Venetoclax

Ipsen will pay ImCheck Therapeutics shareholders 350 million euros (about $406 million) at deal close.\n Ipsen is acquiring next-gen immuno-oncology biotech ImCheck Therapeutics for its investigational cancer combination therapy in a deal worth up to 1 billion euros (about $1.16 billion).The French pharma is welcoming the private biotech into the fold, with the buyout centered on ImCheck’s lead clinical-stage program in acute myeloid leukemia (AML), according to an Oct. 22 release. The companies tout the potential of the asset, coded ICT01, in combination with venetoclax and azacitidine, to serve as a new standard of care for patients with first-line AML who can’t receive intensive chemotherapy. In an ongoing phase 1/2 trial called Eviction, the ICT01 combo was tied to “high response rates” in adverse-risk patients, according to interim data shared earlier this year. The single-arm study saw treatment responses nearly double relative to those seen in historical standard of care data across all subtypes in newly diagnosed patients. The investigational combination also appears to be well tolerated.Now, Ipsen will take the monoclonal antibody on as its own, with plans to launch a phase 2b/3 trial next year, the pharma’s CEO, David Loew, said in the release.“At completion, the acquisition of ImCheck Therapeutics presents an opportunity for us to expand our pipeline in oncology and reinforces our commitment to deliver transformative therapies to the people who need them most,” Loew said.  The pharma will pay ImCheck shareholders 350 million euros (about $406 million) at deal close, which is expected by the end of the first quarter of 2026. Ipsen is also offering the French biotech the chance to earn money tied to certain regulatory approvals and sales-based milestones for a deal total of up to 1 billion euros (about $1.16 billion).  \"The acquisition of ImCheck strengthens the oncology division and is interesting (new generation antibodies), even if it is a competitive therapeutic area,\" European financial analyst ODDO BHF wrote Oct. 22. As for ImCheck, the biotech is “thrilled to become part of Ipsen,” CEO Pierre d’Epenoux said in the release, adding that joining the pharma will help “accelerate ICT01 toward registrational studies and commercialization.”The anti-BTN3A mAb holds first-in-class potential and has snagged orphan drug tags from both the FDA and the European Medicines Agency.The lead program is part of ImCheck’s broader efforts to develop immunotherapeutic antibodies targeting butyrophilins, a novel “superfamily” of immunomodulators, according to the biotech. The company believes its strategy using γ9δ2 T cells can transform treatment across several indications, with preclinical pipeline programs in autoimmune and infectious diseases.ImCheck is backed by numerous European and U.S. investors, including Pfizer Ventures, EQT Life Sciences, Earlybird, Wellington Partners, Boehringer Ingelheim Venture Fund, Kurma Partners and Alexandria Venture Investments, among others.Most recently, the biotech closed a $103 million series C fundraising round in 2022, money used to expand the study for ICT01.

【编者荐语】近日，Blood杂志发表一篇综述文章，探讨了AML中MRD导向的治疗：新的治疗视野。作者认为，目前已具备以MRD为指导制定前瞻性治疗决策的条件，通过预防性治疗阻止疾病进展至形态学复发阶段。NPM1mut急性髓系白血病已成为MRD导向治疗的模型框架。现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 急性髓系白血病（AML）是一种多克隆恶性肿瘤，尽管初始形态学缓解，但复发率较高。虽然可测量残留病灶（MRD）已是公认的预后工具，但越来越多的证据支持其在预防性、MRD导向治疗中的作用。由于缺乏通用的MRD标志物，急性髓系白血病的监测受到阻碍，因此需要更具个性化的方法。NPM1基因突变适合MRD导向治疗策略，因为该突变是急性髓系白血病的特征性突变，且监测方法灵敏度高。关键在于，NPM1mut水平升高能高度准确地预示临床复发，近期研究表明，以维奈托克为基础的方案能使高比例NPM1mut MRD复发患者获得快速且深度的MRD缓解。