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利妥昔单抗是一种靶向B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通过精准清除体内异常B细胞发挥治疗作用，不属于普通化疗药物。它临床可用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤，也适用于常规药物效果不佳的类风湿关节炎、难治性系统性红斑狼疮等自身免疫病，需经静脉输注给药，用药前需规范筛查乙肝、结核等项目，在医生全程指导下使用。 （图片来源：medpagetoday.com） 适应症 1、非霍奇金淋巴瘤（NHL） 利妥昔单抗适用于成人患者的以下治疗： 单药治疗复发/难治性、低级别或滤泡型、CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。 联合一线化疗用于既往未接受治疗的滤泡型、CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤；对于经利妥昔单抗产品联合化疗达到完全或部分缓解的患者，可作为单药维持治疗。 一线使用环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（CVP）化疗后，用于疾病无进展（包括疾病稳定）的低级别、CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的单药治疗。 联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（CHOP）或其他蒽环类为基础的化疗方案，治疗既往未接受治疗的CD20阳性弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤。 利妥昔单抗适用于6个月及以上儿科患者的以下治疗： 联合化疗用于既往未接受治疗的晚期CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、伯基特样淋巴瘤（BLL）或成熟B细胞急性白血病（BAL）。 2、慢性淋巴细胞白血病（CLL） 利妥昔单抗联合氟达拉滨与环磷酰胺（FC），用于既往未接受治疗以及既往经治的CD20阳性慢性淋巴细胞白血病成人患者。 3、类风湿关节炎（RA） 利妥昔单抗联合甲氨蝶呤，用于接受1种及以上肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗应答不足的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。 4、肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）与显微镜下多血管炎（MPA） 利妥昔单抗联合糖皮质激素，用于2岁及以上成人及儿科患者的肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）以及显微镜下多血管炎（MPA）治疗。 5、寻常型天疱疮（PV） 利妥昔单抗用于中重度寻常型天疱疮成人患者的治疗。 用法用量 1、重要给药信息 仅可通过静脉滴注给药，禁止静脉推注或快速弹丸注射。 利妥昔单抗必须由具备医疗支持条件的医护人员给药，以便处置可能发生、甚至可致死的严重输注相关反应。 每次输注前需进行预处理。 首次给药前：在启动利妥昔单抗治疗前，检测乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝核心抗体（抗-HBc），筛查全部患者乙肝病毒感染；获取含血小板的全血细胞计数（CBC）。 利妥昔单抗治疗期间： 淋巴恶性肿瘤患者，接受利妥昔单抗单药治疗时，每周期给药前检测含分类计数及血小板的全血细胞计数；利妥昔单抗联合化疗治疗期间，每1周至每月检测上述指标，出现血细胞减少的患者需提高监测频率。 类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎患者，治疗期间每2-4个月检测含分类计数及血小板的全血细胞计数。末次给药后仍持续监测血细胞减少，直至恢复。 首次输注：标准输注 成人：起始输注速率50mg/h。若无输注毒性，每30分钟上调50mg/h，最大速率400mg/h。 