NOT YET RECRUITING - This phase II trial tests how well nemtabrutinib in combination with pembrolizumab works in treating patients with Richter transformation, diffuse large B-cell lymphoma subtype (RT-DLBCL). Nemtabrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cells (a type of white blood cell) in cancers such as Richter transformation at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Giving nemtabrutinib in combination with pembrolizumab may kill more cancer cells in patients with RT-DLBCL.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

NCT06572618

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of BTK Inhibitor Nemtabrutinib in Combination With Rituximab in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

This phase II trial tests how well nemtabrutinib works with rituximab for the treatment of patients with mantle cell lymphoma. Nemtabrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cell (a type of white blood cells) cancers such as mantel cell lymphoma at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Giving nemtabrutinib with rituximab may kill more cancer cells in patients with mantle cell lymphoma.

开始日期2025-01-22

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT06442436

/ Recruiting临床1期

A Study to Evaluate the Pharmacokinetics of Nemtabrutinib in Participants With Moderate Hepatic Impairment

The purpose of this study is to compare the plasma pharmacokinetics (PK) of nemabrutinib (MK-1026) following a single oral dose of nemtabrutinib in participants with moderate hepatic impairment to that of healthy matched control participants and to evaluate the safety and tolerability of nemtabrutinib.

开始日期2024-07-24

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

100 项与 Nemtabrutinib 相关的临床结果

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2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis, and biological evaluation of novel BTK-targeting proteolysis targeting chimeras (PROTACs) with enhanced pharmacokinetic properties

Article

作者: Su, Huahua ; Yu, Xufen ; Liu, Jing ; Cao, Tao ; Lin, Ying ; Tian, Xinjian ; Xiang, Jianpin ; Wang, Yonghui ; Xie, Qiong ; Wang, Jin

Bruton's tyrosine kinase (BTK) has been an attractive target in the B-cell malignancies. Significant progress has been achieved in developing effective BTK-targeting small-molecule inhibitors and proteolysis targeting chimeras (PROTACs). Based on noncovalent inhibitor ARQ-531, we previously developed two potent BTK PROTACs 6e and SC-3e, which exhibited poor pharmacokinetic property. Herein, we present our extensive structure-activity relationship (SAR) studies focused on BTK binder, linker and cereblon (CRBN) ligand of SC-3e, resulting in two novel BTK PROTACs FDU28 (compound 25) and FDU73 (compound 27). Compounds 25 and 27 selectively induced rapid and robust degradation of wild type (WT) and C481S mutant BTK in a concentration-, time- and ubiquitin-proteasome system (UPS)-dependent manner without affecting CRBN neo-substrates. Furthermore, compound 27 displayed excellent cell antiproliferative activities, metabolic stability in mouse liver microsomes and improved bioavailability in mice. Overall, 27 is a highly effective and selective BTK degrader that is suitable for in vivo efficacy investigations.

2025-04-11·ACS Pharmacology & Translational Science

Comprehensive Characterization of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Specificity, Potency, and Biological Effects: Insights into Covalent and Noncovalent Mechanistic Signatures

Review

作者: Servant, Nicole B. ; King, Alastair J. ; Jahic, Mirza ; Darragh, Antonia C. ; Lipner, Justin H. ; Hanna, Andrew M.

Uncovering a drug's mechanism of action and possible adverse effects are critical components in drug discovery and development. Moreover, it provides evidence for why some drugs prove more effective than others and how to design better drugs altogether. Here, we demonstrate the utility of a high-throughput in vitro screening platform along with a comprehensive panel to aid in the characterization of 15 Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors that are either approved by the FDA or presently under clinical evaluation. To compare the potency of these drugs, we measured the binding affinity of each to wild-type BTK as well as a clinically relevant resistance mutant of BTK (BTK C481S). In doing so, we discovered a considerable difference in the selectivity and potency of these BTK inhibitors to the wild-type and mutant proteins. Some of this potentially contributes to the adverse effects experienced by patients undergoing therapy using these drugs. Overall, noncovalent BTK inhibitors showed stronger potency for both the wild-type and mutant BTK when compared with that of covalent inhibitors, with the majority demonstrating a higher specificity and less off-target modulation. Additionally, we compared biological outcomes for four of these inhibitors in human cell-based models. As expected, we found different phenotypic profiles for each inhibitor. However, the two noncovalent inhibitors had fewer off-target biological effects when compared with the two covalent inhibitors. This and similar in-depth preclinical characterization of drug candidates can provide critical insights into the efficacy and mechanism of action of a compound that may affect its safety in a clinical setting.

