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点击蓝字 关注我们 Ashwin Kishtagari教授 范德堡大学医学中心 血液系统疾病临床治疗难度高，新型药物与联合方案的探索始终是研究热点。范德堡大学医学中心Ashwin Kishtagari教授聚焦领域前沿，解读了4项值得关注的重点研究。这些研究涵盖初治与复发难治场景，涉及多款新型药物及GLP-1受体激动剂的跨界应用，针对中高危MDS、NPM1突变型AML、真性红细胞增多症、慢性髓系白血病等疾病，为临床治疗策略优化、新型疗法研发提供了重要参考，兼具临床价值与探索意义。 VERONA研究：维奈克拉联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷用于初治中高危骨髓增生异常综合征 美国休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Guillermo Garcia‑Manero医学博士报告了Ⅲ期VERONA研究（NCT04401748）结果。该研究旨在评估BCL2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷，对比安慰剂联合阿扎胞苷，用于初治中危及高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的安全性与有效性。 尽管这项设计严谨的随机、双盲研究共入组509例患者，但该联合方案未达到总生存期（OS）改善的主要终点：维奈克拉+阿扎胞苷组中位总生存期为22.18个月，安慰剂+阿扎胞苷组为21.68个月，两组几乎一致。 尽管维奈克拉联合组展现出更优的改良总缓解率（76.2%，对照组57.7%），以及尤为亮眼的脱离输血率（55.7%，对照组33.6%），但这些临床获益并未转化为具有临床意义的生存优势，尚不足以支持该方案常规临床应用。 整体安全性可控，未出现新的安全性信号。针对原始细胞计数区间、基因突变等预设亚组分析仍在进行中。 KOMET‑001研究：ziftomenib用于复发/难治性急性髓系白血病 美国休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Ghayas Issa医学博士公布了新型Menin抑制剂ziftomenib用于重度经治、复发/难治性NPM1突变型急性髓系白血病（AML）的关键Ⅱ期KOMET‑001研究（NCT04067336）积极结果。 这项多中心、开放标签研究成功达到主要终点：伴完全/部分血液学恢复的完全缓解率为23%，显著高于12%的历史对照，在治疗选择极为有限的患者人群中展现出明确的临床活性。 值得关注的是，63%获得缓解且可评估的患者实现微小残留病（MRD）阴性；在关键亚组中缓解率保持一致，包括既往接受过维奈克拉治疗或造血干细胞移植的患者。 安全性整体可控，主要关注点为分化综合征，发生率24%（其中3级13%，无4~5级事件）；药物相关停药率仅3%，处于较低水平。 基于上述结果，该药已提交新药上市申请，并支持在初治AML患者中开展正在进行的Ⅲ期联合研究，ziftomenib有望成为针对NPM1突变型疾病、靶向Menin通路的重要新型治疗选择。 GLP‑1受体激动剂用于真性红细胞增多症 美国俄亥俄州克利夫兰医学中心及费尔维尤医院的Asfand Yar Cheema医学博士公布了一项大型回顾性队列研究的重要发现：常用于糖尿病治疗的胰高血糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1a，如司美格鲁肽），可能为真性红细胞增多症（PV）患者带来意料之外的获益。 研究采用倾向得分匹配，纳入4119例接受GLP‑1a治疗的PV患者与匹配对照，在多个终点均观察到一致的获益： GLP‑1a治疗组全因死亡率显著更低（4.47%vs 8.72%） 骨髓纤维化进展率更低（1.70%vs 3.06%） 静脉血栓栓塞事件更少（8.33%vs 11.41%） 同时住院率、ICU入住率、急性肾损伤、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作事件均有所减少。 其潜在作用机制被认为与GLP‑1a调控关键细胞通路相关，包括PI3K/AKT/mTOR、ERK/MAPK及JAK/STAT信号通路，可能同时发挥抗炎与抗肿瘤作用。 尽管该观察性研究结果极具说服力，提示GLP‑1a存在超越传统代谢领域的治疗潜力，但研究者也客观指出研究局限性：无法确立因果关系、依赖电子病历编码等，并强调需开展随机对照试验以验证这一具有前景的关联。 ENABLE研究：BCR::ABL1抑制剂用于慢性髓系白血病 美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michael Mauro医学博士报告了正在进行的Ⅰa/Ⅰb期ENABLE研究（NCT05304377）的重磅结果。 该研究评估全球首创选择性活性位点BCR::ABL1抑制剂ELVN‑001，用于重度经治、对现有治疗失败或不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的疗效与安全性。 这款新型化合物展现出令人鼓舞的疗效：47%患者达到主要分子学缓解（MMR）；至24周时，77%患者BCR::ABL1转录本水平≤1%；中位随访29周时，80%患者仍在接受治疗。 尤为重要的是，该治疗（10~120 mg每日一次，或60~80 mg每日两次）在既往难治亚组中仍具活性：阿思尼布（asciminib）失败患者MMR率32%，泊纳替尼（ponatinib）失败患者MMR率35%。 ELVN‑001安全性特征良好，因不良事件停药率仅4.6%，且未确定最大耐受剂量。 END （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是西半球最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 类型，包含一组异质性淋巴瘤，具有不同的生物学特性和临床预后。R-CHP 仍是治疗的基石，体能状态良好的患者的一线治疗选择包括 pola-R-CHP 和 R-CHOP，而老年或虚弱/体能状态不佳的患者可能接受 R-mini-CHOP 或姑息治疗。 一线试验正在或已经探索 R-CHOP + 新药、CAR-T 和双特异性抗体来改善高危疾病患者的预后，此外，针对老年/虚弱人群的试验正在减少和省略化疗，而针对细胞起源 (COO) 并利用中期 PET 影像或 ctDNA 指导治疗升级或降级的根据风险调整治疗仍在研究中。二线治疗中以治愈为目的的方法包括 CAR-T 或自体干细胞移植，具体取决于一线治疗后疾病进展的时机。在复发/难治性环境中，治疗手段迅速增长，包括双特异性抗体联合化疗、双特异性抗体联合抗体药物偶联物 (ADC)、以及维布妥昔单抗+ 来那度胺+ 利妥昔单抗。多项新型试验正在进一步推动DLBCL远离化疗，包括靶向治疗-抗体组合、新型双特异性抗体及其组合、免疫调节剂和细胞疗法。 《American Journal of Hematology》近日发表综述，总结了最新的LBCL数据，并讨论了改进 DLBCL 管理的持续努力。翻译成中文约2.5万字，建议收藏慢慢看。 点击文字下载原文2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma.pdf 引言 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是最常见的血液系统恶性肿瘤，其中大 B 细胞淋巴瘤最常见，包含一组异质性的 18 种不同的大 B 细胞淋巴瘤类型，而弥漫性大 B 细胞淋巴瘤-非特指型(NOS) 是最常诊断的 NHL 亚型和最常见的大 B 细胞淋巴瘤类型，约占西半球成人淋巴瘤的 30%-40%，据估计 2023 年美国每 10 万人中有 5.2 例，每年新诊断超过 2 万例。在美国，2018 年至 2022 年间，诊断时的平均年龄为 67 岁，老年人群中发病率增加。男性略多，西班牙裔和白人人群的发病率高于包括亚裔和黑人在内的其他人群 (SEER，访问于 2025 年 12 月 17 日，12 月 18 日)。DLBCL 的病因通常未知，但风险因素包括病毒、环境和职业暴露、涉及免疫功能通路基因的遗传特征（GWAS 研究）、免疫抑制和慢性炎症状态。大多数患者表现为淋巴结快速肿大，但任何部位都可能受累。事实上，30%-40% 的患者可能仅表现为结外疾病。还可能存在B 症状（包括发热、夜间盗汗、体重减轻）或淋巴瘤累及部位引起的其他症状。诊断通常通过对异常淋巴结或结外病变进行活检来确定，活检显示正常组织结构被中等大小至大的淋巴样细胞部分或完全破坏，呈弥漫性或模糊结节状生长模式，表达 CD45 和泛 B 细胞标志物 (CD19、CD20、CD22、CD79a 和/或 PAX5) 以及成熟 B 细胞表型。 DLBCL 的临床病程倾向于侵袭性，未经治疗时生存期通常为数周至数月。虽然一线免疫化疗可以治愈大多数患者，但复发 DLBCL 患者的预后较差，而原发性难治性 DLBCL 患者的预后则更差，即使有了许多新方案。2015-2021 年，美国的五年生存率约为 65%，而 65 岁及以上的老年患者五年生存率较低，为 56%。 本更新总结了DLBCL的最新数据，并讨论了一线及复发/难治性 DLBCL 管理中的新里程碑和进展。 分类 DLBCL NOS 的诊断是一种排除性诊断：不符合其他特定类型大 B 细胞淋巴瘤标准的大 B 细胞淋巴瘤归类为 DLBCL NOS。WHO 第 4 版与 WHO 2024 第 5 版分类之间的LBCL有几个变化。高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL) 伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排现在仅限于伴有 MYC 和 BCL2 重排的 DLBCL 或 HGBCL，而LBCL 伴MYC 和 BCL6 重排通常归类为 DLBCL NOS，偶尔为 HGBCL NOS。伴有 11q 畸变的 Burkitt 样淋巴瘤不同于 Burkitt 淋巴瘤 (BL)，现称为 HGBCL伴11q 畸变。此外，免疫豁免部位的结外淋巴瘤现视为一个实体，包括原发性 CNS、玻璃体视网膜和睾丸 LBCL。最后，还应注意几乎同时发表了两种不同的分类：第 5 版 WHO 变更发表在《Leukemia》杂志上，而国际共识分类（ICC）发表在《Blood》杂志上，均于 2022 年发布。幸运的是，对于 LBCL，两者差异相对较小。本更新侧重于 DLBCL NOS，并简要包含弥漫性大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 重排。 通过细胞起源 (COO) 或分子特征，多学科研究已确定了独特的 DLBCL 亚型，这些分类系统现常规用于识别对标准 R-CHOP 一线治疗有高风险和较差预后的患者亚组。目前的DLBCL 亚型分类仍基于细胞起源和遗传异常。在诊断时以及复发时最好也常规进行免疫组化 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH)。 DLBCL NOS亚型，COO 一项里程碑研究评估了 96 个正常和 DLBCL 淋巴细胞的基因表达谱 (GEP)，并确定了三种具有不同体细胞突变模式的独特遗传特征。生发中心 B 细胞样 (GCB) DLBCL 具有正常生发中心 B 细胞的基因表达特征，具有生发中心内异质性、持续的体细胞超突变，以及 CD10 和 BCL6 表达。活化 B 细胞样 (ABC) 亚型具有生发中心后或活化 B 细胞的基因表达谱，核因子 κB (NF-κB) 复合物高表达和组成性活化，并表达 IRF4 和 BCL2。