成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL儿科患者：起始速率0.5mg/kg/h（最大50mg/h）；无输注毒性时，每30分钟上调0.5mg/kg/h，最大速率400mg/h。 后续输注：标准输注 成人：起始速率100mg/h；无输注毒性，每30分钟上调100mg/h，最大400mg/h。 既往未治疗的滤泡型非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤成人：若第1周期未发生3/4级输注相关不良反应，第2周期联合含糖皮质激素化疗时，可采用90分钟输注方案。前30分钟输注总剂量的20%，剩余80%在之后60分钟完成。第2周期90分钟输注耐受良好，则后续全部疗程（至第6或8周期）均可沿用该速率。 存在显著心血管基础疾病、或第2周期前循环淋巴细胞计数≥5000/mm³的患者，不可使用90分钟快速输注方案。 成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL儿科患者：起始速率1mg/kg/h（最大50mg/h）；无输注毒性，每30分钟上调1mg/kg/h，最大速率400mg/h。 发生输注相关反应时，暂停输注或减慢输注速率；症状改善后，以原速率的1/2重新启动输注。 2、非霍奇金淋巴瘤（NHL）推荐剂量 推荐剂量为375mg/m²，静脉滴注，按以下方案给药： 复发/难治性低级别或滤泡型CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤：每周给药1次，共4次或8次剂量。 复发/难治性低级别或滤泡型CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的再治疗：每周给药1次，共4次剂量。 既往未接受治疗的滤泡型CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤：于每个化疗周期第1日给药，最多8次剂量。对于达到完全或部分缓解的患者，在利妥昔单抗联合化疗结束8周后启动利妥昔单抗维持治疗；单药每8周给药1次，共12次剂量。 一线CVP化疗后疾病无进展的低级别CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤：完成6-8周期CVP化疗后，每6个月间隔，每周给药1次，共4次剂量，总剂量最多不超过16次。 弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤：每个化疗周期第1日给药，最多8次滴注。 6个月及以上既往未接受治疗的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL儿科患者：利妥昔单抗与全身LMB（恶性B淋巴瘤）化疗方案联合使用。总计给予6次利妥昔单抗滴注；在COPDAM1、COPDAM2两个诱导疗程中各给药2次，在CYM/CYVE两个巩固疗程中各给药1次（详见表1）。 表1：儿科成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL利妥昔单抗给药方案 （图片来源：drugs.com） 3、慢性淋巴细胞白血病（CLL）推荐剂量 FC化疗启动前1日给药375mg/m²；第2-6周期每周期第1日给药500mg/m²，每28天为1周期。 4、作为Zevalin组成部分用于非霍奇金淋巴瘤的推荐剂量 作为Zevalin治疗方案组成部分使用时，按Zevalin药品说明书要求，静脉滴注250mg/m²。有关Zevalin完整处方信息，请参阅Zevalin说明书。 5、类风湿关节炎（RA）推荐剂量 利妥昔单抗静脉滴注，1000mg/次，共2次，两次间隔2周。 推荐每次滴注前30分钟静脉给予甲泼尼龙100mg或等效糖皮质激素，降低输注相关反应的发生率与严重程度。 后续疗程每24周给药1次，或依据临床评估决定，但给药间隔不得短于16周。 利妥昔单抗需与甲氨蝶呤联合使用。 6、肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）与显微镜下多血管炎（MPA）推荐剂量 处于活动期GPA/MPA成人患者的诱导治疗 利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注，每周1次，连续4周。 糖皮质激素：甲泼尼龙每日1000mg静脉给药，连用1-3日，之后按临床常规给予口服泼尼松。