MRD导向治疗方案的范围正在扩大，包括针对FLT3-ITD驱动的MRD复发的FLT3抑制剂，以及针对KMT2A重排驱动的MRD复发的menin抑制剂。为解决多种MRD标志物及相关治疗带来的后勤问题，我们开发了一项名为INTERCEPT的多靶点、多臂平台试验。该试验的创新特点包括：能够适应性扩展MRD标志物和导向治疗的范围；患者能从本地MRD监测框架无缝过渡到集中式MRD监测框架；采用临床决策规则，以分层且预先指定的方式分配治疗；制定平行试验附录，使多个行业合作伙伴能在保持商业独立性的前提下共存；以及开发缩短“MRD复发至治疗”时间间隔的方法。MRD导向治疗未来能否成功，将取决于快速的诊断周转时间、协调的后勤保障以及创新的临床试验设计，这些设计需能跟上MRD检测技术和相关靶向治疗的发展步伐。 引言     急性髓系白血病（AML）是一种多克隆恶性肿瘤，其特征为造血分化受阻，且在选择压力下易产生多向耐药性。尽管采用强化或非强化诱导治疗后，60%-80%的患者可获得临床缓解，但大多数患者仍会复发，尤其是存在不良分子特征的患者。首次复发后，采用强化治疗、非强化治疗和靶向治疗的临床效果均较差。无论是否联合维奈托克，挽救治疗的缓解率在30%-40%之间，1年和2年总生存率分别仅为18%和7%。     过去十年间，技术不断进步，已能更灵敏地定量追踪急性髓系白血病中的白血病相关变异。这些技术包括用于检测异常免疫表型的多参数（传统或基于光谱的）流式细胞术、用于检测白血病干细胞标志物的流式细胞术、定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）、数字液滴聚合酶链反应（ddPCR）以及有无误差校正的下一代测序（NGS）。急性髓系白血病变异类型多样，包括涉及热点/非热点编码区、剪接位点和调控非翻译区的单核苷酸变异和插入缺失变异，以及串联重复和基因融合，这需要一系列技术在质量控制框架内对多种体细胞异常进行表征和追踪（表1）。与其他拥有通用疾病标志物的疾病（如慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、骨髓瘤）相比，这使得急性髓系白血病中MRD的识别和追踪实施起来尤其具有挑战性。     研究表明，在急性髓系白血病初始治疗后的特定时间点评估MRD具有重要的预后价值。欧洲白血病网（ELN）工作组已详细制定并定期更新关于实验室方法、缓解/失败定义和监测频率的国际公认指南。临床常规实践中常用的MRD检测方法包括：通过多参数流式细胞术识别异常白血病表型，以及通过RT-qPCR追踪NPM1mut、RUNX1::RUNX1T1或CBFB::MYH11。能高灵敏度定量追踪FLT3-ITD和KMT2A::r的MRD技术正日益普及，预计未来在急性髓系白血病治疗管理中的作用将不断扩大，尤其是在FLT3抑制剂和menin靶向治疗方面。在采用NGS技术监测急性髓系白血病MRD时，必须谨慎选择合适的MRD靶点和经验证的检测方法，且该检测方法需已被证明具有临床实用性。虽然克隆性造血的常见生物标志物，尤其是DNMT3A、TET2和ASXL1突变（通常称为DTA突变），通常不被视为可接受的MRD靶点，但研究表明，在造血细胞移植（HCT）后，DTA和非DTA克隆变异的再次出现能准确识别移植后有形态学复发风险的患者。     MRD导向治疗指的是，当MRD持续存在且高于特定阈值，或MRD出现阶段性升高（通常≥1个对数级），提示即将发生临床复发时，启动急性髓系白血病治疗。NPM1突变型急性髓系白血病是MRD导向治疗的典型范例，约占急性髓系白血病病例的20%，且在其他恶性疾病（包括克隆性造血）中罕见。NPM1变异涉及MANE Select转录本NM_002520.7第11外显子（此前称为第12外显子）的4个碱基插入。其中三种类型占病例的90%（A型[TCTG]占74%、B型[CATG]占6%、D型[CCTG]占9%）。其余10%为较罕见的4个碱基插入和导致净4个碱基插入的罕见插入缺失，可通过外显子NGS检测发现。NPM1基因高度过表达（表达水平比管家基因ABL1高数倍），这使得RT-qPCR能在10⁶个血液或骨髓细胞中检测到单个突变。