第三种亚型为无法分类亚型，占病例的 10%-15%。 基因表达谱分析仍然是确定细胞起源 (COO) 的金标准，但目前在日常管理中不可行。常规对新鲜冷冻样本进行 GEP 的能力有限，而免疫组化 (IHC) 算法是临床实践中确定 COO 最常用的方法。Hans 算法使用 CD10、BCL6 和 MUM1/IRF4，仍然是 GEP 最常用的免疫组化替代方法。这三种免疫组化染色中，若肿瘤细胞表达至少 30%，则视为阳性。遗憾的是，Hans 算法与 GEP 的一致性仅为 72%-86%。 最近的Lymph2Cx 等新型平台允许对固定、石蜡包埋的组织进行数字 GEP。尽管其使用主要限于研究，但几项研究表明其与 GEP 的一致性优于 IHC。 目前，通过基因表达谱分析确定的 COO 常显示 ABC-DLBCL NOS 预后较差。在一项针对 157 例接受利妥昔单抗化学免疫疗法一线治疗的 de novo DLBCL 病例的回顾性研究中，通过 GEP 确定的 ABC 亚型患者的 5 年无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 比 GCB 亚型患者更差（分别为 31% 对 76% 和 45% 对 80%）。另一项针对 344 例接受 R-CHOP 治疗的 de novo DLBCL 患者的研究评估了通过 FFPE 样本的 Lymph2Cx 检测确定的 COO 的影响，报告了类似结果，ABC 亚型组的 5 年 PFS 和 OS 分别为 48% 和 56%，而 GCB 亚型组为 73% 和 78%。更准确地定义 COO 非常重要，特别是因为它对治疗反应有影响，并且non-GC COO DLBCL 患者发生继发性中枢神经系统淋巴瘤 (SCNSL) 的风险可能增加。 分子特征 C-MYC 是位于 8q24 染色体上的原癌基因，10%-15% 的新诊断 DLBCL 患者存在MYC 重排，导致细胞生存和增殖失调，此外这些病例中约半数还携带抗凋亡原癌基因 BCL2 和/或其转录抑制因子 BCL6 的重排。这些遗传重排通过荧光原位杂交 (FISH) 识别。它们的存在定义了 DLBCL的一个子集，称为双打击或三打击淋巴瘤，在 2014 年 WHO 分类中定义为高级别 B 细胞淋巴瘤伴MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排 (HGBCL-DH/TH)。这些患者占 de novo DLBCL 诊断的 8%-10%，疾病更具侵袭性，在接受 R-CHOP 一线治疗后预后更差，尤其是晚期疾病患者。然而，即使在这个群体内，也存在进一步的异质性。 Ennishi 等人对 157 例接受 R-CHOP 一线治疗的 GCB DLBCL 患者的 RNA 测序数据进行了全面分析，他们建立了一个双打击基因表达特征 (Double-Hit gene expression signature，DHITsig)，能够识别 GCB 病例中的一个高危子集 (27%)，该 DHITsig 组的 5 年进展率为 57%，而队列其余部分为 81%。伴有 BCL2 重排的 HGBCL-DH/TH 仅占高危DHITsig 组的 50%。随后的全基因组测序研究显示，在 DHITsig+ 病例中存在常规检测无法发现的 MYC 或 BCL2 隐匿性重排，可能解释了这些患者潜在的 MYC 失调。 值得注意的是，GCB 亚型富含 DH/TH 亚型。重要的是，MYC 重排的预后影响取决于易位伙伴。MYC 重排的负面预后影响主要在 MYC 易位至免疫球蛋白 (IG) 伙伴时观察到。最后，MYC/BCL6-DH 的分子亚型相当异质，并且显示出与 MYC/BCL2-DH/TH 显著不同的突变谱，没有突出的表达特征，尽管一部分病例与 NOTCH2 突变相关。MYC-BCL6-DH 淋巴瘤的预后也可能优于 MYC-BCL2-DH。因此，WHO 第 5 版分类将伴有 MYC 和 BCL6 重排（无 BCL2 重排）的病例从 DH 实体中排除。 蛋白表达与 COO CD5+ DLBCL 约占 DLBCL-NOS 的 5%-10%，与较差的预后相关。在亚洲患者中更常见。 DLBCL 患者也可能患有"双表达淋巴瘤" (DEL)，其特征危通过 IHC 检测到 c-MYC 原癌基因和 BCL2 的过表达（分别 ≥40% 和 >50%）。DEL 约占 de novo 病例的三分之一，也与较差的预后相关。DEL 在高达 50% 的复发难治性 DLBCL 中也可检测到，在这些患者中，它们也与挽救性化疗和自体干细胞移植的较差预后相关。一份报告表明，DEL 的预后可能是由于潜在的分子改变，如 TP53 突变和 BCL6 易位。 ABC-DLBCL 在 CD5+ DLBCL 和 DEL 中均富集。 遗传亚型 全外显子组测序的使用进一步识别了以频繁复发突变为特征的新型遗传亚型。 Schmitz 等人分析了 574 份治疗前 DLBCL 活检样本，并根据不同的高频率复发突变识别了四种不同的疾病遗传亚型，类别包括 MCD、BN2、N1 和 EZB 亚型。MCD 亚型的特征为 MYD88(L265P) 和 CD79 突变同时发生，BN2 亚型的特征为 BCL6 融合和 NOTCH2 突变，N1 亚型常有 NOTCH1 突变，EZB 亚型有 EZH2 和 BCL2 易位。MCD 和 N1 亚型对应于 ABC 疾病，而 BN2 和 EZB 亚型对应于 GCB 亚型。这些组别预示了对一线治疗的不同结局：BN2 和 EZB 亚型预后良好，而其他亚型预后较差。 与此同时，Chapuy 及其同事将 304 例初治的 DLBCL 分为五个不同的 DLBCL 集群，包括两个不同的低危 ABC-DLBCL 子集（C1 与 MYD88 突变相关）、一个预后不良的 ABC-DLBCL（C5，类似于伴有 MYD88-L265P和 CD79 突变的 MCD 亚型）、一个 ABC/GCB 独立组（C2，以 17p 染色体的突变和缺失为特征）、一个预后良好和不良的 GCB-DLBCL（分别为 C3 和 C4）。在研究环境之外，他们开发了一个概率性分类工具 (LymphGen Genetic Subtype Classifier)，该工具使用一种算法，基于属于特定遗传亚型的概率对个体患者的肿瘤进行分类。该工具在线可用：https://llmpp.ccr.cancer.gov/lymphgen/userguide.php。DLBClass 是另一个用于 DLBCL 的概率性分子分类器，可将 DLBCL 分配到其相应的 C1-C5 遗传亚型，在独立测试集中准确率为 89%。 风险分层与预后 临床特征 过去三十年中，国际预后指数 (IPI) 一直用于预测接受含多柔比星方案治疗的侵袭性 NHL 的预后，其利用年龄 >60、分期、ECOG 体能状态 >1 和结外部位数量 >1。该评分已在利妥昔单抗时代得到验证，即R-IPI，评分为 0-1、2、3 和 4-5 的患者，3 年 OS 分别为 91%、81%、65% 和 59%。最后，NCCN-IPI 使用年龄、LDH、受累部位、Ann Arbor 分期和 ECOG 体能状态创建了四个风险组，具有更好的低危和高危区分能力。一项跨越 7 项使用 R-CHOP 的多中心随机试验比较这三种 IPI 的研究发现，NCCN-IPI 在预测 OS 方面是三者中最佳的。遗憾的是，这三种评分均未识别出 OS <49% 的组，因此都缺乏识别最高风险 DLBCL 患者的能力。尽管如此，原始 IPI 仍最常用于界定"高危"患者的资格标准。在 R-CHOP 治疗的患者中，使用 IPI 估计的五年 OS 范围为 54%-88%。 IPI 1-2 队列中的另一个高危亚组为 60 岁或以下患者中的大包块和/或极高 LDH > 1.3倍正常值上限 (ULN)。该报告在美国年轻患者队列中验证了这些发现。值得注意的是，这些发现在老年患者中未被复现。 最近，基于 COO 和分子特征的分类允许进一步识别预后不良的患者亚组。此外，一些研究报告了 PET 成像和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在淋巴瘤患者预后判断中的效用。 遗传特征 第 2 节回顾了遗传特征，特别是与较高风险疾病相关的双打击淋巴瘤伴MYC 和 BCL2 重排的。第 2 节也回顾了双表达淋巴瘤的影响。 最近的临床试验最常将高危 LBCL 定义为 IPI 3-5 或双打击淋巴瘤。 PET/CT PET/CT 是目前 DLBCL 分期和疗效评估的首选影像学方法。在临床实践中，Deauville评分是一种视觉评估方法，通过将病灶的FDG摄取与肝脏、脾脏和纵隔血池的FDG摄取进行比较来进行判断，但该评分存在局限性。这种情况在疗效评估中尤为明显，特别是在中期影像学评估中，但也包括治疗结束时的影像学评估。尽管PET/CT具有出色的阴性预测价值，但其阳性预测价值较低，因为它容易因感染、炎症、创伤和正常生理过程而产生假阳性结果。Deauville评分视觉评估在确定早期治疗反应方面的应用结果不一，充分说明了这些局限性。 除常用的 Deauville 评分外，其他测量方法可能提供更高的准确性。例如，对 3 期 REMARC 试验中 360 名患者进行的回顾性评估（该试验评估了在 ≥60 岁接受 R-CHOP 一线治疗的 DLBCL 患者中添加来那度胺维持治疗与安慰剂的比较）使用了总代谢肿瘤体积 (TMTV)，计算为所有淋巴结和结外病灶的代谢体积之和。高 TMTV（定义为基线 PET >220）能够识别出与较低 TMTV 患者相比，具有较差无事件生存期 (EFS) (HR 2.3, p = 0.0002) 和 OS (HR 3.3, p = 0.0001) 的患者。高 TMTV 的预后能力在不同治疗组以及调整 LDH、B2-微球蛋白、体能状态和临床风险评分（IPI 和 NCCN-IPI）后得以保持。 另一种定量方法为ΔSUVmax，其比较基线和中期扫描中最具 FDG 活性的病灶的 SUV 值，可能提高疗效评估的可重复性。就此而言，Schoder 等人最近报告了对 3 期 CALGB 50303 试验中研究的 504 名患者进行 PET/CT 连续评估的前瞻性分析结果。他们对视觉 Deauville 5 点评分与 FDG 摄取百分比变化 (ΔSUV) 进行了比较，中位随访 5 年，化疗 2 个周期后测量的中期 PET 的 ΔSUV ≥66% 可预测 OS (HR 0.21, p = 0.02)，但不能预测 PFS。相比之下，Deauville 评分的视觉评估未能预测任一结局。ΔSUV 值也在对 1073 例新诊断的 CD20+ 淋巴瘤（包括 609 例 DLBCL）进行的 2 期研究中进行了评估。患者接受 2 个周期 R-CHOP 后进行中期 PET/CT (iPET)，阴性扫描定义为 ΔSUVmax >66%。如果 iPET 为阴性，患者随机分配到 R-CHOP ×4 组与 R-CHOP ×4 加 2 个周期利妥昔单抗组；如果中期扫描为阳性，患者随机分配到升级的 Burkitt 方案组或 R-CHOP ×6 组。iPET 阴性率为 87.5%，阳性率为 12.5%。事后分析比较了 ΔSUV 方法与 Deauville 5 点评分。研究报告，通过 ΔSUV（而非 Deauville 评分）评估的 iPET 扫描准确预测了在所有淋巴瘤类型中扫描阴性患者较好的 2 年 PFS（79.4% 对 36.7%，p < 0.0001）和 2 年 OS（88.2% 对 59%，p < 0.0001）。然而，与几项早期试验类似，基于阳性 iPET 升级细胞毒治疗并未转化为结局改善，证明了中期 PET/CT 在指导 DLBCL 治疗中的局限性。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 循环游离 DNA (cfDNA) 由正常或肿瘤细胞死亡时不断释放到外周血流中。