激素需在利妥昔单抗给药前14天内或与利妥昔单抗同步启动，可在4周利妥昔单抗诱导治疗期间及之后继续使用。 经诱导治疗达到疾病控制的GPA/MPA成人患者随访治疗 利妥昔单抗静脉滴注，500mg/次，共2次，两次间隔2周；之后依据临床评估，每6个月静脉滴注500mg。 若活动期诱导采用利妥昔单抗类产品：末次利妥昔单抗诱导滴注后24周内启动随访治疗，或依据临床评估；但不可早于末次诱导滴注后16周。 若活动期诱导采用其他标准免疫抑制剂：疾病获得控制后的4周窗口内启动利妥昔单抗随访治疗。 处于活动期GPA/MPA儿科患者的诱导治疗 利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注，每周1次，连续4周。 首次利妥昔单抗滴注前，静脉甲泼尼龙30mg/kg（每日不超过1g），每日1次，连用3日。 静脉甲泼尼龙结束后，按临床常规继续口服激素。 经诱导治疗达到疾病控制的GPA/MPA儿科患者随访治疗 利妥昔单抗静脉滴注，250mg/m²/次，共2次，两次间隔2周；之后依据临床评估每6个月静脉滴注250mg/m²。 若活动期诱导采用利妥昔单抗类产品：末次利妥昔单抗诱导滴注后24周内启动随访治疗，或依据临床评估；不可早于末次诱导滴注后16周。 若活动期诱导采用其他标准免疫抑制剂：疾病获得控制后的4周窗口内启动利妥昔单抗随访治疗。 7、寻常型天疱疮（PV）推荐剂量 利妥昔单抗静脉滴注，1000mg/次，共2次，两次间隔2周，联合糖皮质激素逐渐减量方案。 维持治疗：第12个月静脉滴注利妥昔单抗500mg，之后每6个月给药1次，或依据临床评估。 复发时治疗：疾病复发时静脉滴注利妥昔单抗1000 mg；根据临床评估考虑恢复或上调糖皮质激素剂量。利妥昔单抗后续滴注与上一次滴注间隔不得短于16周。 8、预处理及预防性用药推荐 每次利妥昔单抗滴注前，使用对乙酰氨基酚联合抗组胺药进行预处理。采用90分钟快速输注方案的成人患者，化疗方案中的糖皮质激素应在滴注前给药。 成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL儿科患者：每次利妥昔单抗静脉滴注开始前30-60分钟，给予对乙酰氨基酚及H1抗组胺药（苯海拉明或等效药物）预处理。 类风湿关节炎、GPA、MPA、寻常型天疱疮患者：推荐每次滴注前30分钟静脉给予甲泼尼龙100mg或等效药物。 慢性淋巴细胞白血病患者，治疗期间及治疗结束后最长12个月，应酌情给予肺孢子菌肺炎（PCP）以及疱疹病毒感染的预防用药。 GPA与MPA患者，治疗期间及末次利妥昔单抗滴注结束后至少6个月，建议给予肺孢子菌肺炎（PCP）预防。 寻常型天疱疮患者，在利妥昔单抗治疗期间及治疗结束后，可考虑给予肺孢子菌肺炎（PCP）预防用药。 不良反应 临床试验中观察到的最常见不良反应如下： 非霍奇金淋巴瘤（NHL）（发生率≥25%）：输注相关反应、发热、淋巴细胞减少、寒战、感染、乏力。 联合化疗治疗儿科B细胞非霍奇金淋巴瘤/成熟B细胞急性白血病（B-NHL/B-AL）（≥3级不良反应发生率＞15%）：发热性中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、肠炎、脓毒症、丙氨酸氨基转移酶升高、低钾血症。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）（发生率≥25%）：输注相关反应、中性粒细胞减少。 类风湿关节炎（RA）（发生率≥10%）：上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染、支气管炎；其他重要不良反应包括输注相关反应、严重感染、心血管事件。 肉芽肿性多血管炎（GPA）与显微镜下多血管炎（MPA）（发生率≥15%）：感染、恶心、腹泻、头痛、肌肉痉挛、贫血、外周水肿、输注相关反应。 寻常型天疱疮（PV）（发生率≥15%）：输注相关反应、抑郁、上呼吸道感染/鼻咽炎、头痛；其他重要不良反应包括各类感染。 禁忌症 尚不明确。 注意事项 1、输注相关反应 利妥昔单抗可发生严重、甚至致死性输注相关反应。严重反应大多发生于首次输注，给药后30-120分钟出现症状。利妥昔单抗所致输注相关反应及其后续损害包括荨麻疹、低血压、血管性水肿、低氧血症、支气管痉挛、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克、类过敏反应，甚至死亡。 