为评估样本质量，NPM1mut RT-qPCR结果需根据管家基因进行标准化，为临床医生提供样本完整性的参考，降低因样本技术不合格（如ABL1扩增拷贝数<10,000）而错误判定MRD阴性的风险。为准确解读结果，临床医生应了解RT-qPCR结果报告中使用的术语（详见表2），并需注意，当NPM1 MRD的阶段性变化接近检测下限，定量准确性降低时，解读需谨慎。 NPM1mut急性髓系白血病的MRD导向治疗     对于首次缓解的NPM1mut急性髓系白血病患者，在巩固治疗结束后，至少对其外周血或骨髓进行2年的MRD监测被视为标准流程。MRD监测的核心目标是识别MRD复发患者，通常在形态学进展前数周至数月。理论上，如果仅在患者血常规下降时评估骨髓，大多数复发可能在出现过量原始细胞时才被检测到。根据我们开展前瞻性结构化MRD监测项目的经验，在所有缓解患者中，30%在MRD复发阶段被诊断，4%为低原始细胞疾病（我们定义为骨髓原始细胞占比5%-15%），11%为更高程度的骨髓进展（骨髓原始细胞占比>15%）（图1）。有趣的是，在英国开展的一项前瞻性监测与非监测临床试验中，监测组30%的患者在MRD复发阶段被识别，而在非监测组，34%的患者发生形态学复发。因此，对患者进行积极的MRD监测，能将复发的判定标准从形态学复发转变为MRD复发，降低针对临床复发疾病进行治疗的患者比例。这为预防性治疗患者、潜在改善长期临床结局创造了新的治疗机遇。 图1：MRD失败的自然病程（以NPM1突变为范例）。堆叠累积发生率图显示，在纳入结构化MRD监测框架的患者中，低原始细胞复发（骨髓原始细胞占比5%-15%）、分子MRD复发和形态学复发（骨髓原始细胞占比>15%）的累积发生情况。     若通过骨髓或血液监测NPM1mut的变化，据报道，从初始MRD阳性到临床复发的中位时间分别为4.4个月和2.9个月，从首次阳性到临床复发，NPM1mut MRD的阶段性升高幅度为0.7 log₁₀/月（范围0.3-2.0）。因此，ELN制定的以NPM1mut log₁₀升高来定义分子MRD复发患者的标准，为治疗干预提供了明确依据。     MRD复发的临床治疗选择包括异基因造血细胞移植（allo-HCT）、挽救性强化化疗或新型治疗方案。异基因造血细胞移植的主要局限性在于，实施移植所需的时间间隔可能导致MRD进一步进展，且存在形态学复发风险，进而需要挽救治疗。此外，对MRD水平较高或即将复发的患者进行移植，移植后的疾病控制效果较差。尽管有研究报道，强化化疗（如FLAG-伊达比星方案）可在约46%的病例中清除NPM1mut MRD，但临床上更倾向于选择毒性更低、可在门诊实施的替代方案。 以维奈托克为基础的治疗及其对NPM1突变型急性髓系白血病的显著疗效     在新诊断的NPM1mut急性髓系白血病患者中，观察到维奈托克（VEN）联合低甲基化药物（HMA）（完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复，CR/CRi率67%-88%）、小剂量阿糖胞苷（LDAC）（CR/CRi率78%）或联合强化化疗（CR/CRi率85%）具有显著疗效。以维奈托克为基础的治疗还与较高的NPM1mut分子MRD缓解率相关（维奈托克联合低甲基化药物治疗后缓解率43%，维奈托克联合小剂量阿糖胞苷治疗后缓解率48%）。在一线治疗第4周期前达到NPM1mut MRD阴性缓解的患者，无复发生存期和总生存期结局优异。基于NPM1mut急性髓系白血病对以维奈托克为基础的治疗具有明确敏感性这一特点，我们尝试在既往接受过强化化疗后仍存在持续性或升高的NPM1mut MRD患者中，采用低强度维奈托克联合方案进行治疗。初步结果显示，7例NPM1mut MRD复发患者中，有6例在接受仅1-2周期以维奈托克为基础的治疗后，达到MRD阴性缓解。这促使我们开展了一项前瞻性临床研究，采用维奈托克联合小剂量阿糖胞苷（VALDAC方案）治疗MRD失败患者，共纳入48例MRD复发或低原始细胞复发患者。     在VALDAC研究中，94%的患者既往接受过强化化疗。尽管该研究并未限定仅纳入NPM1mut病例，但77%的入组患者接受了该标志物的监测，其余患者符合入组标准的依据是CBFB::MYH11、RUNX1::RUNX1T1、KMT2A::MLLT3或IDH1/2突变出现log₁₀升高。