DLBCL 中的可测量残留病 (MRD) 策略使用二代测序 (NGS) 技术来识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列（例如，clonoSEQ；Adaptive Biotechnologies），或跟踪来自一组疾病特异性基因的肿瘤特异性突变——即深度测序癌症个性化分析 (cancer personalized profiling by deep sequencing，CAP-Seq)。分阶段变体富集和检测测序 (Phased variant enrichment and detection sequencing，PhasED-Seq) 是一种更灵敏的检测方法，因为它识别在同一条 DNA 链上共同发生的多个突变，而非评估单个突变，其背景错误率更低，因此提高了检测的灵敏度。值得注意的是，与慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 不同，由于 LBCL 淋巴瘤细胞活力差，流式细胞术目前不用于 MRD。 监测 cfDNA 的优势在于其非侵入性，可追踪克隆演变并检测治疗期间出现的新突变，从而可以利用靶向药物进行治疗。在一项里程碑研究中，Rochewski 及其同事回顾性分析了 126 名未经治疗的 DLBCL 患者在三个 R-EPOCH 对比 EPOCH 一线试验中入组时的治疗前肿瘤样本和系列血清样本中的 ctDNA，使用 NGS 通过克隆性 VDJ 重排分析 ctDNA。治疗结束后，通过系列 CT 扫描和同步的连续血清样本对患者进行监测。中位随访 11 年，监测期间 ctDNA 阳性对复发的阳性预测值为 88.2%，阴性预测值为 97.8%；患者在临床进展前 3.5 个月出现可检测到的 ctDNA。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测早期复发的能力也在其他几项研究中得到证实，包括高危患者、异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 后，以及在接受 CAR-T 疗法、双特异性抗体和 pola-BR的复发/难治性 (RR) 环境中。 现在已有前瞻性真实世界数据验证了在 R-CHOP 或 R-EPOCH 一线治疗的 DLBCL 中，治疗结束时 (EOT) ctDNA MRD (PhasED-Seq) 状态的应用。MRD 阳性 EOT ctDNA 患者的 3 年 PFS 为 17%，而 MRD 阴性患者为 85%。对于 2 年 PFS，MRD 阳性比阳性 PET 具有更高的阳性预测值 (PPV)（68% 对 56%），但与 PET/CT 的阴性预测值相似。此外，在完全代谢缓解和非完全代谢缓解的亚组中，MRD 阳性均与较高的复发风险相关。这些数据支持 MRD 评估在识别高危 LBCL 中的作用。这些数据支持了近期的前瞻性一线临床试验研究，这些研究证明了随时间推移监测肿瘤特异性分阶段变体以增强 PET 影像预后判断的效用。 目前而言，针对 DLBCL 患者的 clonoSEQ 检测可作为 CLIA 验证的实验室开发测试用于临床，并由医疗保险覆盖，尽管它不像在 CLL 中那样获得 FDA 批准。由于数据表明 ctDNA 比标准影像学检查更敏感，其作为 DLBCL 疗效评估的附加方法持续获得关注。在实践中，如果 EOT PET/CT 阳性且活检不可行，可考虑使用能够检测到每百万分之一以下 ctDNA 的 ctDNA 检测来辅助解释。 使用 ctDNA 进行前瞻性决策的可行性仍存在挑战。前瞻性试验应包括复发高风险患者（因此可能从巩固治疗即治疗升级中受益），或者早期结局极佳的患者（可能从治疗降级中受益）。也需要进一步研究关于 ctDNA 检测选择和频率、ctDNA 评估的类型和间隔（单时间点、变化率、与治疗的关系等）。 机器学习 使用机器学习预测治疗反应是一个新兴领域。有新数据证明，利用基于深度学习的图像分析，使用治疗前基线影像预测对 CAR-T 的反应是可行的。随后，该方法使用来自 JULIET 试验（一项针对复发/难治性 LBCL 患者的 tisagenlecleucel 2 期试验）的基线 PET/CT 图像进行了验证。人工智能具有多种潜在用途，包括在影像领域使用先进的图像重建技术、改进量化指标（如总病灶糖酵解或总代谢肿瘤体积）的便捷性，或基于影像预测临床结局。实施必须解决包括整合到临床工作流程、处理人工智能引发的错误以及需要大规模验证和协调在内的局限性。 一线治疗 DLBCL 是一种对大多数患者具有侵袭性但可治愈的疾病，对于在一线治疗后无病生存 2 年的患者，其生存率与普通人群相似（表 1）。 DLBCL 的标准一线治疗为，根据疾病分期和临床风险因，采用免疫化疗联合或不联合放疗。新诊断的 DLBCL 患者通常分为局限期疾病（Ann Arbor 分期 I 或 II 期，无大包块或 B 症状）或晚期疾病。利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松 (R-CHP) 的联合方案仍然是大多数新诊断 DLBCL 的标准。 局限期 早期或局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 约占所有 DLBCL 病例的一半。在利妥昔单抗前时代，SWOG S8736 试验确立了使用缩短化疗 (CHOP ×3) 加巩固放疗优于 CHOP ×8 作为这些患者的标准治疗，但长期随访显示两组患者均存在持续的复发风险。中位随访时间超过 17 年，CHOP8 和 CHOP3-RT 的 PFS 和 OS 相似（12 年对 11.1 年，p = 0.73；13.0 年对 13.7 年，p = 0.38）。在 SWOG S0014 中将利妥昔单抗加入 CHOP3-RT 改善了结局，2 年 PFS 为 92%，4 年 OS 为 92%。尽管长期随访数据尚未发表，但在中位随访 12 年时，中位 PFS 和 OS 均未达到。 多项试验为使用正电子发射断层扫描 (PET) 引导的缩短化疗（不含放疗）方法提供了依据。在一项 LYSA/GOELAMS 试验中，334 例 I/II 期、非巨块性 DLBCL 患者在 R-CHOP×4 治疗后通过 PET 获得完全代谢缓解 (CMR)，随机分配接受 40Gy 巩固放疗与观察。放疗组与观察组的 5 年生存率相当（PFS：92% 对 89%；OS：92% 对 96%）。FLYER 研究强调了对于特定患者群体，仅使用缩短的 R-CHOP 疗程而不放疗可能就足够。FLYER 是一项 3 期、多中心非劣效性试验，纳入了 592 名年轻患者（≤60 岁），分期为 I-II 期、非大包块疾病、LDH 正常、ECOG 体能状态为 0-1。研究者比较了 R-CHOP ×6 与 R-CHOP ×4 随后两次利妥昔单抗（无放疗巩固）的治疗方案。中位随访 5.5 年后，接受 R-CHOP ×6 治疗的患者 3 年 PFS 为 93%，而接受 R-CHOP ×4 随后两次利妥昔单抗的患者为 96%，从而确立了4 个周期的 R-CHOP 作为低危患者的标准治疗。 在使用 3 个周期 R-CHOP (iPET3) 后的 PET/CT 指导下，158 例非大包块 I/II 期 DLBCL 患者入组，如果 iPET3 为阴性则接受 1 个进一步周期的 R-CHOP，或受累野放疗后ibritumomab tiuxetan放射免疫治疗。8%-9% 的患者实现了阴性 iPET3，并且仅通过缩短的 R-CHOP ×4 治疗，实现了 5 年 PFS 87% 和 5 年 OS 89%。与 FLYER 不同，S1001 包括了老年患者（54% 的研究对象年龄大于 60 岁）和具有不良临床特征的患者（14% LDH 升高，73% 的 smIPI 评分 ≥1）。 尽管缺乏前瞻性数据，但 MYC 重排患者可能是这些优异结局中的例外。一项针对局限期 DLBCL 伴 MYC 重排患者的回顾性研究显示，接受 R-CHOP 或强化免疫化疗方案（伴或不伴医师酌情决定的巩固放疗）的患者，2 年 PFS 和 OS 较低，分别为 78% 和 86%，且生存率与治疗强度之间没有明确关联。另一项来自荷兰的回顾性登记组研究确定了 1434 例已知 MYC 重排状态、接受 R-CHOP（类似）方案治疗的局限期患者。51% (n=733) 为 I 期疾病，49% (n=701) 为 II 期。I 期患者中，伴有 (n=83, 11%) 和不伴有 (n=650, 89%) MYC 重排者的 2 年 PFS (89% 对 93%，p=0.63) 和 OS（均为 95%，p=0.22）相似。而对于 II 期 DLBCL 患者，伴有 MYC 重排者 (n=90, 13%) 与不伴有 MYC 重排者 (n=611, 87%) 相比，生存结局更差：PFS 70% 对 89%，p=0.001；OS 79% 对 94%，p<0.0001。此外，单一 MYC 重排和并发的 BCL2 和/或 BCL6 重排与死亡率和复发风险增加相关。作者得出结论，MYC 重排在 I 期疾病中无预后意义，而在 II 期疾病中，MYC 重排与生存期呈负相关。 尽管如此，当前数据支持对大多数局限期 DLBCL 患者选择缩短化学免疫疗程的选项。 进展期 晚期 DLBCL 约占 DLBCL 患者的一半。在 R-CHOP 结局二十年来没有改善之后，维泊妥珠单抗(pola) 联合 R-CHP 已成为与 R-CHOP 并列的、以治愈为目的的一线治疗标准。但对于虚弱患者的最佳管理尚无明确共识（图 1，表 1）。 1.体能状态良好患者的一线标准治疗 大多数体能状态良好的患者接受 pola-RCHP 或 R-CHOP作为一线治疗。 3 期 POLARIX 研究（表 1）将先前未经治疗的 DLBCL-NOS 或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL) 患者，IPI 2-5、ECOG 0-2，随机分配至 R-CHOP 对比 pola-R-CHP 组。维泊妥珠单抗是一种抗体药物偶联物 (ADC)，由 CD79b 导向的抗体与细胞毒性药物单甲基 auristatin E (MMAE) 连接而成。在 pola-R-CHP 中用 pola 替代长春新碱是基于潜在的外周感觉神经系统毒性重叠。2023 年 4 月，pola-R-CHP 获得 FDA 批准用于治疗 IPI ≥2 的未治 DLBCL NOS 或 HGBCL。该 FDA 批准基于与 R-CHOP 相比在 2 年时改善的 PFS，并且在 5 年随访时得到证实；pola-R-CHP 组的 5 年更新 PFS 率显著更高，为 65% 对比 59%。在五年更新时，总生存期仍无统计学显著差异。探索性亚组分析显示，pola-R-CHP 在 2 年随访中似乎受益最大的相同组别中继续获益：IPI 评分 3-5、多个结外疾病部位、通过基因表达谱确定的 ABC-DLBCL 以及通过免疫表型鉴定的双表达淋巴瘤。实际上，在常规实践中利用 GEP 确定 COO 不可行，而使用 IHC 作为替代方法会在 20%-30% 的 DLBCL 中导致误分类。支持 IHC 确定 COO 不可靠的证据在于，对一线 polaRCHP 使用 IHC 的真实世界研究发现，GC 与non-GC DLBCL 的 OS 和 CRR 相似。尽管在 pola-RCHP 组中因进展性淋巴瘤死亡的人数在数值上较少，但并不具有统计学显著性。 除了 ABC 亚型外，目前尚不清楚其他生物标志物定义的 DLBCL 亚型（包括具有暗区特征的生发中心 B 细胞和 HGBCL）是否同样受益于 Pola-RCHP，但 POLARIX 结果确立了 Pola-RCHP 作为进展期 DLBCL 一线治疗的标准疗法 (SOC)。 1.1双打击/三打击淋巴瘤。 双打击淋巴瘤 (DHL) 和三打击淋巴瘤 (THL) 的最佳治疗仍未确定。