Lorigerlimab

▲扫描报名码报名观看 PREFACE 前言 在生物医药的江湖里，CTLA-4是一个让人“又爱又恨”的角色。它是人类发现的第一个免疫检查点，直接将詹姆斯·艾利森送上了诺贝尔奖的领奖台；但它也是匹出了名的“野马”，极高的免疫相关毒性（irAE）让无数开发者望而却步。 如今，两则来自大洋两岸的新闻，再次将这个老靶点推到了风口浪尖。一边是折戟沉沙：2月23日，MacroGenics宣布其PD-1/CTLA-4双抗Lorigerlimab因出现4例严重不良反应，包括1例因中性粒细胞减少症引发败血症休克死亡，被FDA紧急叫停临床入组。另一边则是强势出海：和铂医药宣布与Solstice Oncology达成超12亿美元的海外授权协议，将其独特的重链抗体CTLA-4产品HBM4003（Porustobart）推向全球。 一悲一喜之间，折射出CTLA-4在创新迭代中的挣扎与再生：是继续在传统的抗体结构下“修修补补”，还是通过底层技术的革新彻底驯服这头“野兽”？CTLA-4的故事，远未到谢幕之时。 01 Lorigerlimab折戟：CTLA-4的数年困局 作为MacroGenics的核心管线，Lorigerlimab是一款基于DART平台开发的双特异性抗体，同时靶向PD-1和CTLA-4，旨在利用PD-1的靶向性，将CTLA-4的阻断作用更多地集中在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上，从而在增强抗肿瘤活性的同时，减少系统性阻断CTLA-4带来的毒性。 康方生物的卡度尼利作为全球首个PD-1/CTLA-4双抗获批上市，已经印证了这一思路的可行性。但Lorigerlimab未能复制这份成功，反而陷入了安全性的泥潭。 此次被FDA叫停的LINNET研究（Phase 2）针对铂类耐药卵巢癌和透明细胞妇科肿瘤，截至暂停前已入组41名患者，却出现了4例严重的安全性事件，包括严重的血小板减少症、心肌炎以及导致1例患者死亡的中性粒细胞减少症并发感染性休克。 这并非Lorigerlimab第一次受挫，早在2025年底，该药针对转移性去势抵抗性前列腺癌的II期Lorikeet研究，就因表现不佳而被砍掉。目前，MacroGenics表示将全力配合FDA，并在数周内提交官方回复，期望能解除部分临床暂停。 Lorigerlimab的折戟，背后是CTLA-4靶点长达数十年的开发困局。 2011年，BMS研发的首款CTLA-4抑制剂Yervoy（Y药）获批上市，成为全球首款免疫检查点抑制剂，用于治疗黑色素瘤，免疫治疗的“新篇章”由此开启。 但高光之下，Y药的毒性问题也随之暴露：数据显示，约60%的患者会出现免疫相关不良事件，其中10%-30%为严重不良反应，包括严重皮疹、肠炎、肝炎甚至内分泌紊乱。 CTLA-4的困境源于其在免疫激活级联反应中处于上游位置，阻断CTLA-4往往能带来更广泛、更猛烈的免疫激活，但这种“广谱”激活的代价会导致T细胞无差别地攻击正常组织。这也成为CTLA-4开发的核心痛点——安全窗口极窄。相比PD-1阻断约10%—15%的三级以上副作用发生率，CTLA-4单药或联合用药时，副作用发生率常飙升至50%以上。 Y药之后，第二款CTLA-4抑制剂Tremelimumab更是经历了长达十年的沉浮——因单药临床数据不敌传统化疗，多次宣告失败，直到近年才在联合疗法中艰难上岸。 这期间，PD-1靶点后来居上，凭借更优的安全性成为了肿瘤免疫治疗的基石，而CTLA-4则逐渐沦为一个“昂贵且有毒”的配角。2025年，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）的销售额超过316亿美元，而同期Y药的销售额仅为29亿美元，差距悬殊。 行业一度认为CTLA-4的唯一出路是与PD-1联用，但即便如此，联用方案在肺癌、肝癌中的应用也饱受毒性困扰。