Venetoclax

生命科学 Life science 癌症作为一种复杂且高度异质性的疾病，其治疗策略的演变始终与对癌细胞死亡机制的理解紧密相连。长期以来，肿瘤治疗的核心范式是直接杀伤恶性细胞，并基于“细胞自主性”的视角来评估疗效和耐药。然而，这种将癌症简单视为体细胞遗传病变集合体的观点，忽视了宿主免疫系统在肿瘤发生、发展及治疗响应中的决定性作用。 近年来，随着对调节性细胞死亡形式的认知不断拓宽，尤其是免疫原性细胞死亡概念的提出与深化，人们对于癌症治疗成功与否的理解发生了根本性转变。癌细胞如何死亡，而不仅仅是否死亡，已成为决定治疗能否引发持久抗肿瘤免疫记忆、从而实现长期疾病控制甚至治愈的关键。 近日，来自美国大通福克斯癌症中心的科学团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上发表了一篇题为“Cancer cell death: Cell-autonomous and immunogenic dimensions”的重磅综述。文章系统梳理了癌细胞死亡研究领域的重大范式转移，从早期以细胞凋亡为中心的单一视角，扩展到涵盖坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等多种调节性死亡方式的复杂网络，并着重阐述了这些死亡方式的免疫学后果如何重塑了当代肿瘤学的治疗逻辑与药物开发方向。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 文章开篇回顾了癌症治疗概念的发展历程。早期抗癌治疗区分了细胞静止（可逆的增殖停滞）与细胞毒性（不可逆的细胞清除），但直到1972年细胞凋亡被正式描述后，治疗诱导癌细胞死亡的分子机制才进入研究视野。在随后的三十年中，凋亡曾被认为是主要的、甚至唯一的调节性细胞死亡形式。研究表明，凋亡逃逸是癌症的一个普遍特征，与肿瘤发生和治疗耐药密切相关。因此，早期的药物开发策略集中于寻找能够直接、选择性激活癌细胞凋亡通路的化合物，并认为治疗失败源于对凋亡不敏感的肿瘤细胞克隆的达尔文式选择。然而，这种以凋亡为中心、且完全忽略免疫系统作用的简化观点已被摒弃。一方面，人们认识到具有非凋亡形态的细胞死亡同样可以受到精密调控，例如坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，这些通路在癌细胞中也可能失调，但在特定治疗背景下可导致其死亡。另一方面，癌细胞死亡（无论是自发还是治疗诱导）对宿主免疫系统的影响可能是截然相反的，既可启动治疗相关的抗肿瘤免疫反应，也可导致免疫抑制。这一认识上的飞跃主要得益于两大发现：一是认识到垂死的癌细胞会释放大量被称为损伤相关分子模式（DAMPs）的免疫调节分子，这些分子最终决定了细胞死亡的免疫学结局；二是意识到不仅自然生长的肿瘤，就连对治疗产生响应的肿瘤也能被宿主免疫系统识别和清除。这些概念进展将药物研发的重心转向了寻找不仅能杀死癌细胞，还能通过诱导免疫原性细胞死亡来实现这一目标的抗癌药物，从而可能实现长期的免疫学疾病控制，并与免疫检查点抑制剂等免疫疗法产生协同效应。 接下来，文章对主要的调节性细胞死亡方式（RCD）进行了概述。RCD不仅对生物体发育至关重要，也在维持成体组织稳态中扮演关键角色，涉及生理过程（如短寿命细胞的持续更新）和病理过程（如避免恶性转化和病原体扩散）。除了历史上基于形态学定义的“程序性细胞死亡”——凋亡之外，现今该领域已确认了一系列RCD方式，每种都由特定的分子机制执行，并可受药理学或遗传学干预的调控。细胞凋亡依赖于caspase蛋白酶家族的激活，可分为由死亡受体启动的外源性途径和由细胞内线粒体等事件触发的内源性途径。坏死性凋亡则是一种受调控的坏死形式，通常在caspase-8活性被抑制时，由死亡受体或ZBP1感知Z型核酸而启动，涉及RIPK1、RIPK3的磷酸化及MLKL的寡聚化，最终导致质膜孔洞形成。值得注意的是，MLKL孔洞可被ESCRT复合物主动修复，这凸显了修复机制作为决定RCD动力学和免疫学表现的关键因素。焦亡是一种炎症性的RCD，由gasdermin家族蛋白被caspase切割后形成质膜孔洞而引发。最初在响应胞内细菌的巨噬细胞中发现，涉及经典和非经典炎症小体通路。近年来发现其他gasdermin蛋白（如 GSDME、GSDMC）也能在被 caspase-3、caspase-8或颗粒酶切割后驱动焦亡，显示了该系统的模块化特性。铁死亡则是一种非凋亡性RCD，其特征是细胞膜上含多不饱和脂肪酸的磷脂发生破坏性过氧化，这一过程通常依赖于铁参与的芬顿反应及多种脂氧合酶的酶活性。正常状况下，脂质过氧化物可被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）解毒。