一项对 129 例 DHL 患者的回顾性系列研究表明，接受 R-CHOP (25%) 和 R-HyperCVAD/MA（利妥昔单抗、超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用阿糖胞苷加甲氨蝶呤）(32%) 治疗的患者无事件生存期 (EFS) 较差，而接受 DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星加利妥昔单抗）(67%) 治疗的患者则较好。尽管 DHL 和 THL 缺乏随机前瞻性试验，但对于体能状态良好、患有晚期疾病的患者，通常首选 DA-EPOCH-R 治疗方案，并考虑对局部疾病进行 ISRT。DHL 和 THL 的其他治疗选择包括 R-HyperCVAD 和 CODEX-M/IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤与异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷和利妥昔单抗交替使用），这些方案可能毒性增加。一项针对 60 岁或以下 DHL 或 THL 患者的回顾性研究比较了 CODEX-M/IVAC-R 与 DA-EPOCH-R，显示 CODEX-M/IVAC-R 组的完全缓解率 (80%) 高于 DA-EPOCH-R 组 (58%)。尽管 CODEX-M/IVAC-R 组在 1、2 和 5 年时也延长了无事件生存期，但两组之间的总生存期没有差异。Pola在 DHL 和 THL 中的疗效尚不确定；虽然POLARIX 研究纳入了这些患者，但 R-CHOP 组中仅有 19 例 (5.7%) DHL/THL 患者，R-Pola-CHP 组中仅有 26 例 (7.9%) DHL/THL 患者，限制了在这些高危人群中评估 R-Pola-CHP 的能力。 1.2 双表达淋巴瘤。 双表达淋巴瘤 (DEL) 患者通常具有 DLBCL 的 ABC 亚型，通常在 60 岁以上、晚期、IPI 中高危时确诊。因此，许多 DEL 患者接受 R-Pola-CHP 治疗，该方案在 DEL 人群中的 ORR 为 83.3%，CRR 为 72.2%，血液学毒性是主要不良事件，45.3% 的患者在 3 个周期后出现中性粒细胞减少。关于 R-CHOP 对比 DA-EPOCH-R 在 DEL 中的回顾性研究结果相互矛盾，然而对 155 例 DEL 患者的最大规模分析显示，3 年 PFS (57.2% 对 33.2%，p=0.063) 或 OS (71.6% 对 72.2%，p=0.43) 无差异。对于低危 DEL (IPI <2) 患者，可考虑使用 R-CHOP。 2 .体能状态良好患者新的一线治疗方法（不依赖 COO） 众多临床试验继续着在高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的标准免疫化疗基础上添加药物的传统（表 2）。高危 LBCL 预后不良，CRR 低至 40%-60%。双特异性抗体-化疗组合、免疫调节剂和 CAR-T 试验正在 DLBCL 一线治疗中进行研究。 多项试验正在结合双特异性抗体与 R-CHP 骨架。COALITION 研究纳入年轻患者（≤65 岁），患有 LBCL 且至少具有一项高危特征（IPI ≥3、NCCN-IPI ≥4，或 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排）；注：该人群接受 R-CHOP 治疗的预期 5 年 PFS 为 46%-58%。80 名患者接受了 1 个周期的 R-CHOP，以允许迫切需要治疗的患者入组。随后，患者按 1:1 随机分配至 5 个周期的 glofit-pola-R-CHP 或 Glofit-R-CHOP，随后再接受两个额外周期的 glofit 巩固治疗。细胞因子释放综合征 (CRS) 发生率低（21% 的患者），所有 CRS 均为 1-2 级。CRR 为 98%，2 年 PFS 为 86%，2 年 OS 为 92%。值得注意的是，在诱导治疗结束时获得 PR 的患者最终均实现了完全代谢缓解，并且 ctDNA 清除在 格菲妥单抗巩固治疗期间诱导结束后持续发生。鉴于这种有前景的安全性和疗效，SKYGLO 试验 (NCT: 06047080) 对于阐明格菲妥单抗在一线治疗中的贡献将非常重要；该试验在 IPI 2-5 的所有年龄段患者中比较格菲妥单抗-pola-RCHP 与 pola-R-CHP。 与这些结果不同，一项纳入 62 名患者的莫妥珠单抗+pola-R-CHP 对比 pola-R-CHP 的试验未显示在 DLBCL 一线治疗中添加莫妥珠单抗有明确获益；CR 率相当 (73% 对比 77%)，2 年 PFS 未显示出临床获益：M-pola-R-CHP 82% (95% CI: 66%-98%) 对比 pola-R-CHP 71% (95% CI: 56%-86%) (NCT03677141)。 针对高危患者（定义为 IPI 3-5、DHL/THL 或巨块病变 >10cm）的 艾可瑞妥单抗-R-CHOP 一线 2 期试验的三年结局也进行了报道。艾可瑞妥单抗 在前 4 个周期每周给药一次，然后在第 5-6 个周期每 3 周一次与 SOC R-CHOP 联合使用，随后进行为期 1 年、每 4 周一次的 艾可瑞妥单抗 单药治疗。从诊断到首次给药的中位时间为 4 周，96% 的患者完成了 6 个周期的 R-CHOP。46 例患者可评估，CRR 为 85%，ORR 为 98%。在 33 个月时，80% 的患者保持无进展，87% 的患者仍然存活；DOR 估计为 67%，DoCR 为 75%。2 例患者死于感染；其他常见不良事件包括 CRS (60%; 45% 1级, 11% 2级, 4% 3级)、中性粒细胞减少症 (70%)、贫血 (68%)、疲劳 (49%)、恶心 (47%)、发热 (43%) 和注射部位反应 (40%)。缓解情况在 IPI 3 对比 4-5、COO 以及大包块对比非大包块中似乎相当。91% 的患者达到了 uMRD (AVENIO ctDNA)。值得注意的是，只有 68% 的患者完成了计划的治疗；11% 因不良事件 (11%) 中止治疗，6% 退出。这些数据是 EPCORE DLBCL-2 3 期试验的基础，该试验比较了 艾可瑞妥单抗 + RCHOP 对比 R-CHOP (NCT103378976) 用于一线 DLBCL。 最后，OLYMPIA-3 试验 (NCT06091865)是一项比较 odronextamab+CHOP 与 R-CHOP 在未经治疗的 DLBCL 中的 3 期随机试验，报告了其 odronextamab+CHOP 剂量递增队列的结果。患者需要患有 IPI≥2 或 DHL/THL 的 LBCL，共入组 22 名患者。68% 的患者完成了计划治疗，这个数字与 艾可瑞妥单抗-R-CHOP 的经验惊人地相似。令人印象深刻的是，剂量水平 2 队列 (n=13) 的 ORR 和 CRR 均为 100%。在 6 个月时，生存随访尚不成熟。重要的是，这是唯一一项不含单克隆抗体的一线双特异性抗体-化疗研究。因此，这些数据支持了当化疗与双特异性抗体联合使用时，或可省略单克隆抗 CD20 抗体。更长的随访和剂量优化结果至关重要。 将免疫调节剂纳入 DLBCL 一线治疗代表了另一种改善结局的治疗策略，但数据不一致。在随机 2 期 ECOG-ACRIN E1412 试验中，将来那度胺加入 R-CHOP 改善了 PFS 和 OS，但在 3 期 ROBUST 试验中则没有。两项试验都使用 NanoString Lymph2Cx 来确定 COO；然而也有显著差异，包括高危患者数量较少、来那度胺剂量不同（ECOG 试验为第 1-10 天 25mg，ROBUST 试验为第 1-14 天 15mg），以及 ROBUST 试验中从诊断到治疗的时间更长。 First-MIND 1b 期研究研究了坦昔妥单抗和坦昔妥单抗/来那度胺组合，不依赖 COO；两种方法都是安全的，并且 tafa/len 组的疗效似乎更好。FrontMIND (NCT04824092) 目前正在入组；这项 3 期随机双盲安慰剂对照试验比较了 RCHOP+tafa/len 与 R-CHOP 在未治的中高危和高危 DLBCL 患者中的应用。主要终点是 PFS。 Golcadomide 是一种口服小分子药物，是一种 cereblon E3 连接酶调节剂 (CELMoD)，是另一种有前景的新型免疫调节剂。可结合cereblon，cereblon是 CRL4CRBN E3 泛素连接酶复合物细胞机器中的底物识别接头，标记蛋白质被蛋白体破坏。与 cereblon 的结合诱导 cereblon 的闭合、活性构象，以招募、泛素化并诱导 Ikaros 和 Aiolos 的降解，这些蛋白对 B 细胞恶性肿瘤的生存至关重要，从而触发直接的肿瘤杀伤和免疫调节活性。值得注意的是，golcadomide 的疗效不依赖 COO。 CC-220-DLBCL-001 (NCT04884035) 是一项 1b 期多中心试验，研究 Golca + R-CHOP 在未经治疗的侵袭性 B 细胞淋巴瘤中的安全性，报告了两年疗效结局。33 名患者在推荐 2 期剂量 0.4mg 第 1-7 天进行了评估。CMR 为 88% (29/33)，所有患者在 24 个月疗效评估截止时均保持无进展。高危患者定义为 IPI 1-2 伴有高危特征（≥1 个大包块病灶 ≥7cm 和/或 LDH > 1.3 ULN）或 IPI 3-5。完全代谢缓解率为 89%，在 GC (94%; 16/17) 和non-GC (82%, 9/11) 高危 DLBCL 患者中 CRR 相似。值得注意的是，3-4 级不良事件主要是血液学方面的；87%的中性粒细胞减少症 (23% 为发热性中性粒细胞减少症)，42%的血小板减少症，36%的贫血。非血液学不良事件，包括疲劳、皮疹、胃肠道毒性，均为低级别且不常见。该方案将在 GOLSEEK-1 (NCT06356129) 3 期双盲试验中进一步研究，用于高危 LBCL 的一线 golcadomide 治疗。患者将按 1:1 随机分配至 Golca + R-CHOP ×6 个周期或安慰剂 + R-CHOP ×6 个周期，主要终点是研究者评估的 PFS。 旨在消除或减少 DLBCL 一线化疗的临床试验支持了这一概念验证，也暗示了在不远的将来初治DLBCL的治疗可能能够超越化疗。 Smart Stop 试验 (NCT04978584)评估了在初始靶向治疗有反应后减少或去除化疗的能力。未经治疗的 LBCL 患者接受来那度胺、坦昔妥单抗、利妥昔单抗和阿可替尼(LTRA) 治疗四个 21 天的周期，然后根据 PET/CT 反应调整后续治疗。所有患者随后根据反应和随机化，接受额外 6 个周期的 LTRA，联合或不联合 CHOP，如果患者未达到 CR，则接受 LTRA + CHOP ×6 个周期（B 组和 D 组）。对于在 4 个周期 LTRA 后达到 CR 的患者，队列 1 接受 2 个周期 CHOP 加 LTRA ×6（A 组）；在队列 2 中，获得 CR 的患者继续不联合 CHOP，接受 LTRA ×6（C 组）。中位随访 22 个月。入组 62 名患者。56% 的患者为高危IPI。4 个周期 LTRA 后，ORR 为 90%，CRR 为 57%，整个组的 24 个月估计 PFS 为 85%。对于队列 A，19 名在 LTRA×4 后获得 CR 并随后接受 CHOP×2 的患者中，1 例出现进展（非 LBCL），30 个月 PFS 为 100%。对于队列 C 中 16 名在 LTRA×4 后获得 CR 且未接受任何化疗的患者，4 名患者在中位 21 个月时出现疾病进展 (PD)，并在方案外接受了 R-CHOP 类治疗，均获得 CR。18 个月 PFS 估计为 92%。B 组和 D 组的结局尚未报告。因此，对于在靶向治疗后获得缓解的特定LBCL 患者，省略或减少化疗是可行的。