在NPM1mut亚组中，55%接受小剂量阿糖胞苷联合维奈托克治疗的患者达到NPM1mut MRD阴性缓解，且多数在治疗2周期内实现。在低原始细胞复发患者中，8例患者均获得缓解（CR/CRh/CRi），其中6例同时达到NPM1mut MRD阴性缓解。目前尚未达到中位总生存期，MRD复发患者的2年总生存率估计为67%，低原始细胞复发患者的2年总生存率估计为53%。对于达到NPM1mut MRD阴性缓解的患者，2年总生存率估计为92%（中位总生存期未达到）；相比之下，MRD降低≥1 log₁₀但仍可检测到的患者，2年总生存率为75%（中位总生存期25个月）；无MRD缓解的患者，2年总生存率仅为25%（中位总生存期11个月）。在真实世界研究中，采用维奈托克联合阿扎胞苷或小剂量阿糖胞苷治疗NPM1mut MRD持续存在或复发患者，也观察到了类似结果。 MRD导向治疗的临床获益     MRD复发患者的一个显著特点是，在启动MRD导向治疗时，其血常规接近正常。这与形态学复发患者出现快速进展性血细胞减少形成鲜明对比。我们通常在门诊对接受MRD导向治疗的患者进行管理，无需长期住院治疗。发热性中性粒细胞减少症的发生率（5%-23%）远低于形态学复发时接受治疗的患者（32%-42%）。MRD导向治疗大幅减少了对血液制品支持的需求，且通常无需启动预防性抗细菌或抗真菌治疗，从而避免了药物相互作用和抗生素耐药相关问题。     MRD导向治疗相关并发症发生率较低，使得高比例患者（44%-73%）能够成功过渡到异基因造血细胞移植，且多数患者在移植时处于MRD阴性缓解状态。尽管56%首次形态学复发的NPM1突变患者在挽救治疗后达到二次缓解，19%能够过渡到移植，但其中位总生存期仅为8.3个月。     MRD导向治疗的另一个潜在优势是，从治疗到临床进展的提前时间更长。这对于采用免疫治疗或表观遗传靶向治疗的MRD导向治疗可能尤为有利，因为这类治疗达到最佳缓解所需的时间可能更长。例如，我们近期公布了menin抑制剂revumenib治疗NPM1mut MRD复发患者的初步结果。尽管36%的患者达到MRD阴性缓解，但这些缓解在治疗2-6周期后才出现，比我们使用小剂量阿糖胞苷联合维奈托克治疗的缓解时间更长。 MRD导向临床试验的后勤与组织考量     要实现MRD导向治疗，必须从急性髓系白血病确诊时起，在参与中心内建立结构化的MRD监测框架。这包括对DNA和RNA样本进行统一的基线储存，作为评估治疗后MRD缓解情况的参考依据。需对每位患者的诊断性细胞遗传学和分子遗传学研究结果进行回顾，以确定最适合监测的MRD标志物，随后实施系统性MRD监测流程。若实验室新检测结果提示可能存在MRD复发或治疗失败，需及时向临床发出反馈通知。高效、及时的沟通至关重要，这有助于及时确认MRD复发并实施MRD导向治疗，尤其是对于计划参与临床试验的患者。 多中心MRD导向临床试验的MRD监测     由于MRD导向治疗仅适用于部分急性髓系白血病患者，除非已建立相关结构化框架，否则从确诊开始就对所有患者进行集中化MRD检测通常并不可行。我们的做法是，在患者出现MRD失败时，将其从本地MRD检测框架过渡到集中式MRD检测框架，以确保对后续MRD导向治疗结局进行集中评估（图2）。从确诊开始，鼓励各研究中心遵循欧洲白血病网（ELN）的急性髓系白血病MRD监测建议。设立MRD专家核心小组，为每位患者应追踪哪些MRD标志物提供咨询建议。鼓励各研究中心选择自己偏好的MRD实验室，并提供与每种MRD标志物相关的“认可实验室”名单作为参考。当怀疑出现MRD失败时，将患者的检测结果提交给MRD审查委员会进行评估。若确认存在MRD失败，则要求研究中心向中心实验室提交重复样本，以确认MRD复发。该重复样本还可建立集中化的MRD基线水平，作为后续评估MRD导向治疗缓解情况的参考依据。一旦中心实验室确认MRD失败，将为患者指定一个主要MRD缓解标志物（如NPM1突变），若适用，还会指定次要MRD缓解标志物（如FLT3-ITD）。预先指定主要缓解标志物的目的是，若追踪了多个MRD缓解标志物，可避免治疗后评估出现偏倚。 