给药前使用抗组胺药联合对乙酰氨基酚进行预处理。类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎/显微镜下多血管炎、寻常型天疱疮患者，推荐每次输注前30分钟静脉给予甲泼尼龙100mg或等效药物。成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL儿科患者，诱导阶段需在利妥昔单抗给药前给予化疗方案内的泼尼松，后续疗程按需使用。发生输注相关反应时按需给予医学处置（如糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张剂、吸氧）。根据输注相关反应严重程度及所需干预措施，暂停或永久停用利妥昔单抗。症状缓解后恢复输注，输注速率至少减半。 需密切监测以下患者：合并心、肺基础疾病者；既往发生心肺不良反应者；循环恶性细胞数目较高（≥25000/mm³）的患者。 2、严重皮肤黏膜反应 接受利妥昔单抗治疗可出现皮肤黏膜反应，部分病例可致死。该类反应包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、大疱水疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症。反应发作时间不一，有用药首日即发病的报告。发生严重皮肤黏膜反应的患者应永久停用利妥昔单抗。曾发生严重皮肤黏膜反应的患者再次使用利妥昔单抗的安全性尚未确立。 3、乙肝病毒（HBV）再激活 包括利妥昔单抗在内的CD20靶向溶细胞抗体类药物，可引发乙肝病毒再激活，部分病例出现暴发性肝炎、肝衰竭乃至死亡。该不良反应既见于乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者，也见于HBsAg阴性、乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性患者；既往乙肝感染已临床痊愈（HBsAg阴性、抗-HBc阳性、乙肝表面抗体抗-HBs阳性）的患者同样可发生再激活。 乙肝病毒再激活定义为病毒复制骤然加剧，表现为血清HBV-DNA水平快速升高，或既往HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者检出HBsAg。病毒复制再激活常继发肝炎，转氨酶升高；重症可出现胆红素升高、肝衰竭、死亡。 利妥昔单抗治疗启动前，全部患者均需检测HBsAg与抗-HBc，筛查乙肝感染。存在既往乙肝感染证据（HBsAg阳性，无论抗体状态；或HBsAg阴性、抗-HBc阳性）的患者，在利妥昔单抗用药前和/或用药期间，需咨询乙肝专科医师，评估监测方案以及是否启动抗乙肝病毒治疗。 存在现症或既往乙肝感染的患者，在利妥昔单抗治疗期间及停药后数月内，监测肝炎或乙肝再激活的临床及实验室指标；已有报告停药后最长24个月仍可发生乙肝再激活。 用药期间发生乙肝再激活，需立即停用利妥昔单抗及合用的化疗药物，并开展对应治疗。发生乙肝再激活后重新使用利妥昔单抗的安全性数据不足；乙肝再激活得到控制后是否重启本品，必须与乙肝专科医师共同评估。 4、进行性多灶性白质脑病（PML） 血液系统恶性肿瘤或自身免疫病患者接受利妥昔单抗治疗后，可发生JC病毒感染，导致进行性多灶性白质脑病甚至死亡。确诊PML的血液肿瘤患者，多数联合化疗使用利妥昔单抗，或属于造血干细胞移植方案组成部分；自身免疫病患者多同时或既往接受免疫抑制治疗。绝大多数PML病例在末次利妥昔单抗输注后12个月内确诊。 患者出现新发神经系统症状时，需考虑PML可能。PML评估手段包括但不限于神经内科会诊、脑部磁共振、腰椎穿刺。确诊PML的患者停用利妥昔单抗，并考虑停用或减量合用的化疗、免疫抑制药物。 5、肿瘤溶解综合征（TLS） 非霍奇金淋巴瘤患者首次输注利妥昔单抗后12-24小时内，可出现肿瘤溶解所致急性肾损伤、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症、高磷血症，部分病例致死。循环恶性细胞数高（≥25000/mm³）或肿瘤负荷大，肿瘤溶解综合征风险升高。 高风险患者给予充分静脉水化、降尿酸治疗；纠正电解质紊乱，监测肾功能与体液平衡，必要时给予透析等支持治疗。 6、感染 利妥昔单抗治疗期间及结束后，可发生严重甚至致死性细菌、真菌、新发或复发性病毒感染。部分长期低丙种球蛋白血症（利妥昔单抗暴露后低丙种球蛋白血症持续＞11个月）患者报告发生感染。