GPX4的抑制或合成谷胱甘肽的限速氨基酸半胱氨酸的耗竭均可诱发铁死亡。此外，FSP1、DHODH和GCH1等也介导了抑制铁死亡的功能，这体现了防止破坏性脂质过氧化的进化重要性。 文章进一步强调了这些RCD变体之间并非孤立，而是存在着复杂的相互作用网络，可以相互强化或拮抗特定的信号通路。例如，细胞色素c（CYCS）从线粒体释放至胞质后，不仅能通过激活caspase-9和caspase-3促进凋亡，还能通过与INPP4A相互作用来抑制铁死亡。又如，caspase-8既是外源性凋亡所必需，又能通过切割坏死性凋亡信号通路中的多个转导因子来强烈抑制坏死性凋亡。而癌细胞中坏死性凋亡常因表观遗传缺陷而被抑制，这提示了逃避坏死性凋亡监视的进化压力。另一方面，多种RCD形式也能正向互动，例如caspase-8可直接切割caspase-3，也能通过切割仅含BH3结构域的蛋白BID来启动线粒体外膜通透化（MOMP）和内源性凋亡机制。这种通路间的交叉对话和冗余性使得针对特定RCD进行靶向治疗变得复杂。此外，自噬作为关键的细胞保护过程，通过维持细胞生物能量稳定、降解多余的细胞质成分和主动清除促进RCD的信号平台，通常抑制凋亡、坏死性凋亡和焦亡。然而，在某些情况下，自噬也能促进铁死亡，例如通过脂噬增加可氧化的多不饱和脂肪酸的可用性，通过铁蛋白噬增加不稳定的铁池，以及通过分子伴侣介导的自噬降解GPX4。这种背景依赖性凸显了在肿瘤微环境中，细胞保护信号与致死信号整合的复杂性，这对于建立可行的药物开发计划至关重要。 文章随后探讨了针对细胞死亡机制进行癌症治疗所面临的机遇与挑战。历史上，最初试图通过caspase抑制剂来阻止有丝分裂后组织中不必要的凋亡性细胞死亡，但因其疗效不足和潜在副作用而受限，这凸显了在晚期RCD阶段进行干预的内在复杂性。因此，大量努力转向开发能够通过激活核心RCD通路来选择性清除癌细胞的药理学工具，其理论基础是癌细胞由于对致癌基因的“成瘾”或其固有应激和适应不良状态引发的适应性通路的“非致癌基因成瘾”而对此类方法特别脆弱。在靶向凋亡方面，抑制抗凋亡BCL-2蛋白家族成员（如BCL-2、BCL-XL、MCL1）曾被视为有前景的策略。然而，由于BCL-XL抑制导致的靶向性血小板减少症，开发广谱抑制剂在临床上受挫，焦点遂转向选择性抑制BCL-2。 Venetoclax和lisaftoclax等特异性BCL-2抑制剂因此被批准用于治疗某些血液系统恶性肿瘤。值得注意的是，这些药物除诱导MOMP驱动的凋亡外，还能通过抑制I型干扰素分泌等方式影响肿瘤免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫力，这挑战了对BCL2抑制剂作用模式的传统理解，也揭示了靶向RCD通路用于癌症治疗的复杂性。 对于坏死性凋亡，由于其常在凋亡机制缺陷的癌细胞中作为备用死亡通路，且通常比凋亡产生更强的抗肿瘤免疫，因此被视为潜在的治疗靶点。坏死性凋亡可引发免疫原性死亡（ICD）并释放大量免疫刺激性DAMPs，从而激活cDC1并交叉启动肿瘤特异性CD8+ T细胞反应。然而，RIPK3和MLKL在恶性组织中常被表观遗传沉默，这意味着诱导癌细胞坏死性凋亡的策略可能需要结合表观遗传修饰剂。此外，坏死性凋亡信号在肿瘤微环境中产生的炎症反应并非总是有益的，慢性炎症可能最终促进免疫抑制性微环境的建立，在某些癌症类型中甚至加速疾病进展。这再次强调了非癌细胞自主性过程对于RCD靶向药物最终疗效的极端重要性。 铁死亡则是一把双刃剑。许多恶性肿瘤由于铁代谢、脂质组成和抗氧化防御方面的显著改变而对铁死亡敏感。因此，药理学抑制system Xc-（对维持GPX4活性至关重要）或直接阻断GPX4酶活性，可在相对保留正常组织的情况下对恶性细胞产生致死效应，这对治疗耐药的持续存在癌细胞尤为明显。然而，经历铁死亡的癌细胞是否能触发具有效应阶段和免疫记忆的适应性免疫应答尚未完全明确，且存在相互矛盾的报告，可能反映了早期与晚期铁死亡细胞免疫原性的对立，或与癌细胞中GPX4表达水平及其在铁死亡过程中的释放倾向有关。此外，癌细胞铁死亡释放的氧化脂质和DAMPs可能通过慢性炎症、纤维化和血管生成促进免疫抑制，而肿瘤浸润性中性粒细胞样髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的自发性铁死亡会释放强效免疫抑制性DAMP——前列腺素E2和氧化脂质，导致显著的T细胞功能障碍和肿瘤进展。因此，临床尝试诱发铁死亡需精心设计，以利用其杀瘤能力，同时遏制其促癌潜力，例如通过肿瘤靶向且时间可控的铁死亡诱导剂递送、联合使用抗炎或免疫调节剂以及谨慎的患者选择和基于生物标志物的治疗方案调整来实现。 自噬本身并非一种RCD模式，而是一个通过溶酶体回收多余或潜在危险的细胞质成分、通常支持应激适应的精细调控过程。