更长的随访将有助于确认未接受化疗的患者是否可实现治愈。 在初诊 LBCL 中使用 CAR-T 巩固似乎也是一种可行的方法。ZUMA-12 试验是一项针对高危淋巴瘤（DHL、THL 和 IPI ≥3）且在 2 个周期化疗后中期 PET/CT 阳性（Deauville 4 或 5）患者的axicabtagene ciloleucel（阿基仑赛）2 期试验。一半患者接受 R-CHOP，另一半主要接受R-EPOCH。ORR 为 92%，CR 为 86%。47 个月的随访报告了75%的PFS、82%的 DOR 和 81%的OS。从 CAR-T 输注后 18 个月起未观察到复发。这些结果是目前正在进行的 ZUMA-23 试验的基础，其纳入高危 LBCL，并将比较 6 个周期 R-CHOP/DA-R-EPOCH 与 2 个周期化疗+阿基仑赛。主要终点是 EFS。 Rapcabtagene autoleucel (YTB323) 也正在一项针对一线高危 LBCL 的 2 期试验中进行研究。这种 CAR-T 是 CD19  CAR-T，利用短制造时间 (<2 天) 来保持 T 细胞的干性并改善体内扩增。 3. 体能良好患者中针对不同DLBCL亚组的一线治疗 如前所述，ABC DLBCL 的特征是 NF-κB 通路激活和慢性 B 细胞受体信号传导。为了改善 Non-GCB DLBCL 的一线治疗，研究者们将 R-CHOP 与针对 NF-κB 通路激活和 BCR 信号传导的不同生物制剂联合，包括伊布替尼、硼替佐米和来那度胺，但并未转化为患者结局的改善。评估 R-CHOP 联合伊布替尼方案用于 I-IV 期non-GCB/ABC DLBCL 的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验 (PHOENIX 试验)以及 R-CHOP 联合来那度胺 (R2CHOP) 用于非 GCB/ABC IPI 2-5 DLBCL 的试验 (ROBUST 试验)均未能证明较单独 R-CHOP 有显著改善。这些结果可能反映了 COO 亚组内的异质性。这些研究的额外亚组分析表明，年轻患者和/或那BCL-2 和 MYC 过表达（双表达淋巴瘤）的患者可能从添加伊布替尼中获益更好，但在老年患者中，淋巴瘤特异性结局的潜在改善可能被毒性增加和 R-CHOP 剂量强度降低所抵消。 针对 DLBCL，第二代非共价 BTK 抑制剂 (BTKi) 联合标准免疫化疗的研究正在进行中（表 2），也许毒性更低的第二代 BTKI 将克服伊布替尼联合 R-CHOP 的毒性并改善结局。 REMoDL-A 试验是一项 阿可替尼+ RCHOP 对比 R-CHOP 的随机 2 期试验；发现两组之间的相对剂量强度相似，尽管在 65 岁以上的老年患者中严重胃肠道毒性有增加趋势；但未报告疗效。ESCALADE 试验 (NCT04529772建立在伊布替尼和 R-CHOP 的经验之上；这项 R-CHOP +阿可替尼对比 R-CHOP + 安慰剂的随机 3 期研究侧重于年龄 ≤65 岁的、未经治疗的non-GC 样 DLBCL 患者。患者接受 1 个周期的 R-CHOP，然后进行基因表达谱分析。如果肿瘤是non-GCB DLBCL（即 ABC 样或无法分类），则从第 2 个周期开始随机分配至 BTKI + RCHOP 或安慰剂 + R-CHOP。主要终点是 PFS。 正在研究的双表达淋巴瘤 (DEL) 策略包括在 R-CHOP 中添加组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 和 BTKI。DEB 研究 (NCT04231448)在中国进行，是一项西达本胺联合R-CHOP 对比单独 R-CHOP 在未经治疗的 DEL DLBCL 中的随机 3 期试验。获得完全代谢缓解的患者接受 西达本胺治疗 24 周或安慰剂。中位随访超过 3 年，3 年时的无事件生存期 (EFS) 有所改善（57% 对 48%）。奥布替尼是一种选择性更高的 BTKI，也正在与 R-CHOP 联合用于 DEL 的研究中，但数据尚不成熟。 最后，新的试验也在尝试实施 DLBCL 的遗传亚组分类以优化一线治疗。GUIDANCE-01 试验是一项针对 128 名患者的随机 2 期试验，患者接受 R-CHOP 对比 R-CHOP 加五种疗法中的一种（根据每位新诊断中高危 DLBCL 患者的遗传亚型选择）；类似于 LymphGen 的 20 基因算法将患者分为 6 种遗传亚型（MCD 样、BN2 样、N1 样、EZB 样、TP53 突变和 NOS）。MCD 样和 BN2 样组的特征为 BCR 和 NF-κB 信号传导的改变，因此该组接受伊布替尼-R-CHOP；EZB 亚型通常具有表观遗传修饰因子的突变，接受 西达本胺-R-CHOP；TP53 突变DLBCL 使用地西他滨；N1 和 NOS 组接受来那度胺-R-CHOP。这种匹配策略显著改善了疗效结局，包括 CRR，以及两年 PFS 和 OS。这些结果引人注目；然而该试验使用未经验证的基因算法，并且检验效能不足以证明各个治疗亚组的获益，且该研究非盲，并在中国单中心进行。GUIDANCE-02 随机 3 期试验旨在通过一项更大规模的、纳入 1100 人的试验，使用经过验证的 38 基因算法"LymphPlex"来解决这一问题。在 R-CHOP-X 组中，MCD 样、BN2 样和 N1 样亚型的患者接受口服 奥布替尼(BTKi)，EZB 样、ST2 样和 NOS患者接受口服来那度胺，TP53 突变亚型患者接受地西他滨 + R-CHOP。主要终点是 PFS，该试验目前正在进行中，在中国有 58 个中心。截至 2025 年 3 月，计划的 1100 名患者中已有 1043 名完成随机分配。 美国国家临床试验网络 (National Clinical trials Network) 正在计划一项 3 期临床试验，针对新诊断DLBCL 患者，利用 DLBClass，患者接受 1 个周期的标准治疗（pola-R-CHP 或 R-CHOP），然后通过 DLBClass 进行遗传亚型分类，随后随机分配到一线 pola-R-CHP 加或不加靶向药物。 4.虚弱患者 4.1标准治疗方法。 ABC DLBCL 的相对发病率随着年龄增长而增加，可能是由于潜在的免疫衰老，这是已知的衰老现象。老年个体中B 细胞受体多样性减少，并且在体内观察到 B 细胞的克隆扩增；因此恶性 DLBCL 克隆可能在 B 细胞克隆扩增（与衰老相关）的背景下生长。EBV+ DLBCL 在老年人群中也很常见，并且也大多是 ABC DLBCL。 对于虚弱和/或患有合并症的老年患者的临床管理仍然具有挑战性。如果患者体能状态允许，R-CHOP 或 pola-R-CHP 是最佳方案。60 岁及以上患者的 3 年无失败生存率为 53%。而R-miniCHOP 常用于有治愈意向的虚弱或老年患者。在 80 岁以下或体能状态良好的患者中，R-mini-CHOP 的结局似乎劣于全剂量 R-CHOP，但似乎优于姑息治疗。尽管没有比较 R-CHOP 与 R-miniCHOP 的随机试验，但最近荷兰一项基于人群的倾向匹配研究比较了中位年龄为 81 岁的患者。两年 PFS 为 51% 对比 68%，OS 为 60% 对比 75%。其他未发表的替代方法可能用吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星 (R-CEPP, R-CDOP, R-GCVP)。然而，最近对 FIL 老年项目 (FIL Elderly Project) 的一项分析比较了姑息治疗与以治愈为目的的治疗，发现 85 岁及以上、接受蒽环类药物治疗的患者（无论剂量强度如何）比未接受蒽环类药物治疗的患者结局更好。因此，在老年患者中，必须权衡更高的剂量强度与毒性。在此人群中，预防性使用 G-CSF 对于减轻感染和长期血细胞减少至关重要。对于老年患者，还应考虑使用泼尼松进行预处理，即"预处理治疗"，和/或利妥昔单抗，以改善体能状态并降低毒性。迄今为止最大规模的分析未能观察到生存获益，但确实支持减少了化疗延迟。 值得注意的是，在仅接受姑息治疗的患者中，使用利妥昔单抗与改善的 2 年 OS 相关（42% 对 22%）。这些数据表明，即使是不适合传统标准全剂量治疗的虚弱或老年患者，也可能从针对淋巴瘤的治疗中受益。 4.2.知识空白及针对老年/虚弱患者的试验。 为老年和/或虚弱患者选择最佳方案的主要困难之一源于不确定性，即如何最好地评估衰弱以及如何最好地识别哪些患者对治疗的耐受性差。有许多可用的工具，但在临床实践中没有一致使用的工具。 大多数临床试验将年轻患者定义为包括 65 岁在内的成年人。现实情况是，许多年龄在 65-80 岁及以上的患者也可能很好地耐受全剂量化疗，而仅凭实际年龄很难预测患者对淋巴瘤治疗的耐受性。这个问题进一步复杂化，因为大多数工具是针对接受化疗的队列验证的，而非基于免疫疗法的方案。此外，对于 DLBCL 的老年综合评估，有多种经过验证的工具，但没有一种工具被一致用于对这些患者进行试验资格的风险分层，并且患者通常不基于老年风险评估进行分层。此外，大多数针对老年/虚弱人群的研究是单臂 2 期研究，进一步使不同方法之间的比较复杂化。 目前在该人群中研究的试验主要有两种方法。一种方法是在 R-mini-CHOP 基础上添加药物。另一种方法是完全省略化疗（表 2）。 重要的是，现在正在该人群中进行随机试验：其中一项是 SWOG1918 试验，该试验基于观察到老年 DLBCL 患者肿瘤甲基化增加。该试验比较了 R-mini-CHOP 加或不加口服 阿扎胞苷。值得注意的是，它使用 FIL EPI 工具进行衰弱评估，以根据体能状态和衰弱程度对患者进行分层，并使用系列老年综合评估 (CGA) 来评估治疗对功能状态的影响。另一项随机 3 期试验研究了阿可替尼联合 R-mini-CHOP 对比单独 R-mini-CHOP (ARCHED/GLA 2022-1, NCT05820841)，对象是 80 岁以上或 61-80 岁且不适合 R-CHOP 的患者。最后，POLAR BEAR 试验 (NCT04332822) 是一项北欧淋巴瘤组的随机 3 期试验，比较 6 个周期的 R-mini-CHOP 与 pola-R-mini-CHP，对象是 80 岁以上或 75 岁且根据简化老年综合评估定义为虚弱的患者，主要终点是 PFS。几项试验还研究了 CD20 x CD3 双特异性抗体联合 R-mini-CHOP。关于 艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP (EPCORE NHL-2 试验) 的经验在 2025 年美国血液学会 (ASH) 年会上报告。符合条件的患者年龄为 75 岁以上或 ≥65 岁伴有合并症。他们接受了 6 个周期的 艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP，随后是两个额外周期的 艾可瑞妥单抗。尽管只有 28 名患者接受治疗，但 CRR 为 86%，两年估计 PFS 和 OS 分别为 76% 和 82%。85% 的患者通过 ctDNA 达到 uMRD。GLORY 2 期试验是一项单机构、单臂研究 (NCT06765317)，将使用格菲妥单抗-pola 结合 iPET2 反应适应方法来减少 pola-R-mini-CHOP 的周期数。在 2 个周期的格菲妥单抗-pola 后，如果 iPET2 为阴性，患者将接受 4 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP。如果 iPET2 阳性但无 PD，患者将接受 6 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP。 还有多项正在进行的试验，旨在在老年、虚弱或不适合的 DLBCL 人群中完全省略化疗。许多这些试验建立在双特异性抗体在复发/难治性环境中的成功基础上，并利用双特异性抗体作为化疗的替代骨干。