ABM-168

在人类与癌症的漫长斗争中，科学家们逐渐认识到，与其对肿瘤发起无差别的全面攻击，不如精确地找到驱动癌细胞疯狂增殖的“引擎”并将其关闭。在这条精准医疗的道路上，MAPK信号通路，尤其是其中的关键枢纽——MEK1/2蛋白，已成为一个极具战略价值的靶点。本文将系统介绍MEK1/2靶点的生物学重要性、针对该靶点的药物研发历程与格局，并深入聚焦于其中的明星药物之一：比美替尼。 一、 MAPK通路的核心引擎：MEK1/2靶点解析 如果把细胞的生长增殖看作一辆汽车的行驶，那么MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路就是控制这辆车的核心传动系统。这条通路接收外部的“生长信号”（如生长因子），经过一系列精密传导，最终指挥细胞核做出“增殖”或“分化”的决策。其经典的级联反应可简化为：上游信号 → RAS蛋白 → RAF蛋白 → MEK蛋白 → ERK蛋白 → 细胞反应。 在这个传导链中，MEK（MAPK/ERK Kinase）扮演着无可替代的“中继放大器”和“决策枢纽”角色。它有两个高度同源的亚型：MEK1和MEK2。MEK是一种独特的双特异性激酶，能够同时磷酸化下游ERK蛋白上的苏氨酸和酪氨酸位点，从而将其彻底激活。一旦上游的RAS或RAF基因（如常见的KRAS、BRAF突变）发生致癌突变，就如同传动系统的油门被卡死，导致MEK被持续、异常地激活，进而驱动细胞不受控制地分裂，最终形成肿瘤。 据统计，约三分之一的实体瘤存在RAS突变，约8%存在BRAF突变。这使得MEK成为了一个极具吸引力的治疗靶点：针对它进行抑制，理论上可以阻断由多种上游突变驱动的异常信号，达到“以一当十”的效果。然而，MEK对于正常细胞的生理功能也至关重要，因此，研发高选择性的MEK抑制剂，在精准制动癌细胞的同时尽量减少对正常细胞的干扰，成为药学家们的核心挑战。 二、 MEK抑制剂的研发征程：从跟随到引领 全球MEK抑制剂的研发是一场历时二十余年、从快速跟随到源头创新的探索。自2013年首款MEK抑制剂曲美替尼获批以来，该领域已涌现出多款药物。截至2025年底，全球共有9款MEK抑制剂获批上市。美国FDA也已批准了6种靶向MEK1/2的小分子蛋白激酶抑制剂。 早期的研发（2013-2018年）主要集中于治疗BRAF V600突变阳性的黑色素瘤，策略多为与BRAF抑制剂联合使用，如曲美替尼+达拉非尼、考比替尼+维莫非尼，以及本文重点介绍的比美替尼+恩考芬尼。这种“垂直双靶联合”疗法通过同时抑制通路上的两个关键节点，显著提升了疗效并延缓了耐药产生，确立了BRAF突变黑色素瘤的一线治疗标准。 近年来的研发趋势呈现两大鲜明转向： 适应症拓展：从常见的黑色素瘤、非小细胞肺癌转向由MAPK通路驱动的、既往无药可医的罕见病。例如，司美替尼和芦沃美替尼用于治疗1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，为患者带来了革命性的治疗选择。 机制创新：为了克服复杂的耐药问题，新一代药物不再满足于单一的MEK抑制。例如，设计能够同时抑制MEK和RAF的“分子胶”双功能抑制剂（如IK-595），或能高效穿透血脑屏障治疗脑转移的变构抑制剂（如ABM-168）。这些创新代表了该领域未来的发展方向。 根据市场分析，全球MEK抑制剂市场规模预计将从2025年的23.0亿美元增长至2035年的46.5亿美元，年复合增长率约7.26%。驱动增长的因素包括新适应症的持续批准、联合疗法的深入探索以及中国市场本土创新药的崛起。 三、 明星药物深度聚焦：比美替尼 在已上市的MEK抑制剂中，比美替尼因其独特的研发故事和坚实的临床数据而备受关注。 1. 研发历程：从失败中重生比美替尼的诞生颇具传奇色彩。它最初由Array BioPharma公司（后被辉瑞收购）研发，初衷是用于治疗类风湿性关节炎。然而，在二期临床试验中，它对于该适应症疗效不足，研发一度面临终止。但科学家们敏锐地注意到其抑制MEK的强大能力，随即将其“重新定位”用于癌症治疗。这一战略转向获得了巨大成功，最终推动比美替尼于2018年6月27日获得美国FDA批准，与BRAF抑制剂恩考芬尼联合，用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。 