在肿瘤学研究中，药理学抑制自噬作为一种独立的治疗策略或与传统治疗的组合手段曾风靡一时。然而，将氯喹或羟氯喹等自噬抑制剂与常规疗法联合，仅在少数临床试验中显示出零星的临床活性。这不仅因为自噬在恶性细胞中对ICD相关DAMP的释放具有背景依赖性影响，还因为许多具有已证实抗肿瘤活性的免疫细胞其发育、存活或效应功能也需要自噬。因此，自噬对恶性转化、肿瘤进展及治疗反应的深远影响是高度背景依赖的，要求在其调控用于癌症治疗时采取细致入微的方法。 文章还指出，尽管靶向凋亡和其他RCD模式曾带来巨大期望，但venetoclax和lisaftoclax仍是目前临床上仅有的为此任务而设计的药物，这提示了诸多挑战的存在。核心问题之一是不同RCD通路之间存在高度的冗余和交叉对话，这不仅大大增加了对其的理解难度，也使得选择性药理学调控变得异常复杂。另一挑战在于寻找能够可靠预测患者对RCD靶向策略敏感性或在治疗期间定量评估肿瘤微环境中RCD参与程度的合适生物标志物。大多数肿瘤的高度异质性以及肿瘤微环境中恶性和非恶性部分细胞死亡调控的动态性，极大地阻碍了临床可行生物标志物的开发。此外，虽然特定的RCD相关事件（如caspase-3切割、MLKL磷酸化、GSMDM切割）可以在常规福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤活检样本中成功检测，但其他事件（如作为铁死亡生物标志物的脂质过氧化产物）则因稳定性问题而更具挑战性。最后，脱靶效应和毒性潜力仍然是主要关切点，尤其是在靶向RCD和自噬等基本细胞过程时。 文章深刻剖析了传统细胞毒性抗癌方案设计中的一个根本缺陷。历史上，抗癌疗法的开发建立在将癌症视为一种完全由恶性细胞的遗传和表观遗传改变驱动的、纯粹细胞自主性疾病的认知之上。这种概念框架意味着治疗耐药完全由肿瘤异质性解释，并最终有利于耐药癌细胞克隆的达尔文选择。因此，主导半个多世纪的范式是：只有当药物能够直接杀死每一个恶性细胞时，治疗才能成功。这种受抗生素对抗病原菌巨大成功启发的思路，构建了肿瘤学药物开发的经典实验流程：候选化合物首先在体外培养的人癌细胞系中筛选其细胞毒性效应；活性分子随后在携带人癌异种移植瘤的免疫缺陷小鼠中得到验证，进一步强化了直接细胞毒性而忽略环境和免疫效应的考量；只有在这两个系统中都显示活性后，药物才会进入人体临床试验。这种“免疫不可知论”的药物开发模式，尽管催生了某些化疗药物的偶然临床成功，却系统地错过了免疫维度。其临床后果是严重的：剂量强化常将患者推向致死毒性的边缘；序贯药物替换在许多实体瘤中失败；联合化疗方案在特定瘤种中改善了疗效，但在许多其他瘤种中达到平台期，累积毒性成为严重问题。这些方法在大多数晚期癌症患者中无法产生持久缓解，凸显了忽视宿主免疫力的框架的局限性。 概念上的革命始于认识到，癌症疗法要真正成功，除了杀死治疗敏感的肿瘤细胞外，还必须成功动员免疫效应细胞去识别和摧毁其治疗耐受的同类。这一理解催生了现代范式：治疗诱导的癌细胞死亡应该是免疫原性的，以实现持久的临床获益。ICD的发现重塑了我们对治疗结果的解读，为为何某些细胞毒性药物能产生长期缓解而另一些尽管体外效力明显却失败的药物提供了机制性基础。文章详细阐述了ICD及其调控机制。积累的证据现已推翻了将凋亡和坏死分别视为免疫沉默性和炎症性细胞死亡的旧有二分法。在一定条件下，凋亡确实可以是免疫原性的，引发强大的先天性和适应性免疫反应。反之，癌细胞突然的坏死性裂解产生的裂解物免疫原性潜力可忽略不计。总体而言，包括凋亡、铁死亡、坏死性凋亡和焦亡在内的任何主要RCD形式，都可能引发与效应阶段和免疫记忆相关的适应性免疫反应，这取决于多种因素，包括但不限于：未被免疫耐受覆盖的抗原决定簇的表达（如体细胞突变或特异性影响恶性细胞的非突变过程产生），以及从垂死和已死癌细胞释放或暴露的免疫刺激性与免疫抑制性分子之间的净平衡。因此，ICD伴随着免疫刺激性DAMPs的占优，它们作为内源性佐剂，招募、激活并指导抗原呈递细胞，交叉呈递肿瘤相关抗原并刺激CD8+ 细胞毒性T细胞。在这种情况下，垂死的癌细胞可被视为一种自我生成的、微观或纳米级的“药物制剂”，在特定条件下，能向免疫系统最优地递送抗原和佐剂信号，从而作为原位疫苗发挥作用。 免疫刺激性DAMPs的释放是ICD的核心。首先，溶酶体ATP的释放，这一过程受到自噬支持，解释了为何综合应激反应下游的自噬诱导可以刺激抗肿瘤免疫反应。细胞外ATP不仅通过P2RY2作为树突状细胞及其前体的强效趋化剂，还通过P2RX7促进炎症小体依赖性成熟IL-1β的分泌，从而促进其成熟。其次，凋亡前钙网蛋白在细胞表面的暴露，作为树突状细胞的“吃掉我”信号，促进通过LRP1高效摄取癌细胞残骸，并作为NK细胞的配体促进肿瘤细胞裂解。ICD相关的钙网蛋白易位至质膜外叶依赖于内质网应激反应，特别是综合应激反应。第三，自分泌和旁分泌的I型干扰素信号，为免疫激活提供肿瘤微环境。