的比例随机分配至奥拉帕尼组或安慰剂组，治疗1年。主要终点为无复发生存期；总生存期（OS）为次要终点（NCT04858334）。 超越全身治疗： 局部区域治疗在晚期疾病中的作用 新兴放射技术作为靶向治疗 EXTEND试验是一项针对包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的多种实体瘤患者的II期多中心随机篮式试验，旨在评估在全身治疗基础上加用转移灶靶向放疗是否优于单纯全身治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），探索性终点为全身免疫反应指标。本研究中的转移灶靶向治疗包括局部放疗，入组患者需满足转移灶不超过5个的条件。研究表明，接受全身治疗基础上加用转移灶靶向放疗的患者的PFS显著长于仅接受全身治疗的患者（10.3个月 vs 2.5个月，HR 0.43，p=0.030）。此外，放疗可激活免疫功能，表现为CD25T细胞和NK型CD56 T细胞活化，以及T细胞受体库多样性增加和趋化信号传导增强，这些均与PFS和总生存期（OS）的改善显著相关。EXTEND 研究是一项里程碑式的研究，它是首个随机对照试验，旨在探讨转移灶靶向治疗在寡转移性胰腺癌中的作用，并提示放射治疗可能对精心筛选的患者有效。 寡转移性胰腺导管腺癌患者的手术切除 寡转移性胰腺癌是一种独特的生物学实体。不同研究对寡转移性疾病的定义各不相同，包括同步性与异时性转移、病灶的数量/大小、受累器官数量、疾病部位（肝脏、腹膜、肺等）、CA19-9水平、化疗反应以及体能状态等。寡转移性疾病患者，尤其是肺转移患者，预后往往较好，这被认为与肿瘤生物学特性更有利有关，表现为驱动基因突变较少和肿瘤表型侵袭性较低。68多项小型单臂回顾性和随机对照研究已证实，对于肺、肝或腹膜转移患者，转移灶切除术可带来生存获益。然而，转移灶切除术的作用仍有待明确，相关决策应在多学科会诊和以治疗目标为导向的讨论中进行，理想情况下应在临床试验中开展。 为此，目前正在进行多项随机研究，采用不同的化疗方案，评估寡转移病灶切除术的作用。其中，METAPANC 是首个随机 III 期临床试验，旨在研究以根治为目的的寡转移性胰腺癌手术切除的作用，该试验在欧洲和美洲的多个中心开展。在这项研究中，患有寡转移性肝转移性胰腺导管腺癌（定义为肝转移灶不超过三个）的患者将接受 8 个周期的 mFOLFIRINOX 诱导化疗，然后随机分为两组：一组接受原发肿瘤切除术联合所有肝转移灶的切除或消融术，另一组仅接受标准全身治疗。所有未出现疾病进展的患者将接受 12 个周期的 mFOLFIRINOX 化疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括安全性和健康相关的生活质量。重要的是，研究人员将检测组织、血液和粪便样本，以识别潜在的生物标志物。 结论 胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。传统上，全身治疗方案主要局限于细胞毒性化疗。如今，我们才刚刚开始探索胰腺癌精准治疗的新时代。尽管KRAS G12C抑制剂的研发进展最为迅速，但靶向KRAS G12D、G12V和G12R仍然是PDAC治疗领域最大的未满足需求。为此，针对突变选择性或泛K/RAS靶向药物的临床试验正在积极改变PDAC的治疗格局。在KRAS野生型PDAC中，包括DNA修复、RAF、HER2和NRG1在内的多个通路上的可靶向改变，为现有和新型疗法提供了可能。此外，包括Claudin 18.2在内的新兴靶点有望扩大可靶向治疗的范围。免疫疗法目前仅用于罕见的微卫星不稳定性高（MSI-high）PDAC肿瘤，但第二代免疫检查点抑制剂、各种疫苗和细胞疗法可能很快就会被纳入标准治疗方案。对于寡转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，局部区域治疗（包括放疗和/或手术）正日益受到重视，并可能与免疫疗法和其他全身治疗药物产生协同作用。最终，为了优化胰腺癌患者的预后，需要综合预测性生物标志物、联合治疗策略以及将靶向治疗方法提前至疾病早期阶段。 ▶  感谢阅读，欢迎收藏转发  ◀ 微信号：maple31415926