2. 作用机制：高选择性的变构抑制比美替尼是一种口服、高效、高选择性的小分子MEK1/2抑制剂。其作用机制属于“变构抑制”和非ATP竞争性抑制。这意味着它并不直接与MEK蛋白催化ATP的活性中心结合，而是结合在蛋白的其他位点，通过改变蛋白的空间构象来抑制其功能。这种机制带来了两大优势：第一，选择性极高，临床前研究表明，即使浓度高达20μM，它对其他220种激酶也无明显抑制作用，脱靶效应小；第二，可能有助于克服某些类型的耐药。 在细胞层面，比美替尼能够有效抑制BRAF或NRAS突变细胞系的增殖，半数抑制浓度（IC50）在纳摩尔级别。在动物模型中，它也显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制效果。 3. 临床应用与关键证据比美替尼的临床应用完全确立了其与恩考芬尼联合的“双靶方案”地位。其获批的核心依据是一项名为COLUMBUS的随机、开放标签III期临床试验。 该研究纳入了BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者，关键结果对比如下： 治疗方案    中位无进展生存期（PFS） 与对照组的风险比（HR） 恩考芬尼 + 比美替尼    14.9个月    0.54 （相较于维莫非尼单药）     维莫非尼单药（对照）    7.3个月    （参照）     治疗方案 中位无进展生存期（PFS） 与对照组的风险比（HR） 恩考芬尼 + 比美替尼 14.9个月   0.54 （相较于维莫非尼单药） 维莫非尼单药（对照） 7.3个月 （参照） 数据显示，联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险显著降低了46%，中位PFS实现翻倍。这使得“恩考芬尼+比美替尼”成为该患者群体的重要标准治疗选择之一。此外，该联合方案也已获批用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌。 在安全性方面，联合用药的毒性谱与MEK/BRAF抑制的已知副作用一致，包括疲劳、恶心、腹泻、皮疹等，但整体耐受性可控。 4. 市场与在华状态比美替尼（商品名：Mektovi）已在全球多个国家和地区上市。然而，截至2026年初，比美替尼尚未在中国大陆获得国家药品监督管理局的正式批准上市。国内患者如需使用，通常需通过海外等特殊渠道，并必须在经验丰富的肿瘤科医生指导下进行。 四、 全球已获批MEK抑制剂概览 下表汇总了截至2025年底全球已上市的主要MEK抑制剂及其关键信息： 药品名 主要获批适应症（联合/单药） 首次获批年份 备注 曲美替尼 BRAF突变黑色素瘤、非小细胞肺癌（联用） 2013 最早上市的MEK抑制剂之一 考比替尼 BRAF突变黑色素瘤（联用） 2015 常与维莫非尼联用 比美替尼 BRAF突变黑色素瘤、非小细胞肺癌（联用） 2018 与恩考芬尼组成联合方案 司美替尼 1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（单药） 2020 首个针对NF1的靶向药 芦沃美替尼 1型神经纤维瘤病、组织细胞肿瘤（中国获批） 2023（中国） 中国首个获批用于NF1的MEK抑制剂 结论与展望 MEK1/2作为MAPK信号通路的核心枢纽，其抑制剂的研发是肿瘤靶向治疗史上的一座里程碑。从最初在黑色素瘤领域证明“垂直双靶”联合的卓越价值，到如今成功开拓神经纤维瘤病等罕见病疆土，MEK抑制剂的发展历程完美诠释了精准医疗的内涵。 比美替尼作为其中的杰出代表，其“老药新用”的研发故事展示了转化医学的智慧，而其变构抑制的机制和坚实的临床数据则为患者提供了重要且有效的治疗选择。尽管目前该药尚未进入中国市场，但国内药企如复星医药（芦沃美替尼）、科州制药等已在MEK抑制剂领域取得了令人瞩目的进展，实现了从“快速跟进”到“全球首发”的跨越。 未来，MEK抑制剂领域将继续围绕克服耐药、拓展适应症（如低级别浆液性卵巢癌、儿童脑瘤等）和开发新一代多靶点/高效入脑药物等方向演进。随着对通路机制理解的不断深入，以MEK为支点，撬动更广泛癌症治疗困局的努力，必将为全球患者带来更多突破性的希望。