一项 2 期试验在该患者人群 (NCT05207670) 中研究了固定疗程皮下莫妥珠单抗长达 1 年。在 12 个月的随访中，CRR 为 59%，PFS 为 69%。固定疗程 艾可瑞妥单抗 1 年也在该人群的 EPCOR DLBCL-3 试验中进行了研究，结果与单药 莫妥珠单抗惊人地相似；随访 15 个月，ORR 70%，CRR 58%，12 个月 PFS 为 54%，OS 为 65%。最后，双特异性抗体联合 ADC 的初步结果非常有前景，但还需要更长期的随访来确定这些结局的持久性。利妥昔单抗-pola-格菲妥单抗(R-pola-glo) (NCT05798156) 试验的首次结果在 2025 年 ASH 会议上公布；该试验纳入 80 名不适合全剂量 R-CHOP 的患者。患者接受类固醇预处理，随后 6 个周期的R-pola-glo，然后 6 个周期的格菲妥单抗巩固治疗。中位年龄为 80 岁，约三分之二为 IPI 中高危，91% 的患者使用简化老年评估 (sGA) 为unfit或虚弱。80% 的患者能够完成整个方案。在 15 个月的随访中，1 年 PFS 和 OS 分别为 85% 和 90%。 另外的无化疗方法侧重于一线 BTKI 的使用。一项关于 泽布替尼、利妥昔单抗和来那度胺 (ZR2) 的 2 期试验纳入 40 名 75 岁及以上的患者，结果CRR 为 65%，2 年 PFS 和 OS 分别为 67% 和 82%。有趣的是，PFS 和 OS 似乎与传统预后特征无关，包括 COO、遗传亚型、DEL 状态或 IPI。然而，免疫“活跃”的肿瘤微环境与反应相关；特别是 HLA I 类和 II 类的高肿瘤表达，以及常规1型树突状细胞数量和活化的增加与反应相关。一项在70岁以上 DLBCL 不unfit或虚弱的老年患者中比较 ZR2 与 R-miniCHOP 的随机试验正在进行中 (NCT05179733)。还有一项阿可替尼+ 利妥昔单抗 (ACRUE) 治疗80 + 或65-79岁且不适合免疫化疗的患者的 II 期研究 (NCT05952024)，患者将接受最多8个周期的利妥昔单抗和28个周期的阿可替尼治疗，主要终点是基于毒性。 复发难治性DLBCL 复发/难治性 DLBCL 仍然是一个治疗挑战。尽管患者在复发/难治性环境中可能有两种以治愈为目的的选择（图 1），但并非所有患者都适合。此外，可用的治疗方案耗时，且毒性风险高。最近一项基于人群的研究（美国和西欧）显示，大约 32% 符合条件的患者未接受二线 DLBCL 治疗，而在三线及以后，44% 的患者未接受治疗。如果可行，在每次后续复发时进行活检至关重要，特别是在 CAR-T 或双特异性抗体治疗前和治疗后，因为存在靶抗原丢失的可能性，尤其是在使用多种靶向 CD19 和 CD20 的疗法后，特别是双特异性抗体治疗后（图 1）。 一般来说，CAR-T 和基于双特异性抗体的方法不依赖 COO，而其他疗法，当反应因 COO 而异时，则对COO检测有所指征。 体能状态良好患者，以治愈为目的的选择 1.CAR-T（二线+） 二线及以上以治愈为目的的治疗选择包括抗 CD19 CAR-T以及挽救性免疫化疗联合自体干细胞移植 (ASCT)（表 1）。对于体能状态良好、原发难治或在 12 个月内复发的 DLBCL 患者，抗 CD19 CAR-T 仍然是当前的标准治疗（图 1）。目前批准的 CAR-T均靶向CD19，这是一种泛 B 细胞标志物，在大多数淋巴瘤细胞上表达。LBCL 二线 CAR-T 的这些批准基于 ZUMA 7 和 TRANSFORM随机 3 期临床试验（表 1），它们将符合 ASCT 条件的患者随机分配至 CAR-T 对比挽救性 CIT + ASCT（用于化疗敏感疾病）。两项试验仅纳入一线治疗难治或在 12 个月内复发的、适合移植的患者。两项试验均达到了其主要终点，CAR-T 组的无事件生存期 (EFS) 得到改善。ZUMA-7 试验（axicabtagene ciloleucel）显示了生存获益，在接受了 axi-cel 的治疗组中，中位随访约 47.1 个月时中位生存期未达到（估计 4 年 OS 为 54.6%），而 ASCT 组为 31.1 个月（估计 OS 45%）。二线 liso-cel 的 3 年随访未显示 OS 获益（36 个月 OS 63% 对 52%），可能是因为 ASCT 组中 66% 的患者交叉到 liso-cel 组；然而它确实证实了大多数缓解似乎是持久的，并且大多数复发发生在前 6-12 个月内；在 2025 年 ASH 会议上公布的 4 年随访也报告了 52% PFS 和 61.5% OS 率。除了 axicabtagene ciloleucel 和 lisocabtagene maraleucel 外，tisagenlecleucel 被批准用于三线及以上的复发/难治性 LBCL，但未被批准用于二线治疗，因为 BELINDA 研究未能显示其在无事件生存期方面优于自体干细胞移植（表 1，图 1）。CAR-T 治疗 5 年及以上的长期报告结局支持了抗 CD19 CAR-T 对约 30%-40% 的 LBCL 患者具有治愈潜力。如果患者不适合自体造血干细胞移植（无论一线 CIT 后复发时间如何），基于 ALYCANTE 和 PILOT 研究，axi-cel 和 liso-cel 也可作为标准治疗；中位持续时间为 2 年。 2.CAR-T 耐药性和研究性方法 CAR T 细胞免疫疗法的耐药机制大致可分为 3 个主要亚组：(1) CAR T 细胞功能失调继发于耗竭或功能失调的 CAR-T 细胞；(2) 肿瘤内在耐药，伴抗原阳性复发或抗原阴性复发；(3) 存在免疫抑制或"冷"肿瘤微环境。在法国 DESCAR-T 登记组的一项分析中，43.3% (238/550) 经历了进展/复发，中位随访 7.9 个月。对于 CAR-T 失败的患者，66% 在 CAR-T 输注时患有进展性疾病，38.9% LDH 水平高。CAR T 细胞治疗后的失败发生在中位 2.7 个月后 (0.2-21.5 个月)，22.7% 表现为非常早期失败（第 0-30 天）；42.9% 为早期失败（第 31-90 天），34.5% 为晚期（>第 90 天）失败。对于 CAR-T 失败的患者，中位 PFS 为 2.8 个月，OS 为 5.2 个月。极早期复发和输注时高 LDH 与较差的 PFS 和 OS 相关。只有来那度胺与 CAR-T 失败后改善的生存期相关，ORR 为 11% (CR 率 6-7%)，第二次 PFS (PFS2) 为 3.8 个月，但这可能代表选择偏倚，而非比其他药物（包括双特异性抗体）更有效。 Peri-CART 美国联盟报告了 2015 年至 2021 年间在 13 个中心接受 CAR-T 治疗的 514 名 B-NHL 患者的结局，显示CAR-T 单采前更多的治疗线和桥接治疗与较差的 PFS 和 OS 相关。与 DESCART 数据类似，CAR-T 失败后的中位 OS 较差（5.5 个月），中位 PFS2 仅为 2.8 个月。第 30 天难治性疾病的 OS 较差（2.9 个月），而首次 CAR-T 后疾病评估为 SD 或 PR 的患者为 8 个月。在单变量分析中，在 CAR-T 失败后接受化疗作为一线治疗的患者与接受非化疗方案的患者相比，PFS2 较差（2.2 对 2.9 个月；p=0.047）。在比较 CAR-T 后最先使用的五种治疗方案的多变量分析中，pola + BR 或基于来那度胺的方案具有更好的 PFS2 (pola+BR HR, 0.097; 95% CI, 0.013-0.57; p=0.01; 基于来那度胺的 HR, 0.15; 95% CI, 0.026-0.76; p=0.03)。异基因造血细胞移植在半数以上的患者中获得持久缓解。 在包括既往接受过 CAR-T 治疗的患者的前瞻性研究中，双特异性抗体治疗（表 3）和/或 pola取得了显著缓解。这些观察结果，以及关于双特异性抗体能够触发 CAR-T 扩增的报告，为目前正在进行的 S2114 研究提供了依据，该研究使用莫妥珠单抗和/或 pola巩固治疗用于 CAR-T 细胞治疗后获得 PR 或 SD 的患者 (NCT05633615)，以及 2 期 ACCRU-LY-2201 研究，该研究将 CAR-T 后 PR 的患者随机分配至 艾可瑞妥单抗 或观察组 (NCT06238648)。值得注意的是，ACCRU-LY-2201 排除了大包块疾病（表 2）。 需要 CD19 和 CD20 以外的替代靶点来对抗抗原阴性淋巴瘤复发。尽管初步的单机构 1 期数据很有希望，但 CD22 CAR-T 的多中心 2 期试验因 IEC-HS（免疫效应细胞噬血综合征）发生率高以及缓解持续时间低于预期而提前关闭，可能是由于制造工艺的改变和纳入了淋巴瘤不表达 CD22 的患者。一项使用相同抗 CD22 CAR 构建体的新研究正在入组。靶向 BAFF-R 的 CAR-T 是另一种有前景但早期的方法。双抗原靶向 CAR-T 以防止抗原阴性复发并可能提高疗效是另一种正在研究的方法（靶点包括 CD19/CD20 和 CD19/CD22）。尽管报告了一些渐进式改善，但迄今为止并未显示出重大进展。 第四代或装甲型 CAR-T 是克服免疫抑制肿瘤微环境的一种方法。例如，分泌 IL-18 的抗 CD19 装甲 CAR-T 证明了 CAR-T 能够在对先前的标准治疗 CAR-T 无反应的淋巴瘤患者中获得缓解。 由较不成熟的 T 细胞组成的 CAR-T 产品与减少的耗竭和改善的结局相关。制造工艺的改进（例如缩短培养时间和 CD62L+ 富集）可能增加初始和中央记忆 T 细胞的比例，从而提高疗效。需要更多关于产品成分以及这些产品的长期随访数据。 解决 CAR T 细胞功能失调的方法有多种，包括药物或营养操作，以及使用异基因 CAR-T、异基因CAR-NK 细胞和诱导多能干细胞（表 2）。此外，复发 DLBCL 通常进展迅速，患者无法等待当前自体 CAR-T 产品的制造，凸显了需要提供快速制造或理想情况下"现货型"异基因产品；此外，异基因产品可能产生更健康、耗竭更少的 CAR-T。一种 CRISPR 编辑的异基因抗 CD19 CAR-T，vispacabtagene regedleucel (vispa-cel; 原名 CB-010)，解决了这些问题，并且据报道在 Antler 试验 (NCT04637763) 中早期疗效有前景。除了疗效外，其毒性特征也值得注意，耐受性非常好。减轻毒性是扩大 CAR-T 使用的必要步骤；当前标准治疗 CAR-T 的毒性特征限制了这些细胞疗法只能在高度专业化的机构中实施。 3.自体干细胞移植 对于超过12个月后复发 DLBCL 且适合移植的适合患者，使用R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、R-DHA（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷）加顺铂 (R-DHAP)、卡铂 (R-DHAC) 或奥沙利铂 (R-DHAX) 或R-GDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、卡铂/顺铂/奥沙利铂），然后 ASCT 治疗化疗敏感性疾病（包括部分缓解的患者），仍然是标准的二线治愈性方法（图1，表1）。 不适合CAR-T或 CAR-T 后复发的患者 1.双特异性抗体单药治疗（三线） CD20 x CD3 双特异性抗体 艾可瑞妥单抗 和格菲妥单抗于 2023 年在美国被批准用于 DLBCL 的三线及以后治疗（图 1，表 1）。格菲妥单抗静脉给药，治疗时间长达 1 年；艾可瑞妥单抗 皮下给药，持续给药直至进展或出现毒性。除了这些双特异性抗体起始和剂量递增时的细胞因子释放综合征 (CRS) 外，这些药物的主要毒性仍然是感染。感染风险似乎与双特异性抗体暴露的总持续时间有关，无论是无限期还是有限期给药。