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【编者荐语】近日，AJH杂志发表一篇临床研究，该研究系统分析了CD19 靶向治疗后 B-ALL CD19 阴性复发的临床意义。     在该队列中，从末次 CD19 靶向治疗启动至 CD19⁻复发的中位时间为 155 天，全队列中位随访时间为 32.7 个月。中位无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）分别为 3.1 个月和 9.9 个月。多因素分析显示，接受≥2 种 CD19 靶向治疗与更差的 EFS 和 OS 独立相关。在接受评估的 46 例患者中，16 例（34.8%）后续出现 CD19 重新表达，其中 5 例后续接受了 CD19 靶向治疗，且全部获得缓解。 相关报道： Blood Adv|儿童B-ALL患者接受CAR-T治疗后出现的HLH样综合征与死亡风险升高及CD19阴性复发相关     现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 CD19 靶向治疗仍是复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的核心治疗手段。然而，CD19 阴性（CD19⁻）复发后的治疗模式与预后结局仍不明确。本研究对 65 例接受 CD19 靶向治疗后出现 CD19⁻复发的成人 B-ALL 患者进行了回顾性分析。TP53 突变与 BCR::ABL1 样 B-ALL 的检出率均为 27.7%（n=18）。46 例患者（70.8%）仅接受过 1 种 CD19 靶向治疗，19 例患者（29.2%）在 CD19⁻复发前接受过≥2 种 CD19 靶向治疗。总体而言，60 例患者（92.3%）接受过贝林妥欧单抗治疗，23 例（35.4%）接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。从末次 CD19 靶向治疗启动至 CD19⁻复发的中位时间为 155 天（范围：13–1946 天）。全队列中位随访时间为 32.7 个月（四分位距：15.1–90.3 个月）。中位无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）分别为 3.1 个月（95% 置信区间：2.5–4.5）和 9.9 个月（95% 置信区间：6.8–24.7）。多因素分析显示，接受≥2 种 CD19 靶向治疗与更差的 EFS 和 OS 独立相关，风险比（HR）分别为 2.17（95% 置信区间：1.10–4.29；p=0.03）和 3.05（95% 置信区间：1.40–6.62；p=0.005）。首次挽救治疗后的完全缓解 / 血液学未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为 47.5%，CD19⁻复发后任意时间的总 CR/CRi 率为 72.1%。在接受评估的 46 例患者中，16 例（34.8%）后续出现 CD19 重新表达，其中 5 例后续接受了 CD19 靶向治疗，且全部获得缓解。接受 CD19 靶向治疗后出现 CD19⁻复发的 B-ALL 患者预后较差，治疗选择有限。但本研究未设置 CD19 阳性复发的对照队列，因此无法确定 CD19 阴性本身的独立预后价值。引言 近十年CD19靶向免疫疗法（贝林妥欧单抗、CAR-T细胞）大幅改善B-ALL患者整体预后。成人B-ALL一线治疗缓解率虽处于较高水平，但复发事件仍十分普遍。即便依托新型挽救免疫治疗，复发患者长期生存状态依旧不理想。随着CD19靶向治疗被纳入更早线治疗流程，后续复发患者可选择的治疗方案持续缩减，CD19⁻复发人群的临床困境愈发突出。 现有数据显示，30%–40%接受CD19靶向治疗后复发的患者会出现CD19⁻疾病。该比例随治疗方案存在明显差异，贝林妥欧单抗治疗后发生率为10%–30%，CD19靶向CAR-T细胞治疗后最高可达70%。数据差异来源于入组人群异质性，研究人群包含复发/难治患者与仅存在MRD阳性的患者，行业内已提出标准化评估CD19抗原表达状态的统一要求。 CD19⁻复发的发病机制具备多重路径，各类机制可同时存在。机制包含原有CD19⁻亚克隆被药物筛选富集、基因与表观调控异常造成CD19表达缺失、表位遮蔽引发流式检测假阴性、KMT2A重排相关白血病发生谱系转换。CD19⁻复发的高危因素持续被发掘，涵盖TP53突变、KMT2A重排、CD19靶向治疗启动前肿瘤负荷过高、体内存续能力更强的CAR-T细胞产品使用。 CD19⁻复发会造成白血病原始细胞对后续CD19靶向治疗失去应答，大幅压缩治愈可能性。临床常规将贝林妥欧单抗用于一线方案后，CD19⁻复发的整体发生比例预计持续上升。目前临床暂无针对该人群的标准治疗方案。CD22靶向药物InO虽可选用，但TP53突变、KMT2A重排等易出现CD19丢失的高危基因亚型中，CD22表达水平普遍偏低，InO带来的缓解持续时间较短。利用InO桥接异基因HSCT时，患者发生SOS的风险显著升高，进一步增加临床管理难度。 CD19靶向治疗后CD19⁻复发的临床现象已被发现十余年。既往相关研究队列样本量偏小，该类人群的生物学特征、治疗模式、长期生存结局仍缺少完整、系统的数据支撑。