图2：多臂MRD干预试验的设计特点（试验注册号：ACTRN12621000439842、NCT06664879）。对缓解期患者进行前瞻性追踪，监测一系列MRD标志物。MRD导向治疗的入组标准包括MRD持续存在且高于预先设定阈值、MRD复发或低原始细胞复发。中心实验室确认MRD持续存在或复发，并确定基线疾病负荷，作为后续缓解评估的依据。采用基于层级决策规则的流程，以标准化方式分配治疗。 简化MRD导向治疗启动流程的策略     MRD导向治疗面临的一个主要障碍是，在启动治疗前，疾病可能从MRD阶段进展到形态学复发阶段。有多个因素可能导致MRD导向治疗延迟启动或启动失败，表3总结了这些因素以及减少或规避这些障碍的建议策略。在MRD检测、识别和治疗启动过程中累积的延迟，可能会增加MRD导向治疗启动失败的可能性。     我们从前瞻性VALDAC研究中获得的经验显示，采用RT-qPCR方法检测，MRD复发时入组患者的NPM1mut中位水平为2.6% NCN（95%置信区间：0.06-1174.7），低原始细胞复发时入组患者的NPM1mut中位水平为111% NCN（95%置信区间：16.6-697.7）。若本地研究中心分子检测的频率和结果报告周转时间超过数周，MRD导向治疗策略的可行性可能会受到影响。自动封闭系统检测方法（如在慢性髓系白血病中广泛用于BCR::ABL1监测的方法）的出现，可在约3小时内提供NPM1mut定量RT-qPCR结果，有助于更快获取检测结果。该技术还能更频繁地对血液样本进行连续性MRD分析（如每6-8周一次），从而更早发现MRD的动态升高，并减少反复骨髓穿刺给患者带来的不便。一旦怀疑出现NPM1mut MRD复发，便启动中心实验室MRD验证流程。     我们在监测FLT3-ITD或KMT2A::r时发现一个重要现象：这类增殖性更强的变异型通常具有较快的MRD倍增时间（最短仅为2周）。按照这一速度，约7周内MRD可能会升高1个对数级。若等到观察到MRD升高1个对数级，再通过验证性检测确认MRD复发，之后安排并启动MRD导向治疗，在此期间疾病进展为形态学复发的风险很高。根据我们的经验，这会使患者在治疗启动前面临极高的形态学进展风险。若患者计划参与临床试验，还需额外时间完成知情同意、试验资格筛选和研究注册。为简化这一流程并降低疾病阶段性进展风险，当MRD升高超过预先设定的阈值时（表1），我们允许启动治疗。该合格阈值至少比检测灵敏度上限高1 log₁₀，这也能确保治疗启动后测得的MRD缓解幅度至少达到1 log₁₀。采用这种方法，一旦MRD超过阈值，即可启动中心实验室验证性MRD检测。在等待中心实验室验证结果期间，可对患者进行知情同意告知、筛选，并为治疗启动做准备。 MRD监测与结局评估     对于通过RT-qPCR追踪的NPM1mut MRD，MRD缓解定义为达到分子阴性，即NPM1mut被抑制到检测下限以下（<0.001% NCN），且管家基因ABL1的扩增拷贝数至少为10,000，以此作为样本质量合格的标准。<0.001%的MRD缓解标准也适用于其他分子标志物（表1）。对于多参数流式细胞术检测，治疗研究的入组标准要求流式MRD水平≥0.1%，而缓解标准要求MRD降低≥1 log₁₀且降至<0.01%（当前检测灵敏度水平）。技术不合格的样本可能导致结果不确定，需要重新检测。因此，试验流程应确保用于MRD检测的骨髓穿刺样本质量达到最佳，首次穿刺获取的样本应优先用于MRD检测。     MRD评估的时间安排应根据具体治疗方案进行调整。例如，对于活动性疾病患者，采用阿扎胞苷/小剂量阿糖胞苷联合维奈托克治疗后，通常在第4周期结束时观察到NPM1mut MRD阴性缓解；对于低原始细胞复发患者，在治疗3周期后观察到；对于MRD复发患者，在治疗2周期后观察到。对于menin抑制剂revumenib，我们观察到NPM1mut MRD缓解在治疗2-6周期之间出现，这表明MRD清除所需的时间更长。因此，调整MRD监测评估时间安排至关重要，以确保能捕捉到大多数MRD缓解情况，且缓解评估的时间节点需根据所研究的具体治疗方案进行调整。     历史研究表明，对MRD导向治疗有缓解的患者中，相当一部分将过渡到异基因造血细胞移植。在评估MRD缓解时，异基因造血细胞移植是一个明显的混杂因素。