17% 的患者因不良事件 (AEs) 停用 艾可瑞妥单抗，四分之一患者出现 ≥3 级感染；而 3% 的患者因 AEs 停用 格菲妥单抗，15% 接受格菲妥单抗的患者出现 ≥3 级感染。尽管在这些经过多线治疗的 DLBCL 患者中，中位 PFS 仅为 4-5 个月，但两项试验的 CR 率相似，约为 40%，格菲妥单抗 的中位 CR 持续时间为 30 个月，艾可瑞妥单抗 为 38 个月（表 3）。值得注意的是，经过 4 年随访，最初 157 名患者中只有 18 名仍在继续接受 艾可瑞妥单抗；接受 艾可瑞妥单抗 的平均持续时间为 12 个月]。最近报告了一个描述在学术中心使用 艾可瑞妥单抗 或格菲妥单抗治疗的 245 名患者真实世界结果的大型数据集；疗效低于临床试验报告：ORR 相似 (52%)，但 CRR 仅为 25%，PFS 为 2.3 个月 (95% CI 1.9–3.7)，OS 为 7.8 个月 (95% CI: 6.1–11)。较差的疗效很可能反映了治疗的患者风险高于注册试验入组患者，因为大多数人可能不符合这些试验的资格。不出所料但重要的是，与缺乏 CD20 表达相比，基线 CD20 表达与较长的 PFS 相关，这再次强调了基线活检评估靶抗原表达对于计划接受双特异性抗体治疗的患者的重要性。随访时间仅为 6 个月，但 CR 似乎持久，与临床试验报告的较长的 DoCR 一致；然而还需要更长的随访来确认这一点。最后，接受 艾可瑞妥单抗 治疗的患者中 ≥3 级 CRS 似乎更高，但其意义尚不清楚。 由于相当一部分患者在 CD20 × CD3 双特异性抗体治疗后出现靶抗原阴性淋巴瘤复发，因此需要使用其他靶点的双特异性抗体治疗的试验。例如，AZD0486 是一种 CD19 × CD3 双特异性抗体，正在一项 1 期临床试验 (NCT04594642) 中进行研究。在一个经过多线治疗的 DLBCL 队列中，33% 的患者获得 CR，29% 既往接受过 CAR-T 的患者获得 CR。CRS 轻微（只有三分之一的患者出现 1 级），尽管 27% 的患者发生了 ICANS。其他正在研究的靶点包括正在开发中的 BAFF-R × CD3 双特异性抗体（表 2）。 2.双特异性抗体联合疗法（二线+） 双特异性抗体单药治疗的一个缺点是需要剂量递增（"升阶梯给药"）以减轻与双特异性抗体起始相关的 CRS。这个递增期通常持续约 2-3 周，直至达到治疗剂量，在疾病快速进展的情况下带来挑战。因此，双特异性抗体联合化疗和/或 ADC 是一个有吸引力的组合，可以立即控制疾病。 此外，它们似乎毒性更小，并且比已批准的 CAR-T 产品更容易获得（表 1，图 1）。 2.1双特异性抗体联合化疗。 双特异性抗体联合挽救性化疗比联合利妥昔单抗的挽救性化疗更有效。3 期 Starglo 试验将 274 名患者按 2:1 随机分配接受二线格菲妥单抗-吉西他滨/奥沙利铂 (glofit-gem/ox) 或利妥昔单抗-吉西他滨/奥沙利铂 (R-gem/ox。患者每 3 周接受 12 个周期的 glofit 和 8 个周期的 gem-ox。中位随访 11.3 个月，该试验达到了其主要终点，即改善了总生存期；glofit-gem/ox 组的中位 OS 为 25.5 个月，而 R-gem/ox 组为 12.9 个月。同样，glofit-gem/ox 的中位 PFS 更长（13.9 对 3.6 个月）。这些结果导致该联合疗法在欧盟获得批准；然而尚未在美国获得 FDA 批准。肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 会议记录显示，令人担忧的是 Starglo 人群中有 50% 是亚洲人，只有非常小的一部分北美患者 (N=25)。考虑到检验效能不足和 95% CI 重叠的局限性，这一小部分美国患者在 glofit-gem/ox 组的表现数值上比 R-gem/ox 组差（OS: 13.3 个月 对 NR，PFS: 27.1 对 7.5 个月）。与这一小部分美国队列不同，欧洲队列显示出与全队列相似的 glofit-gem/ox 改善 OS 和 PFS 的一致趋势（OS: 21.2 个月 对 13.1 个月），并因此获得了欧盟批准。 艾可瑞妥单抗-gem/ox 也在不适合移植、既往接受过 2 种或更多治疗的患者中进行了研究，即 EPCORE-NHL 2 试验。这是一项单臂试验，入组 103 名患者；主要终点是 ORR 从 46% 提高 15%，实际观察到的 ORR 为 85%。中位随访 13.2 个月，中位 PFS 为 11.2 个月 (8–14.7 个月)；在 2025 年 ASH 会议上公布的 2 年随访显示，约 48% 的患者保持无进展。这些试验设计的主要区别包括无限期 艾可瑞妥单抗 对比固定疗程 1 年格菲妥单抗，以及 gem/ox 给药频率不同（EPCORE NHL 2 为每 2 周，Starglo 为每 3 周）。值得注意的是，格菲妥单抗和 艾可瑞妥单抗 都是 NCCN 指南中对于初始治疗后超过 12 个月复发且不适合移植患者的二线及以后选择。 3.双特异性抗体联合ADC 双特异性抗体联合抗体药物偶联物是治疗复发 DLBCL 的另一个引人注目的选择。重要的是，双特异性抗体联合 ADC疗效优于标准化疗。 莫妥珠单抗-pola (mosun-pola) 最初在一项 1b/2 期研究 (NCT03671018) 中进行了研究，结果显示该联合方案是可行的且具有持久的缓解。一项针对既往接受过至少 1 种治疗的患者进行的 2 期随机队列分析比较了固定疗程 莫妥珠单抗（皮下给药）-pola 对比 R-pola，并在 2024 年 ASH 会议上报告。莫妥珠单抗在第 1-8 个周期给药，在第 1 个周期进行升阶梯给药 (SUD)；Pola在第 1-6 个周期的第 1 天给药；利妥昔单抗在第 1-8 个周期的第 1 天给药。主要终点是最佳总缓解率 (BORR)。ORR 为 78%（对比 50%），CRR 为 58%（对比 35%）。中位随访 18 个月，中位 PFS 未达到 (NR) 对比 6.4 个月，DOR 未达到对比 10.1 个月。接受 mosun-pola 治疗的患者中有 10% (4/40) 达到 CR。严重感染发生在 23% 接受 mosun-pola 治疗的患者和 18% 接受 R-pola 治疗的患者中。3 名患者 (8%) 因周围神经病变和 COVID-19 肺炎 (PNA) 中止治疗，而 R-pola 组的 2 名患者因周围神经病变 (PN) 和肢体疼痛中止治疗。 SUNMO 试验（表 1）将 208 名不适合自体干细胞移植的复发/难治性 LBCL 患者随机分配至皮下莫妥珠单抗-pola (mosun-pola) 或 利妥昔单抗-吉西他滨和奥沙利铂 (R-GemOx)。中位随访 23 个月，该试验达到了其改善 ORR 和 PFS 的主要终点。mosun-pola 组的 ORR 显著更高 (70% 对 40%)，并且 PFS 显著更长 (11.5 个月 [95% CI: 5.6-18 个月] 对比 3.8 个月 [95% CI: 2.9-4.1 个月])。CRS 发生率低 (26% 所有级别，通常仅为发热，不到 5% 的 CRS 为 2-3 级)。CRS 主要发生在第 1 个周期。3 级中性粒细胞减少症发生率相似，然而≥3 级血小板减少症和贫血在 mosun-pola 组较少见，周围神经病变也较少发生 (24% 对 42%)。重要的是，mosun-pola 组的任何级别感染更多 (51% 对 31%)，COVID-19 在 mosun-pola 组也更常见 (15% 对 3.1%)。很少有患者既往接受过 CAR-T，因此在这个特定的、非常高危的队列中的结果尚不可用。该试验确立了 mosun-pola（一种双特异性抗体-ADC 组合）优于 R-GemOx，并成为复发/难治性环境中的新标准治疗。 值得注意的是，最近报告了一项 格菲妥单抗-pola的 1b/2 期试验，22% 的患者既往接受过 CAR-T。ORR 为 78%，CRR 为 60%。中位随访 33 个月，中位 PFS 为 12.3 个月，中位 OS 为 34 个月。43% 的患者观察到 CRS；大多数为 1-2 级。9% 的患者出现 5 级不良事件，15% 因不良事件中止治疗。考虑到跨试验比较的局限性，该方案的毒性似乎高于 mosun-pola，而疗效相当。 初步来看，其他 ADC 似乎与双特异性抗体具有类似的协同作用。LOTIS-7 试验 (NCT04970901) 评估了 loncastuximab 联合方案用于 B 细胞 NHL。特别令人感兴趣的是评估 loncastuximab + 格菲妥单抗的队列。格菲妥单抗 按标准给药。Loncastuximab 每 21 天与格菲妥单抗联合给药，总共 8 个周期。然后患者再接受 4 个周期的 格菲妥单抗 单药治疗。主要终点是安全性。2025 年公布了 41 例 LBCL 患者的初步结果。毒性可控 (39% CRS，2.5% 3 级，无 4-5 级 CRS，无严重 ICANS)，已知的 loncastuximab 不良事件似乎没有增加。值得注意的是，ORR 为 93%，CRR 为 87%。 总之，基于所述的双特异性抗体 + ADC 组合的 ORR 和 PFS，这种方法似乎非常有效。尽管缺乏直接比较，但该策略可能比双特异性抗体-化疗组合或单独的双特异性抗体增加额外疗效。需要更长的随访时间来明确双特异性抗体-ADC 缓解的持久性。双特异性抗体试验总结见表 3。 4.CAR-T和双特异性抗体的序贯使用 双特异性抗体 ± ADC 与 CAR-T 的最佳顺序目前未知，但选择可能受实际因素影响，包括获得专门从事 CAR-T 的中心的途径、肿瘤抗原表达以及 DLBCL 进展的速度。 CAR-T 后双特异性抗体单药治疗的结局优于其他标准治疗方案，但仍然不理想，只有约 30% 的患者达到 CR（表 3）。且这个 CR 率也可能被高估了，因为双特异性抗体的试验要求 CAR-T 输注后至少有 1 个月的洗脱期（表 3）。一般来说，在接近 CAR-T 治疗的时间内接受双特异性抗体治疗的患者结局较差，尤其是在前 3-9 个月内，真实世界经验中也得到证实。CAR-T 输注后 3 个月内早期复发的患者 CRR 为 10%，中位 PFS 为 2.2 个月，而 CAR-T 后 4-6 个月复发的患者 CRR 为 25%，中位 PFS 为 3.7 个月，CAR-T 后至少 6 个月晚期复发的患者 CRR 为 45%，PFS 为 10.5 个月。另一项真实世界分析报告了 19 名在双特异性抗体治疗前后进行配对活检的患者。在另一个真实世界系列中，19 名患者中有 17 名 (90%) 在进展时通过流式细胞术或 IHC 检测失去了 CD20 表达。这对于序贯治疗具有重要意义，特别是如果双特异性抗体在未来用于更早线治疗。 由于双特异性抗体疗法可能在更早的治疗线中使用，双特异性抗体治疗后接 CAR-T 的结局也很重要。DESCAR-T 登记处的一项分析报告了对既往接受过 CD20xCD3 双特异性抗体治疗后使用 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗的复发/难治性 LBCL 患者的小规模分析。最后一次双特异性抗体给药到 CAR-T 输注的时间约为 3 个月（范围：47-572 天），估计 1 年 PFS 为 42%，OS 为 55%。使用倾向评分匹配与未接受过双特异性抗体的对照组进行比较，对照组的 1 年 PFS 和 OS 以及毒性相似，表明如果 CAR-T 和之前的双特异性抗体靶向不同的抗原，CAR-T 在既往双特异性抗体暴露后仍然有效。对双特异性抗体无反应与较低的 CAR-T ORR 无关。 在作者的实践中，CAR-T 仍然是首选二线方法，因为它具有长期持久的缓解（图 1）。然而，双特异性抗体-ADC 组合是 LBCL 治疗方案的重要补充，它们的即时可用性使得在更多的实践环境中实施比 CAR-T 更可行，也使其成为快速进展 DLBCL 更具吸引力的选择。 