这一反应由模式识别受体介导，如感知内体双链RNA的TLR3和感知胞质双链DNA的cGAS。I型干扰素不仅能增强多种免疫细胞的效应功能，还能通过CXCL9、CXCL10等趋化因子促进T细胞招募到肿瘤微环境中。第四，质膜通透化允许死后释放丰富的可溶性蛋白如膜联蛋白A1和高迁移率族蛋白B1，并暴露仍锚定在死细胞骨架上的F-肌动蛋白纤维。膜联蛋白A1与树突状细胞上的FPR1结合，引导它们到达细胞死亡的活跃部位；高迁移率族蛋白B1与树突状细胞上的TLR4和AGER相互作用，促进最佳抗原加工和呈递；F-肌动蛋白与树突状细胞上的DNGR-1相互作用也能刺激抗原呈递。这些ICD相关DAMPs共同作用于树突状细胞的PRRs，引发一系列信号转导级联反应，协调它们被招募到肿瘤微环境、高效摄取垂死癌细胞或其碎片、成熟以及迁移到肿瘤引流淋巴结或三级淋巴结构，最终导致肿瘤特异性CD8+细胞毒性T细胞的交叉启动。 然而，并非所有来自应激、垂死或死亡细胞的信号都是免疫刺激性的。一些信号作为免疫抑制性DAMPs发挥作用，实际上限制了癌细胞死亡引发治疗相关性抗肿瘤免疫反应的能力。例如，细胞外ATP被CD39和CD73顺序降解可导致腺苷在肿瘤微环境中积累，引发强效、多方面的免疫抑制。此外，凋亡的caspase-3激活也促进前列腺素E2的产生，后者不仅可作为抵抗治疗的恶性细胞的丝裂原，还能抑制抗肿瘤免疫反应的多个环节，同时有利于调节性T细胞、M2样巨噬细胞和髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的活性。活着的、应激的、垂死的癌细胞也能释放免疫抑制性细胞外囊泡，这些囊泡可能携带具有功能的共抑制配体（如PD-L1）以及免疫抑制性miRNA和酶。囊泡PD-L1可在肿瘤引流淋巴结甚至血流中与T淋巴细胞上的PD-1结合，导致系统性T细胞活性抑制，支持免疫逃逸和治疗抵抗。此外，经历自噬应激或细胞死亡相关质膜通透化的恶性细胞可以主动分泌或被动释放广泛表达的细胞内蛋白DBI，细胞外DBI在结合免疫细胞表面的GABAA受体后，在引发促炎信号的同时强力抑制抗原呈递和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。甚至铁死亡的核心抑制因子GPX4也能在RCD过程中释放，作为一种免疫抑制性DAMP发挥作用。可溶性GPX4与树突状细胞上的ZP3结合，导致cAMP依赖性信号转导级联，促进IL-10分泌同时抑制糖酵解代谢，从而损害树突状细胞成熟及其交叉启动有效CD8+ T细胞反应的能力。因此，癌细胞中GPX4的水平可能部分解释了为何铁死亡并非总是免疫原性的，也解释了许多接受化疗、放疗和免疫治疗的患者对治疗敏感性有限的原因。 这一机制框架整体解释了为何一些细胞毒性药物能在癌症患者中引发持久缓解，而另一些则不能。高效的ICD诱导剂将癌细胞死亡转化为原位疫苗接种事件，将细胞毒性与抗肿瘤免疫结合以支持长期疾病控制；而那些在缺乏免疫刺激性DAMPs杀死恶性细胞的药物，可能暂时减少肿瘤负荷，但本质上无法防止复发。当然，并非所有接受ICD诱导剂治疗的患者都能获得持久的临床益处，这凸显了已形成的恶性肿瘤在响应治疗时启动抗肿瘤免疫所面临的诸多障碍。例如，恶性细胞可能获得遗传或表观遗传改变，阻止在RCD过程中释放关键的ICD相关DAMPs；宿主限制DAMP信号的缺陷也可能导致ICD失败；全身性或局部性免疫抑制也会显著削弱垂死癌细胞引发伴随效应功能和免疫记忆的适应性免疫反应的能力。 ICD的识别通过将重点从细胞毒性转向免疫原性作为关键终点，改变了药物开发。尽管真正的ICD诱导似乎是例外而非规则，但统计分析表明，在最终获批临床使用的药物中，ICD诱导剂显著富集，提示免疫原性是抗癌药物的一个有利特征，应在临床前筛选中积极选择。文章介绍了多种筛选ICD诱导剂的方法，包括基于DAMP释放的生物传感器细胞系、聚焦于eIF2α磷酸化等病理特征性ICD特征的简化程序，以及基于人工智能辅助去卷积、通过检测早期核仁凝聚进行高通量筛选。学术筛选已鉴定出多种具有强ICD诱导特性的药物，如蒽环类药物（多柔比星、米托蒽醌）和奥沙利铂，其免疫原性活性与抑制转录的能力相关，而与DNA损伤活性无关。这提示了开发更安全的ICD诱导剂（如无心脏毒性的阿柔比星）的可能。此外，抑制营养信号转导级联或DNA向RNA转录的抑制剂，也被鉴定为在临床前肿瘤模型中有效刺激抗肿瘤免疫反应的ICD诱导剂，验证了体外筛选方法可用于识别具有免疫刺激活性的新抗癌药物。 制药工业与学术实验室合作，也开发出多种新型ICD诱导剂。例如，源于海鞘素的转录抑制剂 Lurbinectedin，临床前模型中通过触发内质网应激、自噬和免疫刺激性DAMP释放诱导ICD，并与免疫检查点抑制剂产生有利协同，已获FDA批准用于小细胞肺癌的二线治疗。