开展真实世界大样本队列研究，梳理CD19⁻ B-ALL患者的诊疗数据，能够为临床优化治疗策略、明确疾病管理现存缺口提供依据。本研究依托单中心大样本回顾性队列，系统分析CD19靶向治疗后出现CD19⁻复发成人B-ALL患者的完整诊疗数据。方法 本研究为单中心回顾性分析，研究对象为2013–2026年在COH接受诊疗、年龄≥18岁的成人B-ALL患者。全部入组患者均接受过CD19靶向治疗，后续确诊CD19⁻复发或持续性疾病，无需满足MRD阴性CR标准。入组覆盖全部复发类型，包括仅MFC检出MRD复发、骨髓形态学复发、孤立CNS复发、非CNS EMD。 CD19表达状态由中心血液病理医师判定，骨髓样本依靠MFC检测，无法开展流式检测的髓外病变样本采用IHC检测。原始细胞存在任意强度CD19表达均判定为CD19阳性，全部原始细胞无高于背景荧光的CD19信号才判定为CD19⁻。CD19阴性样本依靠CD22、CD34、TdT等CD19非依赖标志物完成原始细胞设门。CD19重新表达定义为既往确诊CD19⁻的患者，后续复查原始细胞再次检出CD19表达。混合表型急性白血病、双表型急性白血病、慢淋急淋变患者全部排除。细胞遗传学异常分类严格遵循NCCN ALL指南。 研究主要终点为EFS，计算起点为CD19⁻复发确诊时间，终点为治疗失效换药、疾病进展、全因死亡。OS计算起点与EFS一致，终点为全因死亡。研究同时统计自CD19⁻复发后首次挽救治疗启动时计算的EFS与OS。次要终点包含首次挽救治疗及任意时间的CR/CRi率、MFC与Ig/TCR NGS两种平台检测的MRD阴性率、Ph+患者BCR::ABL1 PCR MRD阴性率。同时统计患者基线疾病特征、CD19再表达比例、再表达后CD19靶向治疗应答率、HSCT使用情况、全部死亡病例的死因分类。 基线人口学、疾病特征采用描述性统计。Kaplan–Meier法用于EFS、OS生存曲线绘制，Cox比例风险模型完成单因素、多因素预后分析。研究截止时间点仍存活的患者以末次随访时间进行删失处理，全部统计运算依托R软件完成。结果基线特征 本研究共纳入65例符合入组标准的CD19⁻复发成人B-ALL患者。10例（15.4%）仅存在MFC MRD复发，剩余55例（84.6%）为骨髓形态学显性复发。显性复发人群内，1例初始为孤立CNS复发，后续进展为骨髓CD19⁻复发；3例为非CNS髓外复发；其余患者仅存在骨髓病变。63例依靠MFC完成CD19表达判定，2例髓外病变仅依靠IHC检测。 15例（23%）患者末次CD19靶向治疗结束后即存在持续性CD19⁻病灶，该现象提示体内预先存在CD19⁻亚克隆的可能性。3例（4.6%）患者复发时发生谱系转换，2例转化为急性髓系白血病，1例转化为急性未分化白血病。1例髓系转化患者保留P2RY8::CRLF2融合基因，另外2例携带KMT2A重排。 研究同步统计CD19⁻状态下其他B细胞靶点表达比例，CD20阳性率33.8%，CD22阳性率86.4%，CD123阳性率66.7%，BAFF-R阳性率51.6%（表1）。 患者中位年龄45岁，年龄≥40岁人群占比58.5%；男性占56.9%，西班牙裔人群占69.2%。64例为Ph⁻ B-ALL，仅1例为Ph+ B-ALL。分子与细胞遗传学高危亚型占比均衡，TP53突变、BCR::ABL1样亚型均为27.7%。18例TP53突变患者中半数合并低亚二倍体核型；18例BCR::ABL1样患者中83.3%携带CRLF2重排。8例存在KMT2A重排，其中3例合并TP53突变。 CD19⁻复发前，92.3%患者接受贝林妥欧单抗，35.4%患者接受CAR-T细胞治疗。69.2%患者仅使用1种CD19靶向方案，30.8%患者先后接受≥2种CD19靶向治疗。17例患者同步使用贝林妥欧单抗与CAR-T细胞两类CD19靶向药物。末次CD19靶向治疗启动至CD19⁻复发的中位间隔为155天，区间跨度13–1946天。13例患者在末次CD19靶向治疗与CD19⁻复发之间完成HSCT，7例移植后复发直接表现为CD19⁻病变（表1）。 表1 基线特征 特征 N = 65（%） CD19阴性复发时 中位年龄（范围），岁 45（19–78） 年龄 < 40岁 27（41.5） 年龄 ≥ 40岁 38（58.5） 性别 女性 28（43.1） 男性 37（56.9） 种族/民族 西班牙裔 45（69.2） 其他 19（29.2） 未知 1（1.5） 既往治疗线数中位值（范围） 3（1–7） 既往使用InO单抗 15（23.1） 既往使用利妥昔单抗 17（26.2） 既往异基因造血干细胞移植 18（27.7） CD19阴性复发/难治时的疾病状态 首次复发 2（3.1） 第二次复发 26（40） 第三次及以上复发 37（56.9） 复发类型 仅多参数流式微小残留病复发 10（15.4） 形态学复发 55（84.6） 细胞遗传学/分子谱ᵃ TP53突变 18（27.7） 合并低亚二倍体核型 9（50） 合并KMT2A重排 3（16.7） 合并复杂核型 2（11.1） 合并近三倍体核型 1（5.6） BCR::ABL1样亚型 18（27.7） CRLF2重排 15（83.3） ABL1重排 1（5.6） JAK2重排 1（5.6） EPOR重排 1（5.6） 未特指型（NOS） 8（12.3） 不伴TP53突变的KMT2A重排 5（7.7） 不伴TP53突变的复杂核型 4（6.2） 单纯IGH重排 