因此，在研究设计中，若将异基因造血细胞移植视为干扰事件，那么对于在启动移植前尚未达到MRD缓解的患者，应将其归为无缓解者。在评估无复发生存期和总生存期时，处于MRD阴性缓解状态过渡到异基因造血细胞移植的患者，可能会从移植后治疗中获益。因此，在评估无复发生存期和总生存期时，不应在患者接受移植时自动对其进行截尾分析，而应在研究方案中考虑进行敏感性分析，将接受移植的患者纳入截尾分析范围。 MRD导向平台试验的开发     为同时研究多种治疗方案，并避免开展单独、独立的MRD导向研究带来的后勤复杂性，我们开发了一项名为INTERCEPT（Investigating Novel Therapy to Target Early Relapse and Clonal Evolution as Pre-emptive Therapy in AML，即“探索新型治疗以靶向早期复发和克隆进化作为急性髓系白血病预防性治疗”）的多臂MRD平台试验。表4对比了多臂研究与一系列单臂MRD试验的优势。     在多臂平台试验中，总试验方案（MP）用于概述整体研究结构，并明确允许的研究调整范围。总试验方案还包含一系列附录，列出正在追踪的MRD标志物、可用的治疗方案以及各治疗臂相关的试验细节。其中一个附录汇总了可用的MRD标志物（如FLT3-ITD、NPM1、KMT2A::r、IDH1、非靶向标志物），另一个附录列出了一套临床决策规则（CDRs），用于指导患者的治疗选择。     某一种治疗方案可能适用于多种MRD复发标志物（如小剂量阿糖胞苷联合维奈托克）。此外，一名患者可能符合多种治疗方案的入组条件（如NPM1mut MRD复发患者可选择小剂量阿糖胞苷联合维奈托克或menin抑制剂）。为应对这些复杂情况，临床决策规则附录确保治疗选择具有透明度和层级性，并根据目标克隆的侵袭性（如FLT3-ITD）、支持特定治疗方案的证据强度以及患者既往接受的治疗史来确定治疗优先级。一旦确定治疗方案，将指定一个主要MRD缓解标志物。也可明确次要MRD缓解标志物，但主要研究终点需与主要MRD缓解标志物相关联。例如，尽管FLT3抑制剂治疗可能同时降低FLT3-ITD和NPM1mut的MRD水平，但仍将FLT3-ITD指定为主要MRD缓解标志物，NPM1mut指定为次要MRD缓解标志物。指定主要缓解标志物的目的是确保缓解判定是预先设定的，且可能与无病生存期等长期结局指标相关。随着对MRD缓解结局相关知识的不断积累，指定多个共同主要MRD标志物可能会成为合适的选择。     设立由专业且独立的临床医生组成的试验管理委员会，负责对现有决策规则未充分涵盖的临床情况进行仲裁。随着新知识的出现，或新增、取消MRD标志物或治疗臂时，临床决策规则和MRD标志物指定会不断更新。每次调整临床决策规则时，都会对文件进行版本编号和日期标记，作为研究期间治疗分配决策依据的永久记录。     在总试验方案的附录部分，包含一系列治疗特异性试验附录（TSPAs）。每个治疗特异性试验附录都包含平台试验中各研究臂的详细特异性信息。一旦患者被分配到特定治疗臂，其治疗将遵循总试验方案和该治疗特异性试验附录中的试验指导原则。这种在平台试验中对治疗特异性信息的划分，可使各行业合作伙伴之间的商业敏感信息相互独立。同时，每个治疗臂可制定各自的治疗特异性入组标准、主要和次要研究终点、药物特异性信息以及统计分析计划。 统计研究设计     鉴于血液系统肿瘤（尤其是急性髓系白血病）药物研发进展迅速，人们认识到有必要采用灵活的早期阶段研究设计，这类设计需满足以下要求：（i）避免过早排除某一剂量方案；（ii）对疗效采用较宽松的假阳性率（≥10%，而非5%）；（iii）采用中期停止规则，以便提前获得结果或启动调整（可能包括扩大样本量）。这些设计特点中的大部分已融入INTERCEPT MRD平台试验，并得到澳大利亚和美国监管机构的认可，这也凸显了MRD导向治疗日益增长的认可度及其作为注册研究终点的未来潜力。     若对于拟用于MRD导向治疗的研究方案，其最佳剂量方案尚不明确，建议采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计来确定进入疗效确认阶段的最佳剂量方案。