2024-11-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Discovery of new non-covalent reversible BTK inhibitors: Synthesis, in silico studies, and in vitro evaluations

Article

作者: Zeng, Shenxin ; Huang, Wenhai ; Wang, Wenyong ; Xu, Xiangwei ; Zhang, Chixiao ; Wang, Zunyuan ; Chi, Xinglong ; Pan, Youlu ; Kang, Youkun ; Wang, Shu

Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) played a key role in the B cell antigen receptor (BCR) signaling pathway, and was considered a hotspot in the treatment of B cell malignant tumors and B cell immune diseases. There were 5 covalent irreversible inhibitors launched currently on the market, but C481S mutation was detected in most patients after administration. The approval of Pirtobrutinib (Jaypirca) by FDA in 2023 aroused great interest in the development of non-covalent and reversible BTK inhibitors. In order to solve the resistance of covalent irreversible inhibitors caused by C481S mutation, 11 reversible BTK inhibitors were designed based on screening in this article. The design, synthesis, in silico studies, and in vitro evaluations were performed for further verification. Among them, compound WS-11 showed best activity with IC₅₀ of 3.9 nM for wild type, 2.2 nM for C481S mutation BTK, which was comparable to the positive control Pirtobrutinib. Furthermore, WS-11 would have a good druglikeness properties predicted by pkCSM and SwissADME, which provided a promising lead for further optimization and development.

项与 Nemtabrutinib 相关的新闻（医药）

2025-03-25

·ioncology

Blood Advances丨慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤治疗共识：全球需求不容忽视