2（3.1） BCR::ABL1阳性 1（1.5） MEF2D重排 1（1.5） 低亚二倍体核型 1（1.5） 单纯IKZF1变异 1（1.5） 分型未知 6（9.2） CD19阴性复发前接受的CD19靶向治疗 贝林妥欧单抗 60（92.3） CAR-T细胞 23（35.4） CD19阴性复发前使用的CD19靶向治疗种类 1种 45（69.2） 2种及以上 20（30.8） CD19阴性复发前贝林妥欧单抗给药场景 复发/难治性疾病 45（75） 微小残留病阳性的完全缓解 14（23.3） 未知 1（1.7） 末次CD19靶向治疗启动至 CD19阴性复发的中位时长，月 5.1（0.4–6） 间隔 < 5个月 31（47.7） 间隔 ≥ 5个月 34（52.3） CD19阴性复发时发生谱系转换 3（4.6） CD19阴性复发后的首次挽救治疗 CD22靶向治疗 29（44.6） 化疗 26（40） 异基因造血干细胞移植 2（3.1） 其他 5（7.7） 未接受治疗 2（3.1） 未知 1（1.5）注释    缩写说明：CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；HCT，造血细胞移植；MFC MRD，多参数流式细胞术检测微小残留病；NOS，未特指型。 ᵃ 低亚二倍体定义为染色体30–39条；近三倍体定义为低亚二倍体克隆倍增形成的60–78条染色体；复杂核型定义为存在≥5种互不相关的染色体异常。 挽救治疗与缓解情况 CD19⁻复发后，44.6%患者将CD22靶向治疗作为首次挽救方案，40.0%患者选择化疗。首次挽救治疗整体CR/CRi率为47.5%，CD19⁻复发后任意时间累计CR/CRi率可达72.1%（表2）。 首次挽救治疗获得缓解的患者中，MFC检测MRD阴性率80%，Ig/TCR NGS MRD阴性率28.6%；唯一Ph+患者接受普纳替尼联合InO后，BCR::ABL1 PCR达到MRD阴性（表2）。表2 缓解与生存结局 结局指标 N（%） CD19阴性复发后首次 挽救治疗达到CR/CRi ᵃ 29（47.5） Ig/TCR NGS微小残留病阴性 ᵇ 2（28.6） MFC微小残留病阴性 ᶜ 20（80） BCR::ABL1 PCR微小残留病阴性 ᵈ 1（100） CD19阴性复发后 任意时间达到CR/CRi ᵃ 44（72.1） Ig/TCR NGS微小残留病阴性 ᵉ 6（50） MFC微小残留病阴性 ᶠ 37（97.4） BCR::ABL1 PCR微小残留病阴性 ᵈ 1（100） 达到缓解时对应的复发阶段 首次复发 2（3.3） 第二次复发 12（20） 第三次及以上复发 30（49.2） 自CD19阴性复发起算 中位EFS，月（范围） 3.1（2.5–4.5） 自CD19阴性复发起算 6个月EFS（95%CI） 29.7（20.3–43.4） 自CD19阴性复发后首次治疗 起算中位EFS，月（范围） 2.5（1.6–3.6） 自CD19阴性复发后首次治疗起算 6个月EFS（95%CI） 28.8（19.3–42.9） 自CD19阴性复发起算 中位OS，月（范围） 9.9（6.8–24.7） 自CD19阴性复发起算 6个月OS（95%CI） 63.9（53.1–76.9） 自CD19阴性复发后首次治疗起算 中位OS，月（范围） 11（6.9–24.4） 自CD19阴性复发后首次治疗起算 6个月OS（95%CI） 64.8（53.8–78.2） 中位随访时间（四分位距），月 —注释        缩写说明：CR/CRi，完全缓解或血细胞计数未完全恢复的完全缓解；EFS，无事件生存期；Ig/TCR NGS微小残留病，免疫球蛋白/T细胞受体下一代测序检测微小残留病；MFC微小残留病，多参数流式细胞术检测微小残留病；OS，总生存期。 ᵃ 共61例患者评估首次挽救治疗疗效。 ᵇ 7例患者完成首次挽救治疗后Ig/TCR NGS微小残留病评估。 ᶜ 25例患者完成首次挽救治疗后MFC微小残留病评估。 ᵈ 1例患者完成BCR::ABL1 PCR微小残留病评估。 ᵉ 12例患者完成CD19阴性复发后任意时间Ig/TCR NGS微小残留病评估。 ᶠ 38例患者完成CD19阴性复发后任意时间MFC微小残留病评估。 29例首选CD22靶向治疗的患者应答率62.1%；其中以InO为核心方案的患者CR/CRi率68.2%。全部33例病程内使用InO的患者，总缓解率63.6%，中位缓解持续时间6.7个月。42.9%的InO应答患者顺利桥接异基因HSCT，66.7%移植患者后续再次复发。3例患者在InO序贯HSCT后发生SOS，2例判定为重度、1例判定为极重度SOS（表3A）。 CD19⁻复发后任意时间达到CR/CRi的患者中，MFC MRD阴性率97.4%，Ig/TCR NGS MRD阴性率50.0%（表2）。62例接受挽救治疗的患者中，47.6%依靠CD22靶向治疗获得首次CR/CRi，31.0%依靠化疗，9.5%依靠临床试验非CD19/CD22靶向CAR-T细胞，9.5%直接接受HSCT，2.4%在CD19再表达后使用tisagenlecleucel（表3B）。 化疗方案中，mini-CVD联合维奈克拉方案应答率80%，去甲基化药物联合维奈克拉方案应答率100%；不含维奈克拉的传统化疗方案应答率仅12.5%（表3A）。23例（35.4%）患者CD19⁻复发后完成HSCT，20例为首次移植，3例为二次移植。