企业动态 No.1 /再鼎医药获得药明生物抗肿瘤TCE相关权益 2026年1月14日，药明生物（2269.HK）宣布与再鼎医药已针对一款创新T细胞衔接子（TCE）签署研究服务协议。该TCE基于药明生物专有的CD3技术平台发现，已进入临床开发阶段。 根据协议条款，再鼎医药将获得该TCE在实体瘤适应证治疗上的全球独家开发与商业化权利。药明生物将获得一笔首付款，并有资格获得开发、上市及销售里程碑付款，以及产品上市后的销售提成和再许可或其他BD交易付款。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 百奥泰与吉瑞医药达成BAT2206许可协议 2026年1月14日，百奥泰（688177.SH）发布公告称，公司与Gedeon Richter Plc.（吉瑞医药）就BAT2206（乌司奴单抗）注射液签署授权许可及生产、供货和商业化协议，将公司的 BAT2206（乌司奴单抗）注射液在欧盟、英国、瑞士、澳大利亚以及其他部分欧洲国家市场的独占的产品商业化权益有偿许可给吉瑞医药（以下简称“协议”）。首付款及里程碑款总金额最高至1.10亿美元，其中包括850万美元首付款、累计不超过1.015亿美元里程碑付款，以及净销售额的两位数百分比作为收入分成。 截至本公告披露日，BAT2206（乌司奴单抗）注射液已获美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，美国注册商品名为STARJEMZA，欧洲注册商品名为Usymro；已向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请，目前正在评审中。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.3 / 璧辰医药MEK抑制剂ABM-168授权Mosaica Medicines 2026年1月14日，璧辰医药（ABM Therapeutics）宣布已与Mosaica Medicines就MEK1/2抑制剂ABM-168达成全球授权与合作协议。根据该协议条款，璧辰医药将获得首付款，并有资格获得后续研发、监管及销售里程碑付款。 ABM-168是璧辰医药自主研发的高效变构型MEK1/2抑制剂，在多项临床前研究中展现出抗肿瘤活性。ABM-168于2022年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的临床试验许可（IND），并已在美国多家肿瘤中心开展I期临床试验（NCT05831995）。2023年8月，ABM-168获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，在晚期实体瘤患者中开展I期临床试验，重点关注脑转移患者及原发性脑肿瘤患者。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.4 / 复星凯瑞获思比曼生物AlloJoin干细胞疗法中国大陆及港澳权益 2026年1月14日，复星凯瑞宣布，通过战略合作获得思比曼生物科技ElpasBio Holdings（简称“思比曼生物”）异体人源脂肪间充质干细胞注射液洛它阿托赛（lotazadromcel，商品名：AlloJoin）在中国境内及港澳地区的独家商业化权益。 AlloJoin是思比曼生物基于异体间充质干细胞（MSC）技术平台开发的一款产品，主要用于治疗膝骨关节炎。AlloJoin有望通过抑制炎症反应改善关节局部的慢性炎症微环境，以及通过修复受损软骨帮助改善结构性损伤带来的功能问题。AlloJoin此前已在I期和II期临床试验中展现出良好的安全性与显著疗效，目前正在进行III期临床试验。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ olivia.xu@generalbiologic.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