在双抗赛道，除了康方生物的卡度尼利取得成功外，其他多款PD-1/CTLA-4双抗也未能实现商业化突围。 许多公司试图开发“去毒版”CTLA-4，但大多陷入了“效毒相依”的桎梏：要么像Y药一样，疗效明确但毒性过高，难以广泛应用；要么为了降低毒性而削弱疗效，无法满足临床需求。 02 HBM4003突围：下一代CTLA-4的设计哲学 不同于MacroGenics靶点联合的思路，和铂医药的HBM4003（Porustobart）走的是一条“差异化改造”之路。 作为全球首个进入临床阶段的全人源仅重链抗CTLA-4抗体，HBM4003源自和铂医药的HCAbHarbour Mice平台。相比传统抗体（约150kDa），它的分子量仅约76 kDa，这种“瘦身”意味着它能更轻易地穿过密集的肿瘤基质，直达病灶核心，且血清半衰期更短，从而大幅降低了系统性免疫副作用。 值得关注的是，传统的CTLA-4抗体（如Y药）主要通过阻断CTLA-4与配体B7的结合来解除T细胞抑制。而HBM4003在此基础上，还引入了第二个维度的打击——直接清除肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）。 研究表明，CTLA-4在肿瘤微环境中的Tregs表面呈高表达状态，这些Tregs是抑制抗肿瘤免疫的主要力量。HBM4003通过改造Fc段，增强ADCC效应（抗体依赖性细胞毒性），能够精准清除这些CTLA-4高表达的Tregs，进而从根本上解除免疫抑制。 图源和铂医药公开资料 已公布的临床数据也在验证这一逻辑的可行性：HBM4003在联合替雷利珠单抗（PD-1）治疗难治性结直肠癌患者的II期试验中，客观缓解率（ORR）达34.8%，疾病控制率（DCR）达60.9%，且绝大多数治疗相关不良事件为轻微的1-2级，临床中未观察到4级及以上严重不良事件。 这种在保证CTLA-4强效抗肿瘤活性的同时，将毒性压制在可控范围内的能力，正是HBM4003能达成超12亿美元NewCo合作的关键。 根据公告，和铂医药将HBM4003的中国以外地区独家开发及商业化权益授予Solstice，获得超过1.05亿美元的前期对价，包括5000万美元现金、500万美元近期付款，以及超过5000万美元的Solstice股权，和铂医药还将获得最高约11亿美元的里程碑付款，以及分级销售分成。 而以和铂为代表的企业对CTLA-4的探索已进入新阶段： 例如，昂科免疫的ONC-392采用酸性敏感型设计，仅在酸性肿瘤微环境中与CTLA-4结合，从而降低毒性；或者采用“前药或掩蔽技术”，如天演药业的SAFEbody技术，通过掩蔽肽实现对肿瘤微环境的精准靶向；此外，还有药企在探索CTLA-4抑制剂的局部给药方式，以减少全身暴露，降低不良反应。 CTLA-4的故事还没完结，行业终将在一系列尝试中，找到那个更优解。 注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。 欢迎BD、研发小伙伴添加小助手进交流群 （请注明姓名+公司） ▲扫描报名码报名观看 ▲扫描报名码报名观看 ▲点击图片链接查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ↑点击图片长按识别二维码跳转相关链接

MacroGenics是一家专注于开发癌症抗体疗法的美国生物制药公司，其核心产品lorigerlimab是一种靶向PD-1和/CTLA-4双抗在2026年2月，因四名患者出现严重不良反应（包括心肌炎和败血性休克致死），FDA暂停了其卵巢癌II期临床试验。此前，该公司已在前列腺癌适应症上终止该药物的开发，但继续保留妇科癌症的临床研究。此外，MacroGenics在B7H3靶点开发上屡遭失败，但仍在推进新一代ADC药物MGC026的研发。再次证明，不是所有牛奶都叫特仑苏，不是所有PD-1/CTLA-4双抗都叫卡度尼利$康方生物(09926)$$MARCOPLMRNORD(MRPMF)$