3例谱系转换患者采用对应髓系白血病治疗方案，2例髓系转化患者使用去甲基化药物联合维奈克拉，未分化白血病患者使用依托泊苷联合糖皮质激素。 表3 CD19阴性复发后的首次挽救治疗及其CR/CRi缓解率（A）；CD19阴性复发后首次实现CR/CRi的治疗方案（B）A CD19阴性复发后的首次挽救治疗及其CR/CRi缓解率 治疗方案 接受治疗 N=62（%） 应答患者 （%） CD22靶向治疗 29（44.6） 18（62.1） InO联合方案 22（35.5） 15（68.2） InO单药 12（19.4） 7（58.3） InO + CVD或CVP ᵃ 8（12.9） 5（62.5） InO + ponatinib 1（1.6） 1（100） InO + 利妥昔单抗 1（1.6） 1（100） InO + DLI 1（1.6） 1（100） 试验CD22靶向药物 6（9.7） 3（50） 化疗 26（40） 8（30.8） 维奈克拉联合方案 10（16.1） 6（60） mini-CVD + 维奈克拉 5（8.1） 4（80） 去甲基化药物 + 维奈克拉 2（3.2） 2（100） Hyper-CVAD + 维奈克拉 1（1.6） 0 FLAG-Ida + 维奈克拉 1（1.6） 0 CVD或CVP ᵃ +  navitoclax + 维奈克拉 1（1.6） 0 非维奈克拉化疗方案 16（25.8） 2（12.5） CVD或CVP ᵃ 3（4.8） 0 BFM方案 2（3.2） 1（50） 南加州大学方案 2（3.2） 0 脂质体长春新碱 2（3.2） 0 氯法拉滨+环磷酰胺 +依托泊苷 1（1.6） 1（100） 多柔比星+长春新碱 +地塞米松 1（1.6） 0 依托泊苷+ 糖皮质激素 1（1.6） 0 氟达拉滨+ 大剂量阿糖胞苷 1（1.6） 0 鞘内化疗 1（1.6） 0 MOpAD方案 1（1.6） 0 VD方案 1（1.6） 0 其他方案 5（7.7） 0 临床试验药物 4（6.5） 0 Revumenib 1（1.6） 0B CD19阴性复发后首次实现CR/CRi的治疗方案 排除复发时发生谱系转换患者，应答总N=42 治疗方案 应答患者（%） CD22靶向治疗 20（47.6） 奥英妥珠联合方案 17（40.5） 奥英妥珠单药 9（21.4） 奥英妥珠 + CVD或CVP ᵃ 7（16.7） 奥英妥珠 + DLI 1（2.4） 临床试验CD22靶向药物 3（7.1） 抗体药物偶联物 2（4.8） CAR-T细胞治疗 1（2.4） 化疗 13（31.0） 维奈克拉联合方案 重组欧文氏菌天冬酰胺酶 +长春新碱+地塞米松+navitoclax+维奈克拉 1（2.4） 去甲基化药物 + 维奈克拉 2（4.8） 非维奈克拉化疗 氯法拉滨+环磷酰胺+依托泊苷 3（7.1） 增强BFM方案 1（2.4） 增强Hyper-CVAD A方案 1（2.4） 硼替佐米+长春新碱+ 多柔比星+天冬酰胺酶+地塞米松 1（2.4） Hyper-CVAD B方案 1（2.4） 临床试验非CD19/非CD22 CAR-T 4（9.5） 异基因造血干细胞移植 4（9.5） 清髓放疗预处理移植 2（4.8） 减低强度/非清髓移植 2（4.8） tisagenlecleucel 1（2.4）注释    缩写说明：CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；CVD，环磷酰胺、长春新碱、地塞米松；CVP，环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；DLI，供者淋巴细胞输注；FLAG-Ida，氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、伊达比星；MOpAD，甲氨蝶呤、长春新碱、聚乙二醇化天冬酰胺酶、地塞米松；VD，长春新碱、地塞米松。 ᵃ 表格中CVD、CVP包含任意给药剂量的对应方案。 CD19重新表达 65例CD19⁻复发患者中，46例完成CD19表达动态复查，16例（34.8%）出现CD19重新表达，CD19转阴至再表达的中位间隔3.4个月（区间0.6–23.5个月）（表4A）。 CD19再表达的诱发治疗分布存在明显差异，50%患者发生于CD22靶向治疗后，43.8%发生于化疗/放疗后，仅1例患者未接受任何干预即恢复CD19表达（表4A）。16例CD19再表达患者中，5例后续重启CD19靶向治疗，全部实现MFC MRD阴性CR，其中4例使用brexucabtagene autoleucel，1例使用tisagenlecleucel。 基线特征对比显示，仅既往接受贝林妥欧单抗单药治疗、CD19⁻复发前仅使用1种CD19靶向方案的患者，CD19再表达概率显著更高，两项对比p值均为0.03。复发类型、分子亚型、既往HSCT、首次挽救治疗方案均不会显著影响CD19再表达概率（表4B）。