点击蓝字关注我们在最新一期的Blood Advances中，Soumerai等研究者发布了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的专家共识治疗指南，这是淋巴瘤研究基金会（LRF）首次召集专家小组制定的系统性内容，标志着治疗领域的重要里程碑。点击文末“阅读原文”获取完整共识尽管“范式转变”一词在肿瘤学领域常被使用，但唯有在描述靶向药物引入后CLL治疗格局的变革时，这一表述才显得恰如其分。过去十年间，CLL治疗迈入新纪元：单臂研究逐步发展为随机对照试验，一致证实靶向药物（无论是单药还是联合方案）相比传统化疗免疫治疗的显著优势。基于此，CLL领域已批准多种新型靶向疗法，每种疗法均被证实“优于化疗”。 CLL领域研究者应获得认可——他们设计并执行了多项新型方案的头对头试验。然而，这些研究的结果仍需数年才能揭晓。当前，我们已拥有多种有效治疗方案，其疗程（持续用药 vs 限时治疗）和安全性特征各异。在与患者沟通时，需深入讨论不同方案的差异、优势与风险，通过共享决策综合考虑疾病相关因素（分子和细胞遗传学标志物）、治疗相关因素（疗程、不良反应）及患者相关因素（年龄、合并症、社会支持及患者偏好）。共识指南通过整合长期随访数据及安全性信息，为细化这类复杂对话提供了重要框架。本次共识的专家小组提出了具体且实用的建议，部分建议在其他实践指南中鲜有体现。作为共识指南的固有特性，专家组在保持包容性、无偏倚和循证原则的同时，对缺乏数据或证据模糊的领域给出了专业见解，堪称典范。 CLL领域正迫切期待多项可能改变或指导实践的试验结果：针对无症状患者，SWOG S1925（NCT04269902）研究将评估限时维奈克拉联合奥妥珠单抗是否可改善高危CLL患者的生存；德国CLL研究组的CLL17研究（NCT04608318）将比较伊布替尼（持续用药）、维奈克拉联合奥妥珠单抗（固定疗程）及伊布替尼联合维奈克拉（固定疗程）的疗效； MAJIC试验（NCT05057494）将评估全口服方案（二代BTK抑制剂阿卡替尼联合维奈克拉）对比维奈克拉联合奥妥珠单抗方案的效果； CELESTIAL TNCLL研究（NCT06073821）将探索另一种新型全口服组合（泽布替尼联合sonrotoclax）的潜力； BRUIN-CLL-314（NCT05254743）和BELLWAVE-011（NCT06136559）试验将部分解答共价（伊布替尼）与非共价（匹妥布替尼）BTK抑制剂的差异问题；针对经治患者，BRUIN-CLL-322（NCT04965493）将探索匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗的增效作用； BELLWAVE-010（NCT05947851）将比较维奈克拉联合nemtabrutinib与维奈克拉联合利妥昔单抗的疗效。此外，还有更多研究正在复发患者中探索新型作用机制药物，如BTK降解剂、T细胞衔接器、新型细胞免疫疗法及靶向药物。未来共识版本可能纳入更多组合及序贯策略，并进一步明确微小残留病检测在临床实践中的应用。此外，BTK抑制剂或BCL-2抑制剂耐药突变信息的整合，也可能影响未来治疗策略。尽管这些共识是临床实践的重要资源，但其制定基于所有药物和诊断手段均可充分获取的假设。遗憾的是，这一前提仅在少数国家成立，全球范围内非化疗CLL疗法的可及性仍极其有限。即便在可获得的情况下，许多地区的患者仅能选择有限方案，且药物高昂成本构成障碍。亟需系统研究以理解全球实践差异，包括因成本和可及性问题导致的治疗方案调整。遗憾的是，低资源地区往往并非行业合作的优先方向。多数共识基于资源充足国家的现实优化策略，这意味着全球共识可能缺乏前瞻性试验支持。总体而言，亟需制定适应本地资源分级的CLL实践共识，需同时考虑诊断局限性和治疗药物的可用性。例如，仅伊布替尼可用的地区，其推荐方案应与诊断手段和治疗选择更丰富的地区存在差异。多个平台可为此项工作提供支持，这为美国血液学会、美国临床肿瘤学会或LRF等专业机构与国际CLL工作组合作提供了契机，可通过全球伙伴子委员会组建多元包容的专家小组，有助于组建涵盖不同资源层级地区代表的多元化专家小组。最后，这份周全、详尽且均衡的CLL治疗共识的发布不仅为全球CLL患者和医疗团队提供了宝贵的指导，也为推动CLL治疗领域的持续进步奠定了坚实的基础。诊疗“疼痛”是全球性的挑战，但“止痛”手段的可及性却存在显著地域差异。在CLL治疗快速演变的背景下，衷心希望领域共识能够定期更新，平衡"可及性"与"过度治疗"问题。在共同推动全球新型诊疗资源普及的同时，呼吁CLL专家群体和专业组织行动起来，制定因时因地而异的实践共识，以确保所有CLL患者都能获得最佳治疗，消除地理带来的健康不平等。 CLL/SLL治疗流程建议（1）治疗方法遵循2018年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）关于CLL/SLL启动治疗的指南；（2）对于因不耐受而停止治疗的CLL/SLL患者，可以考虑治疗间歇期；（3）当对CLL/SLL进行初始治疗时，推荐使用靶向药物，如维奈克拉联合奥妥珠单抗、阿卡替尼（±奥妥珠单抗）或泽布替尼；（4）对于既往接受维奈克拉联合抗CD20单抗治疗、随后疾病进展且需要治疗的患者，如果维奈克拉耐受良好且停药1年内疾病未进展，可考虑再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗）治疗；（5）对于一线使用维奈克拉联合奥妥珠单抗后需二线治疗者，如果不倾向于再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗），推荐二代共价BTK抑制剂（cBTKi，（阿卡替尼或泽布替尼）；（6）因不耐受停用cBTKi且需要进一步治疗的患者，除非不耐受的原因是危及生命或器官的状况，否则可以考虑另一种第二代cBTKi；（7）对于接受过2种先前治疗（包括cBTKi和维奈克拉）的CLL/SLL患者，如果不倾向于再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗）或转换为另一种cBTKi，大多数情况下推荐使用匹妥布替尼。符合条件者，也应考虑将liso-cel用于此治疗线或更后线。（8）对3线治疗（含维奈克拉、cBTKi和匹妥布替尼）耐药者，若无法参与临床试验或使用liso-cel，可考虑PI3Kδ抑制剂；（9）对至少2线治疗（含维奈克拉和cBTKi）耐药且后续治疗获得缓解者，可转诊至CLL专家组讨论异基因干细胞移植的可行性；（10）当临床试验参与可行且研究目标与患者优先级高度契合时，应考虑让所有CLL/SLL患者参加临床试验；（11）尽管在一线治疗CLL/SLL时，奥妥珠单抗联合阿卡替尼一线治疗可能延长无进展生存期（PFS），但专家组因潜在毒性及静脉输注需求，通常不常规联用奥妥珠单抗。当前主要联用指征为无法控制的自身免疫性血细胞减少症；（12）尽管利妥昔单抗联合维奈克拉获批用于复发/难治CLL/SLL，但专家组在此情况更推荐奥妥珠单抗联合维奈克拉； END （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果免疫疗法

2025-03-22

·同写意

百济神州“铁索横江”

4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！百济神州副总裁、生物学负责人沈宇将在本次大会上作报告《Where to go with ADCs after the TOPi gold rush？》，敬请期待！ BTK靶点远未到终局。前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。这究竟是一场怎样的智勇较量？ 1 新的风暴已经出现 BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。 2 祭出“后手棋” 祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。 3 血液瘤王者“守正出奇” 百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。 2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。 — 结语 — 为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方 3.平安证券、国投证券、国海证券研报关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 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抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体临床3期引进/卖出