靶向BCMA的抗体偶联药物 Belantamab mafodotin，在临床前骨髓瘤和淋巴瘤模型中似乎也引发了ICD。携带deruxtecan载荷的抗体偶联药物（如靶向HER2的Fam-trastuzumab deruxtecan和靶向TROP2的Datopotamab deruxtecan）则是另一类从产学研合作中涌现的、具有临床相关性的ICD诱导剂，其持久疗效似乎不仅源于直接细胞毒性，也源于免疫激活。合成溶瘤肽 Ruxotemitide（LTX-315）代表了另一种独特的ICD诱导模式，通过破坏细胞内膜结构诱导坏死性ICD，在多种肿瘤模型中促进快速抗原释放和DAMP驱动的树突状细胞激活，并与放疗和免疫检查点抑制剂产生有利组合。 综上所述，过去几十年我们对癌细胞死亡的理解经历了深刻变革。虽然癌症治疗曾一度被细胞自主性观点主导，即只关注恶性细胞的定量清除。但如今已清楚地认识到，细胞死亡的质量，特别是其刺激适应性免疫的能力，同样具有决定性。ICD的发现和机制性描述提供了一个统一的框架，将细胞毒性治疗与持久的免疫学癌症控制相协调。ICD确实将肿瘤细胞的死亡转化为类似疫苗的事件，动员树突状细胞和CD8+细胞毒性T细胞，最终建立防止癌症复发的长期记忆反应。这在现代免疫治疗背景下尤为重要，因为癌细胞死亡的免疫原性已成为细胞毒性方案能否将免疫学“冷”且对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤转变为免疫效应细胞大量浸润的“热”肿瘤的主要决定因素。因此，ICD范式重塑了我们评估、优化和组合抗癌药物的方式。 ▌论文标题： Cancer cell death: Cell-autonomous and immunogenic dimensions ▌论文网址： https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610825005392 ▌DOI： https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.005 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

上方「瞪羚社」即刻关注并加入社群 聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注 我们先从一张图表开始。这是制药业务营收top12的MNC，这些MNC中，笔者今天出于兴趣整理一些它们的市盈率对比。礼来的市盈率这么高是因为GLP-1减肥药王者的身份，使得大家给它的预期非常高。而艾伯维这么高原因则确实是因为公司经营策略得当，修美乐营收衰退缓慢，公司预期能得到市场上投资者的认可。 但是其实剩下的MNC来说，TTM维持在20-30之间是正常水平。在这其中，有一家公司吸引到了Jerry的注意：罗氏。因为现在的局面来看，MNC们除了如日中天的礼来，较为保守的强生之外，大多数MNC都在或多或少寻求与中国大型药企或者中国核心资产进行锚定，辉瑞锚定了三生，阿斯利康锚定了石药，艾伯维锚定了荣昌，默沙东锚定了科伦博泰，BMS锚定了百利天恒，GSK锚定了恒瑞。强生除了传奇之外就没BD过中国的管线，它偏好收购美国的first in class管线，这个我们以后再拆解。但罗氏还没有，罗氏明明已经BD了好几笔中国资产，但还没有去锚定中国的核心大资产，而只是对宜联平台有锚定趋势。 从地缘政治上看，罗氏和赛诺菲两家药企都在欧洲，而现在中美关系日益紧张，欧洲在宏观政治层面和中国拉近距离是肉眼可见的事实。随着英国首相斯塔默访华，英国药企阿斯利康宣布在中国投资150亿美元。赛诺菲布局中国更慢，目前没看到BD中国的早期管线。罗氏则已经在开始布局。 罗氏目前实体瘤领域不温不火，T药快面临biosimilar冲击。并且罗氏有着收购东亚制药公司的历史（中外制药），带飞中外涨了十几倍！既然如此，我们对罗氏可以抱有乐观的预期，它是有能力大手笔花钱的MNC。笔者这里认为，罗氏会在接下来1-2年内，对中国进行一次极大规模的投资。它带飞了日本一次，这一次，它极大概率会带飞中国！ 01 值得关注的收购史 罗氏制药的发展来看，虽然它创立于19世纪，20世纪后期发明了著名的安眠药地西泮和抗生素罗氏芬，但是它真正开始聚焦于创新药领域，进入美国的这个创新药模式游戏之中，应该是从20世纪八十年代后期开始，也就是罗氏和基因泰克之间牵起无形的红绳开始的。 基因泰克被认为是第一家典型的biotech，它的组合模式是今天典型的biotech组合模式：风险投资家＋科学家的组合。一位花旗投资部门工作过的VCer罗伯特·斯旺森与重组DNA技术先驱赫伯特·博耶携手共同创立，并拿到了VC机构Kleiner & Perkins的第一笔投资十万美元。