表4 CD19重新表达相关数据（A）、CD19阴性复发基线特征对比（B）A CD19重新表达数据 项目 数据 完成评估总病例数 N=46 出现CD19重新表达 16（34.8%） CD19复表达诱因 CD22靶向治疗 8例（50%） CD19复表达诱因 化疗（无BCL2抑制剂） 7例（43.8%） CD19复表达诱因 无任何治疗干预 1例（6.2%） CD19转阴至复表达中位间隔 3.4月（0.6–23.5） CD19复表达后CD19靶向治疗疗效 5例全部达MFC-MRD阴性CRB CD19复表达/无复表达基线对比 指标 CD19复表达 (N=16) 无CD19 复表达(N=30) p值 年龄<40岁 6(37.5%) 12(40%) 1.0 年龄≥40岁 10(62.5%) 18(60%) 女性 7(43.8%) 10(33.3%) 0.53 男性 9(56.2%) 20(66.7%) 仅MFC微小残留复发 1(6.3%) 4(13.3%) 0.64 形态学复发 15(93.8%) 26(86.7%) TP53突变 5(33.3%) 11(37.9%) 0.85 BCR::ABL1样亚型 4(26.7%) 9(31%) 其他分子分型 6(40%) 9(31%) 既往异基因移植：是 4(25%) 7(23.3%) 1.0 既往异基因移植：否 12(75%) 23(76.7%) 仅使用贝林妥欧单抗 14(87.5%) 16(53.3%) 0.03 CAR-T±贝林妥欧单抗 2(12.5%) 14(46.7%) 仅1种CD19靶向药 14(87.5%) 18(60.0%) 0.03 ≥2种CD19靶向药 2(12.5%) 12(40.0%) 末次CD19治疗距复发<5月 5(31.3%) 14(46.7%) - 末次CD19治疗距复发≥5月 11(68.8%) 16(53.3%) 首次挽救：CD22靶向 9(60%) 13(52%) 0.75 首次挽救：化疗 6(40%) 12(48%) 注释：ᵃ分子分型复表达组仅15例、无复表达组29例；ᵇ挽救治疗复表达组15例、无复表达组25例 生存结局 全队列中位随访时长32.65个月，四分位距15.06–90.25个月。自CD19⁻复发起算，中位EFS为3.1个月，6个月EFS率29.7%（图1A）；中位OS为9.93个月，6个月OS率63.9%（图1B）。自CD19⁻复发后首次挽救治疗启动计算，中位EFS为2.53个月，6个月EFS率28.8%（图1C）；中位OS为11个月，6个月OS率64.8%（图1D）。 20例CD19⁻复发后首次接受HSCT的患者中位EFS为6.2个月，35%患者移植后再次复发（图1E）。 图1 单因素预后分析提示，仅MFC MRD复发对比形态学复发，能够显著改善EFS，HR=2.63（p=0.03）；年龄、性别、人种、分子亚型、既往CD19靶向治疗数量、末次CD19治疗至复发间隔、首次挽救治疗类型均未在单因素分析中显著影响EFS与OS（表5A）。 多因素预后分析确认三项独立不良预后因素。形态学复发对比单纯MRD复发，EFS风险升高2.71倍（p=0.049）；TP53突变患者EFS风险升高2.30倍，OS存在恶化趋势（p=0.05）；CD19⁻复发前接受≥2种CD19靶向治疗，EFS HR=2.17（p=0.03），OS HR=3.05（p=0.005）（表5B）。 研究截止时，69.2%患者发生死亡，71.1%死亡原因为原发白血病进展。13例缓解期死亡患者中，7例死于感染，4例死于HSCT相关并发症，1例死于治疗相关髓系白血病，1例死于脑血管意外。 表5 EFS、OS单因素（A）与多因素（B）预后分析A 单因素分析 变量 EFS HR(95%CI),p OS HR(95%CI),p 年龄≥40 （参照<40） 1.29(0.75–2.20),0.4 1.46(0.80–2.7),0.2 男性 （参照女性） 0.96(0.56–1.63),0.9 0.79(0.43–1.45),0.5 非西裔 （参照西裔） 1.11(0.62–2.00),0.7 0.79(0.41–1.49),0.5 形态学复发 （参照仅MRD） 2.89(1.15–7.26),0.02 2.33(0.83–6.56),0.1 TP53突变 （参照其他分型） 1.49(0.77–2.89),0.2 1.67(0.81–3.45),0.2 BCR::ABL1 样亚型 0.89(0.63–1.26),0.5 0.83(0.54–1.26),0.4 ≥2种CD19药 （参照1种） 1.26(0.72–2.22),0.4 1.33(0.69–2.55),0.4 既往非免疫线2 （参照0–1） 1.19(0.63–2.24),0.6 1.11(0.55–2.25),0.8 既往非免疫线≥3 1.18(0.85–1.64),0.3 1.11(0.77–1.61),0.6 末次CD19治疗≥5月 （参照<5） 0.95(0.55–1.61),0.8 0.70(0.39–1.29),0.3 CD22靶向挽救 （参照化疗） 1.39(0.77–2.5),0.3 0.96(0.49–1.88),0.9B 多因素分析 变量 EFS HR(95%CI),p OS HR(95%CI),p 形态学复发 （参照仅MRD） 2.71(1.00–7.34),0.049 1.69(0.56–5.10),0.35 TP53突变 （参照其他分型） 2.30(1.04–5.10),0.040 2.19(0.99–4.82),0.05 BCR::ABL1样亚型 0.99(0.48–2.05),0.97 0.60(0.26–1.42),0.25 ≥2种CD19药 （参照1种） 2.17(1.10–4.29),0.03 3.05(1.40–6.62),0.005 既往非免疫线2 （参照0–1） 1.24(0.56–2.75),0.59 0.97(0.44–2.15),0.94 既往非免疫线≥3 1.84(0.84–4.01),0.12 1.80(0.76–4.28),0.18 通用缩写：EFS无事件生存期；OS总生存期；HR风险比；CI置信区间；MFC多参数流式；CAR-T嵌合抗原受体T细胞；MRD微小残留病讨论 该研究为单中心真实世界大样本队列研究，系统阐述CD19靶向治疗后CD19⁻复发成人B-ALL人群的完整临床特征。