新发或复发性病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、水痘-带状疱疹病毒、西尼罗河病毒、乙型及丙型肝炎病毒。发生严重感染应停用利妥昔单抗，并给予抗感染治疗。存在重度活动性感染的患者不推荐使用利妥昔单抗。 7、心血管不良反应 使用利妥昔单抗可发生心脏不良反应，包括心室颤动、心肌梗死、心源性休克。发生严重、危及生命的心律失常，应停止输注。出现有临床意义心律失常，或有心律失常、心绞痛病史的患者，全部输注过程及输注结束后均需进行心脏监测。 8、肾毒性 非霍奇金淋巴瘤患者使用利妥昔单抗后可出现严重、致死性肾损伤。临床试验中，肿瘤溶解综合征患者，以及利妥昔单抗联合顺铂化疗的淋巴瘤患者出现肾毒性。顺铂联合利妥昔单抗不属于获批治疗方案。密切监测肾功能衰竭相关征象；血肌酐升高或少尿患者停用利妥昔单抗。 9、肠梗阻与肠穿孔 利妥昔单抗联合化疗用药的患者可出现腹痛、肠梗阻、肠穿孔，部分病例致死。上市后报告中，非霍奇金淋巴瘤患者确诊胃肠道穿孔的中位时间为6天（范围1-77天）。若出现腹痛、反复呕吐等梗阻相关症状，需及时评估。 10、免疫接种 利妥昔单抗治疗后接种活病毒疫苗的安全性尚未开展研究，治疗前及治疗期间不建议接种活病毒疫苗。 使用利妥昔单抗前，医师应当评估患者免疫状态；条件允许时，按照现行免疫指南完成全部疫苗接种。灭活疫苗至少应在启动利妥昔单抗疗程前4周完成接种。 一项随机对照研究，对比类风湿关节炎患者利妥昔单抗联合甲氨蝶呤与单用甲氨蝶呤的免疫应答： 肺炎球菌疫苗（非T细胞依赖抗原）：利妥昔单抗+甲氨蝶呤组抗体滴度对12种血清型中至少6种产生应答的比例低于单用甲氨蝶呤组（19%对比61%）。利妥昔单抗+甲氨蝶呤组接种后产生可检测的钥孔戚血蓝蛋白抗体（新型蛋白抗原）的患者占比更低（47%对比93%）。 破伤风类毒素疫苗（已有免疫基础的T细胞依赖抗原）两组阳性应答比例接近（39%对比42%）；念珠菌皮肤迟发型超敏试验阳性比例也相近（利妥昔单抗+甲氨蝶呤组77%，单用甲氨蝶呤组70%）。 多数接受利妥昔单抗的患者接种时B细胞计数低于正常值下限，上述发现的临床意义尚不明确。 11、胚胎-胎儿毒性 依据人体临床数据，胎儿宫内暴露于利妥昔单抗，会发生B淋巴细胞减少，利妥昔单抗可造成胎儿损伤。应告知妊娠女性胎儿潜在风险。有生育潜能女性，用药期间及末次给药后12个月内需采取有效避孕措施。 12、类风湿关节炎、GPA、MPA、PV中与其他生物制剂及甲氨蝶呤以外DMARD联用 利妥昔单抗治疗后外周B细胞耗竭的类风湿关节炎患者，联用生物制剂或甲氨蝶呤以外改善病情抗风湿药（DMARD）的安全性数据有限。若合并使用上述药物，需严密监测感染征象。 利妥昔单抗治疗后B细胞耗竭的GPA、MPA、PV患者，除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂联合用药尚未开展研究。 13、未接受过TNF拮抗剂治疗应答不足的类风湿关节炎患者 四项对照临床试验证实，既往对非生物类DMARD应答不佳的类风湿关节炎患者、以及初治甲氨蝶呤患者使用利妥昔单抗有效，但该类人群尚未确立风险-获益优势。不推荐既往未经历至少一种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗应答不足的类风湿关节炎患者使用利妥昔单抗。 特殊人群用药 1、妊娠 依据人体数据，宫内暴露利妥昔单抗的婴儿可出现B淋巴细胞减少等不良发育结局。动物生殖试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期静脉给予利妥昔单抗，当给药后暴露量（AUC）达到人体2g给药后暴露量的80%时，新生子代出现B淋巴细胞耗竭。应告知妊娠女性胎儿存在相关风险。 2、哺乳期 人乳汁中利妥昔单抗含量、对哺乳婴儿的影响相关数据有限，尚无药物对乳汁分泌影响的数据。哺乳期食蟹猴乳汁中可检出利妥昔单抗；人母乳中含有母体IgG，已有报告人母乳中可检出低浓度利妥昔单抗。该发现对婴幼儿的临床意义尚不明确。考虑到哺乳婴儿存在发生严重不良反应的潜在风险，建议女性在利妥昔单抗治疗期间以及末次给药后6个月内不要哺乳。 3、具备生育潜能的女性与男性 妊娠女性使用利妥昔单抗可造成胎儿损伤。 妊娠检测 具备生育潜能的女性，启动利妥昔单抗治疗前确认妊娠状态。 避孕 女性：具备生育潜能的女性，利妥昔单抗治疗期间以及末次给药后12个月内，应采取有效避孕措施。 