该公司在被收购前最为出色的成就是用基因工程技术合成了重组人胰岛素，并与礼来进行合作，后者负责生产和销售。该药物具有里程碑式的意义，是首个获批的基因工程人用治疗药物。 1980年代后期，基因泰克面临了如今biotech遇到过的常见问题：研发管线铺的太开，上市产品Acti vase放量不及预期，使得公司面临了现金流危机。这时，罗氏投来了橄榄枝：其以36美元现金的价格收购罗氏60%的股权，溢价30%左右。据后来的罗氏全球M＆A负责人克罗格内斯称，1990年罗氏高层斥资21亿美元收购基因泰克的股份时，“这在瑞士引起了极大的争议”。“很多人认为花21亿美元收购一家年轻的biotech是浪费钱。但公司高层有几位人士却说……‘这就是罗氏的未来。’”此外，罗氏在90年代时还涉及到对基因泰克股票进行一系列手段极其高明的资本运作，这里我们不详细展开。 但是我们可以看到的是，在这之后基因泰克真的开发出了一系列王炸单品。不提太久远的单品，就提90年代的几个：1997年上市的利妥昔单抗，2016年其销售峰值达到了85.8亿美元，1998年上市的曲妥珠单抗（大名鼎鼎的赫赛汀），2018年销售峰值达到了约70亿美元，进入Z世代后更为逆天，奥马珠单抗，贝伐珠单抗都是鼎鼎有名的王炸级单品。如图所示，2001年，基因泰克开始盈利，而到了2008年，基因泰克的销售额已经达到了105亿美元。 然后就是2009年，当金融危机的洪流冲垮了华尔街时，基因泰克的股价也受到了严重波及。这时候，罗氏再一次下重注，一举收购基因泰克所有股份，花费了468亿美元。至此，基因泰克成为了罗氏的全资子公司，它的创新药研发管线也在持续浇灌着罗氏未来的营收预期，例如之后的维奈克拉，PD-1 T药，Polivy等。 这是罗氏与基因泰克的故事，另一项知名的大额收购发生在2001年，罗氏出资16亿美元收购中外制药50.1%的股权。这件事情其实很有意思，因为中外制药并不能算是一家biotech，它是一家类似于武田的日本老牌pharma，不过与武田类似，它在维生素转型创新药的历程上也做出了一定的成绩，1975年它就开发出了抗癌药物Picibanil，该药在癌症治疗历史上也算留下了浓墨重彩的一笔。在八九十年代中外制药也完成了一系列出海的动作，最典型的是1989年收购美国的Gen-Probe——一家美国的基因检测公司。之后九十年代中外制药还开发了罗氏了HIV相关药物HIVid和Invirase。虽然中外制药在两千年以前没有武田那么有名气，但是在创新药研发上成就也不俗。 之后就是罗氏为其注入新的活力了，一方面，如果单以国家来说，日本在Z世代开始可以说是世界第二大药物市场，罗氏控股中外制药后，相当于重新整合了在日本的资源：罗氏日本分公司与中外制药合并，并且研发团队开始共享进度和数据，这些都大大为彼此带来了赋能。另一方面，中外制药在美国的基因检测诊断业务也给罗氏的诊断业务带来了新的活力。 再从收益上来说，这次入股给罗氏带来了极其丰厚的回报，2003年，中外制药的市值为79亿美元，而如今，中外制药的市值已经达到了993亿美元。要知道，如今武田的市值也才450亿美元左右。 这两笔收购其实都有着共同的特点：罗氏虽然控股了这两家公司，但同时罗氏又给予了这两家公司充分的独立性，没有强逼两家公司接受罗氏的公司文化，也给予了两家公司充分的独立决策权，正是这种独立性，使得两家公司可以充分发挥自身的专长，用自身独立的企业文化去做研发和商业化，一方面，这对以研发见长的基因泰克非常重要，另一方面，这对需要本土化销售的中外制药也非常重要。 这两次巨额的收购，成就了今天的罗氏。当然，此后还有其它大额的交易，例如去年知名的收购89bio，这个我们在第三部分中在进行分析。 02 大单品结构和专利悬崖 把时间轴向右滑到今天，我们来看看现在罗氏大单品结构以及专利悬崖的情况。如下图所示，罗氏的大额产品营收都在下面的这张表中。 我们可以看到，虽然罗氏占大头的板块仍然是实体瘤和血液瘤板块，但是神经板块的带来的现金流也是极其丰盈且不容忽视的，而罗氏销售额最高的单品，也是神经领域的单品Ocrevus（奥瑞珠单抗），靶点为CD20，主要治疗多发性硬化（当然这个适应症具体该算在神经领域还是自免领域是有待商榷的），2025年为罗氏带来了90.81亿美元的收入。不过我们重点还是看这个super blockbuster的专利悬崖情况：该药于2017年获批，离专利悬崖还有一小段时间。其欧洲大部分国家的专利将会于2028年到期，美国专利将会于2029年到期。这个药的生物类似药竞争还是较为紧张的，典型的，伊朗的生物类似药公司chinagen，韩国的生物药公司celltrion，以及安进，都在进行相关生物类似药的研发，虽然目前多发性硬化这个适应症不算卷，我们可以对奥瑞珠单抗的销售峰值给出较为乐观的预期，认为其很大概率将会超过100亿美元。但是专利期过去之后的销售额“下坡路”不容忽视。 