随着贝林妥欧单抗前移至一线治疗、CD19靶向疗法普及，CD19⁻复发的临床病例数量将持续增多。本队列高危分子亚型富集，TP53突变、KMT2A重排、BCR::ABL1样亚型占比偏高，该人群结构与中心收治西班牙裔患者占比高的人口学特征直接相关。 CD22靶向疗法是该人群最主流的一线挽救手段，但仅能让不足三分之二的患者获得缓解。即便部分患者取得治疗应答，整体生存水平仍处于较差区间，中位EFS仅3个月、中位OS不足10个月。多因素分析证实，CD19⁻复发前使用≥2种CD19靶向方案是独立不良预后指标，该结论直接反映多重CD19靶向治疗筛选后，肿瘤克隆耐药性显著提升，临床治疗难度大幅上升。 免疫治疗普及前复发ALL患者长期生存率不足10%，III期TOWER、INO-VATE研究证实贝林妥欧单抗、InO优于传统化疗，可提升移植桥接率，但两类药物单药中位OS均不足1年。多项真实世界研究均证实免疫治疗后复发患者预后极差，本研究生存数据与既往报道保持一致。该人群不良预后由两方面因素共同驱动，一是有效挽救治疗选择稀缺，二是高危遗传学亚型高度富集。研究缺少CD19阳性复发对照队列，无法区分CD19阴性表型本身，或是高危基因、多重既往治疗、高肿瘤负荷等混杂因素单独造成不良预后。 既往相关文献以病例报道为主，且大多聚焦伴随谱系转换的CD19⁻复发，入组病例多携带KMT2A重排。本研究证实谱系转换仅为CD19⁻复发的小众机制，仅4.6%患者出现谱系转换。既往病例报道中半数以上患者最终死亡，佐证CD19⁻复发整体预后极差。 InO虽为临床核心挽救药物，但存在明显局限性。高危基因亚型患者CD22表达水平偏低，直接降低InO缓解率；接受InO桥接HSCT的患者SOS发生风险升高，增加移植相关死亡风险。INO-VATE研究事后分析证实，CD22表达水平直接决定InO疗效，KMT2A重排患者CD22表达更低、谱系转换风险更高，进一步削弱CD22靶向药物的临床价值。 研究发现大量CD19⁻患者仍保留CD20、CD123、BAFF-R等可靶向抗原，为新药研发提供明确方向。CD20靶向双特异性抗体已在B细胞淋巴瘤中验证疗效；BAFF-R靶向CAR-T细胞在CD19⁻复发B-ALL早期临床中展现有效抗肿瘤活性；CD123靶向ADC在髓系肿瘤中成熟应用，临床前数据支持其用于B-ALL，但临床研究推进缓慢。针对CRLF2重排BCR::ABL1样亚型，TSLP通路成为全新潜在靶点。双抗原共靶向CAR-T细胞正在开展临床试验，可从源头减少抗原逃逸导致的CD19⁻复发。体外药物反应谱分析等功能精准医学技术，能够弥补基因组检测的局限性，为高度耐药患者筛选包含维奈克拉在内的复用药物方案。 CD19表达丢失属于可逆性表型改变，CD22靶向治疗、化疗均能诱导CD19重新表达。CD19恢复表达后重启CD19靶向CAR-T细胞治疗，全部患者均可实现深度MRD阴性缓解。该结论提示临床需在每一次疗效复查时同步检测CD19抗原表达，不可默认CD19阴性为永久状态。仅约三分之一患者可出现CD19再表达，既往仅接受贝林妥欧单抗单药的患者再表达概率更高，既往使用CAR-T细胞的患者再表达比例显著下降，提示CAR-T细胞带来的免疫选择压力会永久抑制CD19表达，临床亟需开发能够诱导CD19重新表达的新型干预策略。 研究存在多项固有局限。回顾性设计存在数据偏倚，队列样本量存在上限，无CD19阳性复发对照队列，无法判定CD19阴性的独立预后价值。髓外复发患者仅能依靠IHC检测CD19，灵敏度低于MFC。缺少完整的治疗前病理标本，无法区分CD19⁻复发是原有亚克隆筛选还是治疗诱导新发CD19丢失。队列以西班牙裔人群为主，BCR::ABL1样亚型分布存在人种差异，研究结论难以完全推广至全球不同人种患者。 即便存在上述局限，该队列数据清晰证实CD19⁻复发患者整体预后恶劣，临床迫切需要全新治疗方案。未来临床研究可从四个方向推进，搭建标准化筛查体系识别CD19⁻复发高危人群；优化一线巩固方案，对高危患者尽早开展HSCT，一线同步采用多靶点免疫治疗，降低抗原逃逸发生率；开展对照研究明确CD19阴性表型的独立预后价值；研发新型非CD19靶向免疫药物，扩充CD19⁻复发人群的治疗选择。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Othman, T., Agrawal, V., Song, J. Y., Gu, Z., Koller, P., Pourhassan, H., Samara, Y., Thiebaud, J. A., Tinajero, J., Ngo, D., Lin, R., Sandhu, K., AlMalki, M., Aribi, A., Otoukesh, S., Ball, B., Artz, A., Salhotra, A., Khaled, S., Blackmon, A., … Aldoss, I. (2026). Clinical Implications of CD19-Negative Relapse Following CD19-Directed Therapy in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. American journal of hematology, 10.1002/ajh.70450. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/ajh.70450 文献原文：Clinical Implications of CD19-Negative Relapse Following CD19-Directed Therapy in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.pdf

Argenx豪掷22亿美元收购Forte Biosciences 荷兰生物科技公司Argenx SE(ARGX.US)同意以约22亿美元现金收购临床阶段生物制药公司Forte Biosciences(FBRX.US)，以扩大其免疫学药物产品组合。Argenx周一表示，将以每股77美元的价格收购总部位于达拉斯的Forte Biosciences，这一报价较后者上周五收盘价溢价约40%。Argenx表示，两家公司的董事会均已批准该交易。该交易预计将在第三季度完成，但仍需满足惯例性交易条件。 Argenx正寻求扩大其免疫学业务版图，此前公司业务高度依赖其重磅药物Vyvgart。该药已获批用于治疗多种自身免疫性疾病，目前需求依然强劲，并支撑公司第二季度业绩好于预期。去年12月，由于Argenx停止了Vyvgart用于治疗眼部疾病患者的后期临床试验，公司股价一度下跌。不过，过去12个月内，Argenx股价仍累计上涨超过57%，而Forte股价同期涨幅超过4倍。 通过此次收购，Argenx将获得Forte Biosciences的核心管线FB102。这是一款全球首创的CD122抗体，在治疗白癜风和乳糜泻方面已显示出早期潜力。据悉，FB102则通过抗体形式阻断IL-2与IL-15对T细胞和NK细胞(中低亲和力)的激活，保留Treg细胞与IL-2的结合(高亲和力)，从而发挥治疗自免疾病的效果。 ST集友溢价近130%跨界收购慧聚药业 ST集友7月27日晚间公告称，公司拟以现金10.06亿元收购江苏慧聚药业股份有限公司50.76%股权，本次交易完成后，慧聚药业将成为上市公司的控股子公司，本次交易对价将全部以现金方式支付。据公告，标的公司股东黄华、毕伟国将通过协议转让方式分别受让上市公司控股股东徐善水持有的上市公司5.0526%和5.0526%的股份。交易完成后，徐善水的持股比例将从41.0508%降至30.9456%，仍为公司控股股东及实控人。此次交易构成关联交易与重大资产重组，但不构成重组上市。 慧聚药业是国家高新技术企业，专注于复杂小分子化学药物及多肽药物、核酸药物的关键中间体、特色原料药及制剂的研发、生产与销售，为客户提供CDMO服务，与默沙东、礼蓝动物保健等国际药企建立长期合作。ST集友援引浙江中联出具的评估报告称，以2026年4月30日为评估基准日，采用收益法评估，慧聚药业100%股权的评估值为19.82亿元。标的公司合并报表归属于母公司股东的账面净资产约8.75亿元。本次评估增值约11.07亿元，增值率达126.63%。 通化东宝/健友股份门冬胰岛素注射液获FDA批准 7月27日，通化东宝发布公告称，近日公司与健友股份合作开发的门冬胰岛素注射液获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，该药品适用于改善成人及儿科糖尿病患者的血糖控制。 根据诺和诺德2025年年报数据，其门冬胰岛素在美国销售额为71.66亿丹麦克朗，折合约11.26亿美元，在全球销售额为157.65亿丹麦克朗，折合约24.77亿美元。 此药品的获批标志着公司在国际化发展进程中的重要里程碑，提升了公司产品的国际影响力，为公司产品服务全球糖尿病患者奠定了坚实基础。这也是国产胰岛素制剂又一次成功打入美国市场。继东阳光药甘精胰岛素后，通化东宝/健友股份的门冬胰岛素再次证明了国产生物类似药的国际化能力。 科伦博泰双载荷ADC新药SKB565 IND获批 近日，科伦博泰生物发布公告称，公司收到国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验通知书，同意其新型双载荷ADC药物SKB565的新药临床试验（IND）申请，用于治疗晚期实体瘤。这是公司首个进入临床阶段的"双载荷"抗体偶联药物，SKB565的获批标志着公司在"ADC+IO"一体化开发策略上迈出关键一步。 “双载荷ADC”是ADC领域的前沿方向——单抗上同时携带两种不同机制的载荷，有望克服单载荷ADC的耐药问题。 坦昔妥单抗联合疗法DLBCL III期登《柳叶刀》 国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊近期刊登坦昔妥单抗联合疗法治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）全球III期frontMIND研究结果。