4、儿科用药 肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）与显微镜下多血管炎（MPA） 利妥昔单抗适用于2岁及以上GPA、MPA儿科患者；不用于2岁以下GPA、MPA患儿。 成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤/B-AL 6个月及以上儿科患者中，利妥昔单抗联合化疗用于既往未接受治疗的晚期CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤/伯基特淋巴瘤/伯基特样淋巴瘤/成熟B细胞急性白血病的安全性与有效性已经确立。 不足6月龄患儿，利妥昔单抗联合化疗用于上述适应症的安全性与有效性尚未确立。 慢性淋巴细胞白血病：儿科人群尚未确立利妥昔单抗的安全性与有效性。 类风湿关节炎、寻常型天疱疮：儿科人群尚未确立利妥昔单抗的安全性与有效性。 因担忧发育阶段儿童B细胞耗竭可造成长期免疫抑制，尚未在多关节幼年特发性关节炎（PJIA）患儿中开展利妥昔单抗研究。 5、老年用药 弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤 三项随机阳性对照DLBCL临床试验中，927例患者接受利妥昔单抗联合化疗；其中396例（43%）≥65岁，123例（13%）≥75岁。老年与年轻患者总体疗效无差异。老年患者心脏不良反应（多为室上性心律失常）发生率更高；严重肺部不良反应（肺炎、间质性肺炎）在老年人群也更为多见。 低级别/滤泡型非霍奇金淋巴瘤 NHL研究5中，既往未治疗滤泡淋巴瘤患者经利妥昔单抗联合化疗获得缓解后，随机分入利妥昔单抗单药维持组（n=505）或观察组（n=513）。维持组中123例（24%）≥65岁。老年与年轻患者总体安全性、疗效无差异。其余低级别/滤泡型CD20阳性B细胞淋巴瘤临床试验入组65岁以上样本量不足，无法判断老年人群应答是否与年轻人存在差异。 慢性淋巴细胞白血病 两项随机阳性对照CLL临床试验中，676例接受利妥昔单抗治疗患者里243例（36%）≥65岁；其中100例（15%）≥70岁。 按年龄开展探索性分析：CLL研究1、研究2中，70岁及以上患者，氟达拉滨+环磷酰胺方案基础上加用利妥昔单抗未观察到获益；CLL研究2中65岁及以上人群同样未观察到加用利妥昔单抗的获益。无论是否联用利妥昔单抗，70岁及以上患者氟达拉滨、环磷酰胺给药剂量强度低于年轻患者。CLL研究1中老年与年轻患者利妥昔单抗剂量强度相近；CLL研究2中老年患者利妥昔单抗剂量强度更低。 R-FC方案治疗的70岁及以上患者，3-4级不良反应发生率高于年轻患者：中性粒细胞减少[44%对比31%（CLL研究1）；56%对比39%（CLL研究2）]、发热性中性粒细胞减少[16%对比6%]、贫血[5%对比2%（CLL研究1）；21%对比10%（CLL研究2）]、血小板减少[19%对比8%（CLL研究2）]、全血细胞减少[7%对比2%（CLL研究1）；7%对比2%（CLL研究2）]、感染[30%对比14%（CLL研究2）]。 类风湿关节炎 已完成全球类风湿关节炎研究共计2578例受试者，12%为65-75岁，2%≥75岁。老年与年轻患者总体不良反应发生率接近；但老年人群严重不良反应（含严重感染、恶性肿瘤、心血管事件）发生率更高。 肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎 GPA/MPA研究1中99例利妥昔单抗受试者，36例（36%）≥65岁，8例（8%）≥75岁。≥65岁人群与年轻患者总体疗效未见差异；≥65岁受试者全部严重不良事件总体发生率更高。该临床试验65岁以上入组样本量有限，无法确认应答是否和年轻人不同。 GPA/MPA研究2入组患者中30例（26%）≥65岁，其中12例使用非美国获批利妥昔单抗，18例使用硫唑嘌呤。临床试验65岁以上样本量不足，无法判断应答差异。 寻常型天疱疮 46例使用非美国获批利妥昔单抗受试者中，15例（33%）≥65岁。临床试验65岁以上样本量不足，无法判断应答是否与年轻人存在差异。 药物相互作用 尚未开展利妥昔单抗正式的药物相互作用研究。慢性淋巴细胞白血病患者中，利妥昔单抗不会改变氟达拉滨或环磷酰胺的全身暴露量。类风湿关节炎临床试验中，合用甲氨蝶呤或环磷酰胺不会改变利妥昔单抗的药代动力学。 药物过量 尚不明确。 