罗氏的第二大单品是Hemlibra，是一款很有意思的双抗（中外制药研发的），靶向FXI和FX双靶点，目前仍然是全球销售排行榜的王者，其2025年销售额达到了61.58亿美元，该药主要治疗A型血友病。该药同样在2017年上市，该药的专利到期时间为2032年，属于远虑，不是近忧。在抗体药物的竞争上，该药似乎也并没有什么竞争对手，现在可能像样些的竞争对手除了凝血因子外，就是基因疗法Roctavian了，该药2024年上市，Leerink Partners的分析师曾预测其销售峰值为22亿美元，其实市场份额也不算大，和Hemlibra构不成太强烈的竞争关系。可能只有未来的siRNA疗法会对该Hemlibra的市场地位构成威胁，不过那至少是五年之后的事情，Hemlibra的专利期也快过了。所以总体来说，Hemlibra是罗氏五年内营收极其牢固的护城河。 罗氏的第三大单品是Vabysmo，双抗，靶向VEGFA和Ang-2，知名眼科药物，适应症包括糖尿病性黄斑水肿（DME），新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）以及视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。该药于2022年在美国和欧盟上市，2025年销售额为53.2亿美元。2022年上市的药物，肯定五年内不存在专利期的问题。但确实不可否认，DME和nAMD是非常内卷的适应症，从双抗到基因疗法再到TKI，护城河虽然没有Hemlibra这么solid，但鉴于上市时间很短，还有很长时间可以发挥，它在之后五年内依然能带来非常丰沛的现金流。Tokali公司预测，该药将在2030年销售额达到77亿美元。当然，笔者认为就目前Vabysmo和再生元Eylea HD双雄竞争的格局下，或许这个数字不需要2030年就能达到。 （wAMD在研管线） Tecentriq，PD-1单抗，之前说得够多了，这里简单提一下。该药核心专利到期时间为2030年，但该药主要能提供销售额的适应症也是非小细胞肺癌，那么也是面临两方面的冲击：2028年后K药的生物类似药以及极大可能获批的AK112双抗。该药的销售峰值大概率会在2028-2029年左右达到。 Perjeta（帕妥珠单抗），2025年销售额38.49亿美元。曲妥珠和帕妥珠联用不用多说，该药专利已经到期。 Xolair（奥马珠单抗），2025年销售额39.9亿美元，这款药物同样已经专利过期，目前仿制药已经上市。 罗氏的大单品销售额以及专利悬崖的情况大致如此，总结来看，罗氏在上个5-10年单品衔接非常顺利，近十年内的上市单品有好几款都成为了超级重磅炸弹，并且在1-2年内没有专利悬崖，唯一有较大威胁并且需要认真拆解的专利悬崖是奥瑞珠单抗，但这也是三年后的事情。罗氏良好且可持续的现金流给了罗氏可以精挑细选管线的底气。 03 罗氏的现在——稳健是代名词 我们把肿瘤部分放在最后去谈，先谈其它板块。 首先，与大多数布局减重领域的MNC类似，罗氏也不能免俗。2023年底，罗氏以27亿美元收购Carmot，获得GLP-1/GIP双受体激动剂CT-388、口服GLP-1受体激动剂CT-996，这并没有什么好说的，布局再正常不过，不过罗氏在减重领域最有意思的动作是与Zealand Pharma的合作：首付款达到了16.5亿美元，总付款达到了53亿美元。Zealand，丹麦的潜在多肽王者，长期深耕于胰淀素这一靶点，主要锚定的管线是长效胰淀素类似物Petrelintide，罗氏现在的战略是把Petrelintide和双靶点激动剂CT-388做成复方制剂，这个思路和诺和诺德的cagrisema（也是GLP-1＋胰淀素复方制剂）是比较类似的。现在市场对cagrisema的销售预期给的还不错，据 Evaluate预测，诺和诺德的CagriSema有望在今年上市后的六年内实现超过170亿美元的年销售额。那么未来的看点就在于Petrelintide+CT-388复方对cagrisema的迭代。Petrelintide的特点是超长效，和小分子GLP-1会构成不错的差异化竞争。 不过我们需要注意的一点是，从替尔泊肽迭代自免来看，笔者认为减重药物的财务模型结构和传统的肿瘤自免等药物可能不同，因为它迭代太快了，所以会呈现销售额达峰快，但下坡也快，生命周期非常短的特点。 然后是自免板块，罗氏选择了荃信的QX031N——QX031N是一款靶向TSLP和IL-33的长效双抗，未来大概率开发的适应症是TSLP和哮喘，想象力确实巨大，现在TSLP单抗全球只上市一款——Tezspelumab，2021年上市，2025年销售额为21.51亿美元（安进＋阿斯利康），该药在国外分析师预测上，销售峰值在30-50亿美元左右。