2024-12-19

·贝壳社

强强联合，激战BTK抑制剂国内市场

▲点击图片，了解详情作者：嘤嘤嘤 12月16日，信达生物和礼来制药共同宣布，就礼来非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责捷帕力的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责捷帕力的研发和上市后医学事务相关工作。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL病例的约6%。MCL的命名来自其发病区域——套区，也就是淋巴结中的环形细胞，B细胞（一种淋巴细胞）产生于此并发挥特定的功能。从表现上来看，MCL可以是侵袭性的，也可以是快速增长的。虽然目前MCL没有治愈方法，但有一些治疗方案可能有助于控制MCL。然而，MCL的预后相对较差，有着巨大的临床未满足需求。 1 匹妥布替尼的优势捷帕力®（匹妥布替尼片）是一种高选择性BTK抑制剂。由于其采用的是新型非共价结合机制，因此可以在既往接受过共价BTK抑制剂（已上市的包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益。大大满足了这部分患者的临床治疗需求。匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。于2024年10月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。在中国2期临床试验JZNJ研究（开放标签、II期、单臂、多中心研究）中，研究者评估了匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。来自这35名患者的研究结果显示，经独立评审委员会评估确定的总体缓解率（ORR）为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。礼来之所以选择与信达生物合作，考虑的是充分利用信达生物在血液肿瘤领域丰富的商业化经验。 2 BTK抑制剂的成果 BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂匹妥布替尼。由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。 Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。 3 非共价BTK抑制剂的发展从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。从clinicaltrials网站查询结果来看，目前开放中的BTK抑制剂临床试验有80多个，其中匹妥布替尼有17项。其他第三代BTK抑制剂包括默克的奈米他替尼、Aptose Biosciences的Luxeptinib以及和黄医药的HMPL-760等。奈米他替尼通过氢键可逆抑制野生型和C481S突变型BTK，但选择性较低。Luxeptinib是一种多激酶抑制剂，能非共价抑制多种激酶，包括野生型和突变型BTK、FLT3等。HMPL-760是一种高效、选择性、可逆BTK抑制剂，临床前模型显示其抑制活性高于匹妥布替尼片。结语相较于第一代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂在安全性上有显著提高，而非共价可逆BTK抑制剂的加入，为未来的临床治疗提供了更多的选择。BTK抑制剂单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为趋势，并且有望作为一线诱导和维持治疗，让更多的MCL患者获得更佳的缓解和更长的无进展生存和总体生存。未来，第三代BTK抑制剂也会布局到更多适应症中。参考来源： 1. Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Society of Hematology at Chinese Medical Association; Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022;43(7):529-536. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001 2. 信达生物官网 3. 礼来官网 4. 行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题, 平安证券 5. Cool, Allison, et al. "BTK inhibitors: past, present, and future." Trends in Pharmacological Sciences (2024). 6. Stanchina, Michele D., et al. "Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia." Nature Reviews Clinical Oncology (2024): 1-21. 关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。往期推荐 1 百亿大药，难逃“内卷”魔咒 2 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ 3 最饥渴的大厂，全力扫货中国 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。投稿请添加小助手：bioclub666