药代动力学 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 共203例非霍奇金淋巴瘤患者，每周静脉输注375 mg/m²利妥昔单抗，共计4次，完成药代动力学特征研究。治疗结束后3-6个月，患者血清中仍可检出利妥昔单抗。 利妥昔单抗375 mg/m²共6次输注，联合6周期CHOP化疗方案给药时，药代动力学特征与单药使用利妥昔单抗相近。 基于298例非霍奇金淋巴瘤患者（每周一次或每三周一次给药）的群体药代动力学分析，估算中位终末消除半衰期为22天（范围6.1-52天）。治疗前CD19阳性细胞计数越高、可测量肿瘤病灶越大的患者，药物清除率越高。但无需依据治疗前CD19细胞计数或肿瘤病灶大小调整给药剂量。年龄、性别不影响利妥昔单抗药代动力学。 21例慢性淋巴细胞白血病患者按推荐剂量与方案给药，开展药代动力学研究，估算利妥昔单抗中位终末半衰期为32天（范围14-62天）。 类风湿关节炎 类风湿关节炎患者接受2剂利妥昔单抗给药：2×500mg给药方案：第1次输注后峰浓度（Cmax第一次）均值±标准差（变异系数%）：157±46μg/mL（29%）；第2次输注后峰浓度（Cmax第二次）：183±55μg/mL（30%）。2×1000mg给药方案：第1次输注后峰浓度：318±86μg/mL（27%）；第2次输注后峰浓度：381±98μg/mL（26%）。 基于2005例使用利妥昔单抗的类风湿关节炎患者群体药代动力学分析：利妥昔单抗估算清除率0.335L/日；分布容积3.1L；平均终末消除半衰期18.0天（范围5.17-77.5天）。类风湿关节炎患者中，年龄、体重、性别对利妥昔单抗药代动力学无影响。 肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）与显微镜下多血管炎（MPA） 成人及6-17岁GPA/MPA患者，每周静脉输注375mg/m²利妥昔单抗（或非美国获批利妥昔单抗），连续4次，药代动力学参数见下表。 表8 GPA/MPA儿科患者（GPA/MPA研究4）与成人患者（GPA/MPA研究1）群体药代动力学 （图片来源：drugs.com） GPA/MPA儿科患者群体药代动力学分析：在校正体表面积（BSA）对清除率、分布容积的影响后，儿科患者利妥昔单抗药代参数与成人相近。GPA/MPA成人群体药代分析提示：男性、体表面积更大、抗利妥昔单抗抗体阳性患者清除率更高。但无需依据性别、抗利妥昔单抗抗体状态进一步调整剂量。 寻常型天疱疮（PV） 成人寻常型天疱疮患者于第1、15、168、182天静脉输注1000 mg利妥昔单抗，群体药代动力学参数见下表。 表9 PV研究2成人寻常型天疱疮患者群体药代动力学 （图片来源：drugs.com） 完成第1疗程利妥昔单抗给药后，寻常型天疱疮患者药代参数与类风湿关节炎、GPA/MPA患者相近。 假设两个疗程起始时天疱疮疾病面积指数（PDAI）活动评分为0，第2疗程给药后，利妥昔单抗清除率下降22%，中央室分布容积无变化。 体内存在抗利妥昔单抗抗体，会使药物清除率升高，进而导致利妥昔单抗血药浓度降低。 如有相关需求 可添加二维码联系 我们将尽心为您服务 免责声明：以上内容整理于drugs及网络，仅作信息交流之目的，而非提供医疗建议。文中观点不代表医伴旅立场，亦不代表医伴旅支持或反对文中观点。本文不构成任何治疗方案的推荐。本公众号内容仅供医学药学专业人士阅读参考，具体用药请咨询主治医师。本公众号仅提供信息展示服务，不销售药品，如需专业治疗方案，请前往正规医院接受诊疗。 参考资料： https://www.drugs.com/pro/rituxan.html  传递药讯信息、分享前沿资源↓↓↓ 往期推荐 美国FDA批准维奈克拉(Venetoclax)联合利妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者 弥漫大B细胞淋巴瘤创新疗法！BEBT-908联合利妥昔单抗临床进行中 利妥昔单抗（美罗华、Rituxan、Rituximab）说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策