不过，未来在国外QX031N要面临极其内卷的环境也是真的，根据药怪站住公众号，全球在研共有27条管线，MNC中赛诺菲（TSLP + IL-13，纳米双抗）、GSK、AZ、强生( TSLP + IL-13，双抗）、Pfizer（ IL4/13/TSLP）皆有布局。未来QX031N能分到多大的蛋糕，还得三期临床疗效来验证。 此外，罗氏似乎对siRNA有比较大的兴趣，2023年7月，罗氏与Alnylam达成一项价值28亿美元的合作协议，共同开发一种高血压药物。Zilebesiran很不错，几个月前也开了三期临床。在慢病领域上笔者的观点是一贯的——小核酸药物迭代小分子和生物制剂是大势所趋，相比小分子，Zilebesiran给药频次低，一年只需要打两针，且疗效非常彻底；相比生物制剂，Zilebesiran大概率要更便宜（siRNA生产比抗体生产成本要低），这点从诺华的英克司兰目前3000元的价格就能看出。 除了Alnylam，罗氏在国内也有动作。今年2月2日，罗氏与圣因生物达成合作协议，总金额达到17亿美元，但未披露具体靶点适应症。从这个角度去看，罗氏应该在尽早布局最前沿的领域。可以看出罗氏对RNAi疗法的兴趣。 CNS方面，罗氏布局了Trontinemab和Prasinezumab，二者的预期销售峰值都达到了30亿美元，当然，前提是三期临床能成功。 最后就是罗氏收购89bio了。这在笔者看来，更加突出了罗氏出手稳健的特点，早期不出手，一定要等madrigal的MASH药物上市了，得到放量验证了才出手。并且出手拿的就是FGF21靶点药物，加拿大皇家银行分析师预测，pegozafermin的年销售额峰值可能达到21亿美元。罗氏公司也认同这一观点。 04 罗氏、肿瘤与中国 应该说在2025年的财务报表里，罗氏在实体瘤领域实在没展现出令人眼前一亮的管线。曲妥珠，帕妥珠早已老去，第一款her2 ADC Kadcyla也不温不火，伴随着DS-8201的上市，一同被湮没于历史的尘埃中。现在的罗氏，正在着急地补充自己的实体瘤管线。 而现在有一家很有意思，潜力十足的ADC公司，正在悄然与罗氏完成深度绑定，这家公司就是现在的ADC新秀——宜联生物。2024年1月，罗氏与宜联生物就c-MET ADC候选药YL211达成超10亿美元的合作，不过可惜的是该ADC没被重视，现在clinical trial仍然只能查到该ADC的I期临床信息。2026年1月，罗氏再度携手宜联生物，获得B7-H3 ADC药物YL201大中华区以外的全球权益，首付款高达5.7亿美元。其实，从罗氏在ADC的操作来看，表面上是有一些迷惑的，因为现在来看罗氏早就引进了信达的dll3 ADC，也有CD3/DLL3/4-1BB三抗，完全没必要再引进一款治疗SCLC的ADC管线。 但是如果细想的话，或许正是因为如此，罗氏大概率是发现了YL201在更广谱适应症上的潜力，而不止是局限于SCLC，才愿意花这么高首付款引进，毕竟我们看到了映恩B7H3在CRPC上的潜力，那么YL201会不会有One drug in pipeline的潜力？映恩目前的ADC管线，正在卖力地和PD-L1×VEGF推联用。而c-met ADC上，笔者之前写艾伯维的时候写过，艾伯维目前最大的想象力就是用它的c-met ADC和PD-1×VEGF（RC148）联用。 另外我们还需要再叠加一个信息去看，罗氏其实也是布局了PD-1×IL-2双抗的，只是因为受体亲和力设计的问题，该药物的设计似乎走歪了路，所以这么多年了，到现在还没有披露临床数据。罗氏的PD-1×IL-2双抗，可以说是湮没于历史长河中了。 正因为此，笔者认为罗氏在与宜联ADC平台锚定的同时，可以再BD一个PD-1×VEGF双抗，与宜联的ADC进行联用。笔者能够看出，现在大家都在等数据，等summit那边的消息，不过笔者认为以罗氏目前稳健的M&A风格，大概率不会买summit这种高风险资产，更有可能直接从国内BD，和艾伯维一样。 最后回到开篇的问题，笔者认为罗氏作为一家欧洲的老牌MNC，会在接下来2-3年内特朗普执政时期加大对中国的投资。无论我们承不承认，世界G2格局已经形成，世界上大部分中美之外的大型企业，都要面临在中美之间不偏不倚的形式，会明显站队一方的，都是少数。而2025年4月，罗氏宣布将在未来五年内向美国投资500亿美元，我们有理由相信，它必然也同时会对中国进行大规模投资，去锚定某一家中国biopharma。 结语：罗氏作为一家化石级的老牌药企，它曾经做过对东亚企业的大规模投资以拿到控股权的事情，那么现在，我们也有理由相信，它会在G2的格局下对中国药企做类似的事情。现如今罗氏的实体瘤领域极其弱势，中国biotech帮了他一把，如果罗氏还想在实体瘤领域跟上主流不掉队，那么在今年之内BD一个PD-1×VEGF双抗，会是不错的选择。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！