5.抗体药物偶联物 Pola是一种人源化抗 CD79b 单克隆抗体，也与 MMAE 偶联。其批准基于 GO29365（表 1），这是一项 2 期试验，将 80 名至少接受过一种既往治疗、不适合移植的复发/难治性 DLBCL 患者随机分配至 pola联合利妥昔单抗-苯达莫司汀 (BR) 或单独 BR。中位随访 27 个月，研究报告 Pola-BR 组的 ORR 为 45%，而单独 BR 组为 17.5%，CR 为 40% 对 15%，中位 DOR 为 12.6 个月对 7.7 个月。4 年生存随访证实了 Pola-BR 组在 PFS 和 OS 方面的获益。 POLARGO 试验 (NCT04182204)是一项随机 3 期研究，比较了最多 8 个周期的 pola-R-GemOx 与单独 R-GemOx（表 1）。如果患者患有 DLBCL，不适合移植，并且接受过至少一种既往治疗，则符合入组条件。该研究随机分配了 250 名患者并达到了其主要终点；pola-R-GemOx 后的 OS 为 19.5 个月 (95% CI 13-NE)，而 R-GemOx 为 12.5 个月 (95 CI: 8; 9-15.8)。肿瘤进行了 GEP 分析，GC 和 ABC DLBCL 均受益。值得注意的是，pola-R-GemOx 的不良事件也更高：血小板减少症、感染和周围神经病变。治疗中止率更高，并且 pola-R-GemOx 组的 5 级不良事件（由于感染）多于 R-GemOx 组（23% 对 8%）。因此，pola-R-GemOx 或 pola/莫妥珠单抗是复发/难治性环境中最有效的 pola联合方案，可作为不适合 CAR-T（二线+）或 CAR-T 后复发（三线+）的复发/难治性 DLBCL 患者的潜在选择。一线 pola-RCHP 对后续含 pola方案反应的影响尚不清楚。 Loncastuximab Tesirine (ADCT-402) 是一种人源化抗 CD19 单克隆抗体，与吡咯苯二氮平 (PBD) 二聚体毒素偶联。基于 LOTIS-2 试验的结果，Loncastuximab 获得 FDA 批准用于复发/难治性 DLBCL 的三线及以上治疗。该试验（表 1）是一项单臂 2 期研究 (NCT03589469)，纳入 183 名既往接受过两种或更多治疗失败的 RR B-NHL 患者。报告了 138 例可评估的 DLBCL 患者的结果，ORR 为 42.3%，中位 DOR 为 4.5 个月。值得注意的是，在 75 岁及以上的 DLBCL 患者、原发难治性疾病或 DHL/THL 患者中，ORR 分别为 55.6%、23.3% 和 21.7%。LOTIS-5 试验 (NCT04384484) 是一项 loncastuximab 联合利妥昔单抗对比 R-GemOx 的 3 期随机研究，对象是既往接受过至少 1 种治疗、不适合移植的复发/难治性 DLBCL 患者；已完成入组，主要终点是 PFS。 最后，维布妥昔单抗、来那度胺和利妥昔单抗 (BV + len + R) 的组合于 2025 年 2 月被批准用于不适合造血干细胞移植或 CAR-T 的三线及以上复发/难治性 DLBCL 患者（表 1）。ECHELON-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，比较了来那度胺 (len) + 利妥昔单抗 (R) 加或不加BV。中位随访 16 个月，BV + len + R 组的 OS 和 PFS 显著长于安慰剂 + len + R 组（OS：13.8 个月对 8.5 个月，PFS：4.2 个月对 2.6 个月）。值得注意的是，无论 COO 或 CD30 表达如何，都观察到了反应。但该方案的中位 PFS 相当短，可在 CAR-T 和双特异性抗体联合治疗后序贯使用这种方法。 6.坦昔妥单抗-来那度胺 坦昔妥单抗-来那度胺 (tafa-len) 可用于二线及以后的不适合移植患者。但应得注意的是，不适合移植的患者如果体能状态足够好，仍然可能适合 CAR-T。L-MIND 研究（表 1）是一项针对不适合自体干细胞移植、既往接受过 1-3 种治疗的复发/难治性 DLBCL 患者的 2 期研究，患者接受静脉注射坦昔妥单抗联合口服来那度胺治疗 12 个周期，随后坦昔妥单抗单药治疗直至进展，主要终点是 ORR。中位随访 13.2 个月后，80 名接受 tafa-len 治疗的患者中有 48 名 (60%，95% CI 48-71) 获得客观缓解，34 名 (43%，32-54) 获得完全缓解。首次缓解的中位时间为 2 个月 (IQR 0.4-12.6)。中性粒细胞减少症是最常见的 3 级或以上毒性，发生在 48% 的患者中；值得注意的是，51% 的患者有严重不良事件，25% 因不良事件停用一种或两种药物。五年随访结果显示中位 PFS 为 11.6 个月。ORR 为 57.5%，CRR 为 41.3%；既往接受过 2-3 种治疗的患者反应率和 PFS 较低：ORR 47.5%，CRR 30%，中位 PFS 7.6 个月。无论既往治疗次数如何，中位 DOR 均未达到。同样有趣的是，一线治疗后超过 12 个月复发的患者 ORR 高于原发难治或复发 <12 个月的患者：85% 对 50%。最后，non-GCB 表型的 ORR (68%) 高于 GCB (47%)，但有很大一部分 (25%) 无法分类，这使得难以剖析 COO 对反应的影响。tafa-len 组合于 2020 年获得 FDA 批准用于治疗不适合移植的 DLBCL 患者；然而优化患者选择对于复制 L-MIND 中观察到的反应可能至关重要。特别是，一项关于 tafa-len 真实世界结果的大型系列报告显示，在 CAR-T 暴露患者中 ORR 为 19%，而在未接受过 CAR-T 的患者中为 36%；既往接受过 CAR-T 的患者 PFS 同样短（1.7 对 2.8 个月）。这些较差的结局可能受到了真实世界人群接受过更多治疗的影响。 值得注意的是，坦昔妥单抗治疗后肿瘤丢失 CD19 的可能性尚未得到充分研究，但有限的系列研究表明，这种情况不像 CD20×CD3 双特异性抗体治疗后那样常见。特别是，实验室研究表明，坦昔妥单抗后 CD19 的"丢失"是由于坦昔妥单抗对 CD19 的"掩蔽"，而非真正的抗原丢失。这一假设得到了描述坦昔妥单抗后获得的活检的一些小型系列研究的支持，这些研究发现，在坦昔妥单抗后 3-4 周以上获得的活检 CD19 阳性，而在坦昔妥单抗后不到 3-4 周获得的活检为阴性。尽管如此，在 CAR-T 之前使用坦昔妥单抗仍应谨慎，直到有更明确的数据来保证坦昔妥单抗后抗原丢失不是问题，或者坦昔妥单抗不会对 CAR-T 产生不利影响。 依赖COO的疗法 1.塞利尼索 塞利尼索是一种口服、可逆的 exportin 1 (XPO1) 抑制剂，于 2020 年获得 FDA 批准用于接受过 2 种或更多既往治疗的复发/难治性 DLBCL 患者。该批准基于国际 2 期 SADAL 试验的结果，该试验纳入不适合移植或移植难治的复发/难治性 DLBCL 患者，ECOG 0-2，既往接受过至少 2 种治疗。患者每周在第 1 天和第 3 天接受 塞利尼索，直至进展或出现毒性。主要终点 ORR 在 28% 的患者中实现（12% CR，17% PR），中位缓解持续时间为 9.3 个月。中位无进展生存期为 2.6 个月。塞利尼索的反应在 GCB DLBCL 患者中最好（34% 对 21% ORR，14% 对 10% CR），并且在 c-myc IHC 表达小于 40% 的患者中（ORR 13% 对 42%）。虽然 塞利尼索 具有新颖的作用机制并提供了方便的给药途径，但 3-4 级血液学毒性几乎发生在所有患者中（92%，117/127）。 塞利尼索也在伴有 TP53 异常的复发/难治性 DLBCL 中与挽救性化疗联合进行了研究，体外分析表明塞利尼索与该人群中对顺铂的敏感性具有协同作用。 鉴于其毒性特征以及复发/难治性环境中其他有效疗法的出现，塞利尼索的作用仍有待确定。 2.ViPOR (维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺) 该方案尚未作为标准治疗广泛可用，但证明了限时非化疗方案能够诱导长期持久的缓解，并可能在不使用 CAR-T 或移植方法的情况下实现治愈。 这种方案的开发基于同时靶向多个癌症生存通路会更有效的假设：伊布替尼靶向 B 细胞受体 (BCR) 依赖性 NF-κB 激活；糖皮质激素靶向 BCR 信号传导；维奈克拉靶向 BCL2 抑制；来那度胺靶向 Ikaros/Aiolos，间接靶向 IRF4；奥妥珠单抗用于针对恶性 B 细胞的天然免疫反应。这项单中心、1b/2 期试验证明了固定疗程、非化疗方案可以在复发/难治性 DLBCL 人群中诱导持久缓解的概念验证。既往接受过蒽环类药物治疗的 DLBCL 患者符合条件。给予 ViPOR（伊布替尼第 1-14 天，泼尼松第 1-7 天，奥妥珠单抗第 1-2 天，来那度胺第 1-14 天）每 21 天一次，共 6 个周期，直至 PD 或毒性。入组的 60 名患者中，50 名患有 DLBCL。40% 的患者既往接受过 CAR-T，58% 患有难治性 DLBCL。ORR 为 54%，CRR 为 38%。值得注意的是，CR 仅在非 GCB DLBCL 和 HGBCL 患者中观察到，特别是伴有 MYC 和 BCL2 重排的 GCB 肿瘤。中位随访 40 个月，所有 DLBCL 患者的 2 年 PFS 为 34%；在 2 年时，78% 的 CR 保持持久。在既往接受过 CAR-T 的患者中，2 年 PFS 为 30%。17% 的患者减少治疗剂量，25% 延迟治疗。3-4 级血小板减少症发生率为 45%，贫血为 25%，中性粒细胞减少症为 55%，低钾血症为 29%。所有级别的腹泻发生率为 68%。 ViPOR(P)（加用 pola）在一项单中心研究中也显示出可行且没有额外毒性。中位随访 28 个月显示，在非 GCB DLBCL 患者中 2 年 PFS 为 49%，在通过 GEP 确定的 ABC DLBCL 患者中为 67%。该试验正在进行中。ViPOR 方案目前正在一项多中心 2 期试验 (EA4231/NCT06649812) 中进行研究，该试验招募 CD10 阴性 DLBCL 或伴有 MYC 和 BCL2 重排的 HGBCL 患者。 其他靶向降解剂和免疫调节剂组合在复发/难治性 DLBCL 中具有初步数据，包括 BCL6 降解剂 (NCT06090539)、golcodamide 联合利妥昔单抗 (NCT03930953)和泽布替尼+ 来那度胺 (NCT04436107)（表 2）。 结论 在过去几年中，DLBCL 的治疗手段迅速扩大，为未治和复发/难治性 DLBCL 提供了新的疗法，改善了患者的生存率。随着这些大量新治疗方法的出现，也带来了新的问题，并使 DLBCL 的风险分层和治疗日益复杂。如何最佳地将免疫疗法纳入更早的治疗线，以及对哪些患者进行，仍有待确定。减轻毒性的方法是另一个未满足的需求，特别是对于虚弱患者。迫切需要新的方法来对处于这种不断发展的治疗格局中的患者进行风险分层和监测，协助制定患者特异性治疗选择，并优化治疗序贯。最后，对 DLBCL 生物学认识的不断增长以及新的免疫疗法，尚未一致地转化为在三级护理中心或临床试验之外的大多数医疗实践中常规可用的方法。最近在理解 DLBCL 多样性和治疗选择方面取得的进展是巨大的，治愈更多 DLBCL 患者的未来看起来是光明的，但仍有许多工作要做。 参考文献 E. A. Chong, E. B. Tomasulo, and S. K. Barta, “ 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma,” American Journal of Hematology (2026): 1–32, https://doi.org/10.1002/ajh.70229.