刚过去这周，医药行业几条管线动态扎堆冒出来。 总部位于西雅图的Aptevo Therapeutics在9月4号放出一组临床数据［1］。 入组的是一批携带TP53突变的初治AML患者，三联方案里既有双抗mipletamig，也搭配了venetoclax和azacitidine。 14例可供评估的病例中，有13例对治疗有响应。 更关键的是，11例实现了完全缓解级别的应答，其中9例是严格意义上的完全缓解［1］。 TP53突变的AML，历来是血液科医生比较头痛的一类。 传统方案能拿到的缓解率数据并不理想。 Aptevo在新闻稿里援引了既有文献的数据作为参照—— venetoclax联合azacitidine的双药方案，在高危细胞遗传学特征合并TP53突变的初治人群里，复合缓解率大约在41%［1］。 mipletamig加入后拉出的79%CR/CRi率，肉眼可见地拉高了基线。 当然，眼下这个数字还只是早期信号，完整数据要到今年底才能揭晓［1］。 与此同时，BigHat Biosciences的BHB810也完成了首例患者给药［2］。 这款ADC药物的靶点是CDH17。 在胃癌等消化道肿瘤里，CDH17的表达频率不低。 BHB810用了VHH-FC的抗体结构，加上AI辅助设计。 临床前阶段覆盖了大约30种肿瘤模型，即便碰上CDH17表达水平偏低的胃癌模型，也实现了肿瘤完全清除或接近完全清除［2］。 公司方面给这个分子的定位是潜在同类最优。 1期研究率先入组的是晚期胃癌和胃食管结合部癌患者［2］。 视线转向国内，育世博生物管线里的ACE723拿到了FDA的临床试验许可［3］。 这个药瞄准的是GPC3，一个在肝细胞癌中高频出现的肿瘤抗原。 技术层面用了双载荷偶联设计［3］。 同一天，Kali Therapeutics的KT501也获得了FDA的IND许可［4］。 但它的靶向逻辑是CD19和BCMA两个B细胞标志物，加上CD3来衔接T细胞。 适应症也拐了个弯，选的是自身免疫病。 分子设计上加了掩蔽结构，想在清除B细胞的同时限制细胞因子释放。 这款候选药已经在澳大利亚的类风湿关节炎患者中积累了早期人体数据［4］。 按2026年3月签的协议，KT501的全球权益已经交给赛诺菲［4］。 还有炎明生物的PTT-121，完成了1期首例健康人给药［5］。 这是一个GSDMD抑制剂，踩的是细胞焦亡这条通路。 行业里把这个分子称为全球首个进入临床的选择性GSDMD靶向药。 首攻的适应症是感染性休克，后续还有向炎症和自身免疫领域拓展的空间［5］。 回头看这周的管线清单，最抓眼球的数据还是mipletamig那组。 在TP53突变AML这种公认难啃的骨头上，翻出将近八成的完全缓解率，确实给行业提了口气。 从更长的时间轴来看，这些动作多数还在早期临床阶段，离产业化落地和批量供给还有相当的距离。 但管线往前拱一步，后续生产配套的确定性就增加一分。 国内biotech在这批进展里占了两个名额，全球多中心布局的意图已经比较明显。 早期管线的后续走向，值得行业持续关注。 大家觉得今年国内biotech在ADC和双抗这两个赛道上的跟进速度怎么样？欢迎在评论区聊聊。 声明：本文仅医药健康行业知识交流，不构成投资、用药指导或生产操作建议。 参考文献 [1] Aptevo Therapeutics Inc. Aptevo Reports 93% Clinical Benefit Rate with Mipletamig Triplet in Difficult-to-Treat TP53-Mutated Frontline AML[R]. 2026-09-04 [2] BigHat Biosciences. First Patient Dosed in Phase 1 Trial Evaluating BHB810 for Gastric Cancer and other Advanced Gastrointestinal Tumors[R]. 2026-09-01 [3] Acepodia. FDA Clearance of IND Application for ACE723, a Novel Dual-Payload Antibody-Drug Conjugate[R]. 2026-09-04 [4] Kali Therapeutics. Kali Therapeutics Wins FDA Clearance for KT501 IND[R]. 2026-09-03 [5] Pyrotech Therapeutics. First Subject Dosed in Phase 1 Study of PTT-121, the World's First Selective GSDMD Inhibitor to Enter Clinical Development[R]. 2026-09-04 #医药产业 #药企管线进展 #生物医药