结果显示，相较于标准疗法R-CHOP方案，坦昔妥单抗联合来那度胺和R-CHOP的方案（tafa-Len-R-CHOP ）可使疾病进展或死亡风险降低25%，显著改善患者无进展生存期，在经中心病理复核确诊为DLBCL患者事后分析中，疗效获益更加突出。frontMIND研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心试验，旨在确定疗效和安全性比R-CHOP方案更优的一线治疗方案。 在预设各亚组人群中，tafa-Len-R-CHOP方案均展现出一致的无进展生存期获益趋势，涵盖中心实验室确诊的各淋巴瘤亚型，以及细胞起源（COO）分子亚型，即活化 B细胞型（ABC）与生发中心B细胞型（GCB）。从地域分布上看，tafa-len-R-CHOP方案在亚洲患者中展现出了更为突出的疗效优势。DLBCL是最常见淋巴瘤，R-CHOP标准方案下约40%高危患者原发耐药或复发。该方案有望成为高危DLBCL的全新一线治疗选择。 诺诚健华TYK2抑制剂ICP-488银屑病III期达主要终点 诺诚健华7月27日宣布，公司自主研发的新型TYK2抑制剂Fadeucravacitinib（ICP-488）治疗中重度斑块状银屑病III期注册临床研究达到主要终点。这项III期注册性临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心注册研究，旨在评估Fadeucravacitinib在中重度斑块状银屑病患者中的疗效、安全性及耐受性。结果显示，Fadeucravacitinib在注册III期临床研究中达到主要终点，具有高度显著统计学意义和临床意义的改善。同时，研究达到多个次要终点，在各项疗效评价指标中均显示出一致的显著治疗效果。安全性方面，Fadeucravacitinib的安全性结果与既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。详细疗效及安全性数据将在国际学术会议和/或国际学术期刊公布。 Fadeucravacitinib是一款口服的高选择性TYK2变构抑制剂，通过特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。目前开发的适应症包括银屑病、皮肤型红斑狼疮（CLE）、干燥综合征（SS）等自身免疫性疾病。 传奇生物CEO黄颖辞职 传奇生物公告称，黄颖博士已卸任首席执行官及董事职务，自2026年7月24日起生效，将以顾问身份留任至8月。董事会已任命现任CARVYKTI总裁Alan Bash为临时首席执行官，并已启动正式继任人选的全面遴选工作。 目前传奇生物正处于CARVYKTI商业化放量的关键阶段，CEO的突然离职引发市场对其战略连续性的关注。 Sarepta Therapeutics聘任艾伯维前总裁为CEO 7月27日，专注罕见病精准基因药物研发的纳斯达克上市药企Sarepta Therapeutics发布官方公告，正式聘任Michael Severino医学博士出任公司首席执行官，人事任命自美东2026年7月28日正式生效。Severino同步加入公司董事会，接替选择退休的前任CEO Doug Ingram；按照双方咨询协议约定，Ingram将以顾问身份服务至2026年12月31日，每月收取1.5万美元顾问酬劳，全方位保障管理层交接、研发规划、商业化业务平稳过渡。 Severino此前任基因创新企业Tessera Therapeutics首席执行官，更早前在艾伯维担任副董事长兼总裁（2018-2022），主导了Rinvoq、Skyrizi、Venclexta等十余款创新疗法的临床开发与全球申报。Severino固定年薪118万美元，绩效奖金目标为基本工资的110%，另获3500万美元入职股权激励。 Sarepta正处于Elevidys安全舆情与FDA监管收紧的多重压力下，Severino兼具大药企管理+基因创新企业CEO的双重履历，是此次“救火”CEO的理想人选。 和铂医药与国药集团达成AI赋能战略合作 近日，和铂医药发布公告称，公司已与中国医药集团有限公司签署战略合作协议，建立国药集团－和铂医药创新联合体，重点在创新型生物药的研发领域进行合作，涉及肿瘤及免疫炎症等疾病。 根据战略合作，双方将围绕创新型生物药的全生命周期展开研发合作。公司将利用其全球领先的全人源抗体技术平台HarbourMice及AI赋能研发能力，与国药集团共同开展候选抗体分子的发现与优化。国药集团将贡献其在临床试验、规模化生产及商业化方面的专业知识，双方将共同承担研发成本并共享产品权益。 国药集团作为国内医药龙头，正在加速通过“AI+抗体平台”的外部合作补齐创新药研发能力。和铂医药的Harbour Mice平台与AI能力的结合，是AI制药与大型药企深度融合的又一案例。 关于我们 凡尔康医疗(FalconTalent Healthcare)是一支专业的猎头招聘和人才市场咨询团队。团队专注于国际制药、生物新药、医疗科技和医疗服务领域的中高端招聘，并长期致力于为国内外医疗企业、投资机构提供专业人才解决方案服务，分享最新的医药市场讯息和趋势洞察。 团队30+，分布在北京，上海，成都，深圳等地。专注细分领域有研发、临床、注册、商业、生产制造、BD、医学事务、医学教育职能，且顾问平均从业年限4.5年。 DAILY NEWS 作者提示：素材来源官方媒体/网络新闻，文中事件发生于2026年7月27日。