临床2期上市批准引进/卖出临床申请

100 项与 Nemtabrutinib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	阿根廷	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	比利时	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	巴西	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	法国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08
B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-08-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AAN2025	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Nemtabrutinib	夢淵鏇衊鏇網築壓繭鹽(淵衊鏇淵壓鑰鏇糧鑰餘) = Cryptococcal meningoencephalitis is an opportunistic infection that typically presents with headache, encephalopathy, fever, and symptoms of increased intracranial pressure (ICP) 簾選願製膚廠積簾夢簾 (鑰簾觸範壓遞鏇膚蓋遞 ) 更多	-	2025-04-07
NCT04728893 (BELLWAVE-003, ASH2024) 人工标引	临床2期	边缘区B细胞淋巴瘤	12	Nemtabrutinib 65 mg	選選築醖艱網廠醖艱簾(糧構襯鑰獵範艱餘蓋積) = 鑰製繭鹽蓋膚衊範願選鹽糧網顧醖構積憲鏇築 (鏇顧積廠網襯齋衊顧觸, 31 ~ 89) 更多	积极	2024-12-08
ASH2024	N/A	滤泡性淋巴瘤	-	Nemtabrutinib 65 mg once daily	廠糧鹹鹹鏇鏇鏇鹹遞淵(積壓糧鏇蓋遞夢製窪鹹) = Any-grade adverse events (AEs) occurred in 31 (86%) pts, most commonly neutropenia in 10 (28%) pts, decreased platelet count (8 [22%], and anemia (7 [19%]) 簾衊壓鑰築鑰願淵遞鏇 (醖願觸網積鏇壓構遞觸 ) 更多	-	2024-12-07
NCT03162536 (MK-1026-001, Pubmed) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| B细胞淋巴瘤三线 C481S mutant BTK	47	nemtabrutinib 65 mg	齋衊壓遞艱廠製鹹鏇齋(遞簾鹹構築襯壓範網艱) = 構鹹醖構蓋獵餘範壓窪築積製網獵醖夢鏇糧鏇 (鹽鏇願繭膚鹹鑰願鹽遞 ) 更多	积极	2024-01-12
NCT03162536 (BELLWAVE-001, ICML2023)	临床1/2期	B细胞淋巴瘤 C481S-mutant BTK	112	Nemtabrutinib 65 mg	選觸襯廠鏇鹹憲鹹鬱積(積夢鬱鏇齋繭襯願齋範) = 構淵憲艱壓蓋鑰製積選願醖網窪選繭膚顧積鑰 (蓋鬱襯鏇範齋膚製醖觸, 42 ~ 69) 更多	积极	2023-06-09
NCT04728893 (MK-1026-003 \| 1026-003 \| BELLWAVE-003, ASCO2023)	临床2期	血液肿瘤	450	Nemtabrutinib 80 mg QD	網鏇選選繭鬱選繭獵積(廠衊膚糧獵鹹糧觸網淵) = 蓋網鏇衊顧襯網壓鬱餘壓選顧襯鑰蓋構鬱觸鏇 (蓋網遞範鹽鏇鑰積衊壓 )	-	2023-05-31
	临床2期	血液肿瘤	450	Nemtabrutinib 65 mg QD	網鏇選選繭鬱選繭獵積(廠衊膚糧獵鹹糧觸網淵) = 鑰簾鹽壓顧餘簾獵艱構壓選顧襯鑰蓋構鬱觸鏇 (蓋網遞範鹽鏇鑰積衊壓 )	-	2023-05-31
NCT03162536 (1026-001 \| ARQ 531-101 \| Bellwave-001 \| MK-1026-001, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病三线	57	Nemtabrutinib (CLL/SLL)	觸夢願窪齋壓獵蓋鬱顧(夢築餘糧觸鏇淵醖夢糧) = 積廠蓋醖壓鏇網鏇選製鏇顧衊襯獵糧廠淵繭憲 (衊淵積廠艱鬱獵艱願鏇, 42 ~ 69) 更多	积极	2022-11-15
	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病三线	57	Nemtabrutinib (overall)	鹹淵蓋獵蓋繭膚簾觸願(鬱壓窪簾糧鹽膚積廠築) = 蓋觸獵淵鹽廠蓋廠觸淵憲繭淵鬱齋築鑰廠遞壓 (齋範願範願淵鏇艱範鑰 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03162536 (1026-001 \| ARQ 531-101 \| BELLWAVE-001 \| MK-1026-001, EHA2022)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	118	Nemtabrutinib	願醖鏇艱襯鏇衊醖壓糧(醖鏇壓襯憲淵鏇繭衊艱) = 鹹鹽餘餘製選襯糧鏇積構範廠窪網繭積襯淵鹽 (築顧壓簾遞蓋蓋壓淵醖 )	-	2022-05-12
NCT03162536 (1026-001 \| ARQ 531-101 \| MK-1026-001, AACR2018)	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	-	ARQ 531	餘衊顧膚醖壓艱簾簾遞(鬱壓繭構鹽觸鏇壓製願) = 鑰夢壓構廠願齋齋衊範襯艱窪簾顧獵糧憲醖餘 (獵繭鑰膚憲廠鹹願簾積 )	-	2018-07-01
EHA2017	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	ARQ 531	淵鹽願鏇糧製繭繭範廠(網襯窪鹹獵積窪襯廠憲) = 繭衊蓋觸觸憲蓋廠簾鏇積築築鏇壓廠築醖鹹廠 (糧鹹築網醖膚襯壓積鏇 ) 更多	-	2017-05-18
EHA2017	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Ibrutinib	獵衊獵築鑰願醖觸艱鹽(蓋選襯夢範築廠積壓積) = 築衊簾蓋艱壓範選膚製製鬱積襯製淵選糧鹽積 (齋壓壓製壓範醖積願遞 )	-	2017-05-18