贝叶斯最优区间设计允许在安全的前提下，在剂量降低后重新提高剂量。尽管与传统的3+3设计相比，该设计可能需要更多患者，但能最大限度降低早期错误决策的可能性。     对于主要MRD缓解终点，我们无缝采用贝叶斯双标准概念验证（PoC）方法。当满足以下两个标准时，可宣布某治疗臂疗效的概念验证成立：1）观察到的缓解率≥预先设定的阈值；2）基于累积数据，真实缓解率>无效缓解率的后验概率≥90%（验证水平）。例如，基于我们在回顾性研究中使用小剂量阿糖胞苷联合维奈托克治疗NPM1突变型MRD复发患者的经验，在前瞻性研究中，我们将概念验证边界设定为：观察到的MRD缓解率≥30%（具有足够临床意义），无效真实缓解率设定为20%（低于该水平则临床意义有限）。     概念验证研究设计允许在仅纳入10例患者后就对新治疗方案的疗效进行评估，并在后续招募过程中定期评估。这使得新药物的潜力能比其他研究设计更早得到评估，同时也有助于及时报告临床结局。除了尽早宣布概念验证成立外，这种双标准设计还有助于因疗效不足而提前终止研究。在对真实缓解率采用信息极少的先验分布，并在每额外纳入5例患者后进行最多5次中期分析的情况下，当真实缓解率≥35.3%时，宣布概念验证成立的概率超过80%；当真实缓解率<16.3%时，假阳性率可控制在10%以下。选择信息极少的共轭先验分布，其信息含量相当于不超过2例患者，且具有较低的中位数。这一设计能对早期错误的概念验证判定起到“制约”作用，但随着数据的累积，其影响会逐渐减弱。操作特征基于研究模拟（图3）。 图3：阐述概念验证研究设计的堆叠面积图。基于100,000次模拟（真实缓解率范围为0.1-0.5），显示在纳入10例至30例患者期间，每额外纳入5例患者进行最多5次中期分析时，因疗效、无效或结果不确定而终止研究的概率。在本示例中，假设完全缓解MRD（CRMRD）缓解率服从Beta先验分布（中位数=0.25，a=0.5，b=1），同时也设定了因疗效不足而提前终止研究的标准。当真实缓解率为0.20时，判定为无效的概率为0.607；当真实缓解率为0.40时，判定为概念验证成立的概率为0.90。对于所有真实缓解率，结果不确定（灰色区域）的概率均<0.21。     基于临床相关边界，该方法可得出三种可能的结果：有临床意义（概念验证成立）、不确定和无效。当达到初始样本量上限但结果仍不确定却有潜在希望时，也可为相关方提供决策依据，推动在平台试验内部或外部加快开展随机研究。我们认为，这种三状态方法有助于决策制定。通过报告缓解率的95%可信区间，该方法打破了与零假设显著性检验（NHST）的关联。零假设显著性检验仅产生二元结果，近年来已受到诸多批评。 MRD导向治疗的局限性与未解决问题     尽管MRD导向治疗的早期经验令人鼓舞，但仍有几个关键问题尚未解决。特别是，目前尚无随机对照研究证据表明，在MRD复发时进行治疗比在形态学复发时进行治疗能提高生存率。英国研究团队开展了一项前瞻性研究，将637例急性髓系白血病患者随机分配至MRD监测组或非监测组。尽管两组患者的生存率无差异，但监测组的结局受到以下因素干扰：仅45% MRD复发患者在血液学缓解期接受了治疗。尽管如此，一项预先设定的亚组分析显示，在同时携带NPM1和FLT3-ITD突变且被分配至监测组的患者中，生存率得到改善（3年生存率：69% vs 58%；风险比HR=0.53，95%置信区间：0.31-0.91；p=0.021）。     由于目前大多数中心已将MRD监测视为标准流程，未来开展监测与非监测对比研究的可行性较低。此外，开展随机对照研究，让确诊MRD复发的患者延迟治疗直至疾病进展为形态学复发，也将面临巨大挑战。这类研究的方案依从性可能较差，大部分患者可能会退出研究以接受治疗。     另一个值得探讨的问题是，对于计划接受异基因造血细胞移植且存在MRD持续存在或复发的患者，若在移植前采用MRD导向治疗降低或清除MRD，是否能改善预后。影响移植后结局的因素可能包括MRD干预阈值、MRD导向治疗类型、治疗周期数、预处理强度以及移植后维持治疗的使用情况。这类研究能否成功的一个关键决定因素是，从确诊MRD复发到进行移植的时间延迟。由于NPM1mut MRD水平可能以每月0.7 log₁₀的速度升高，移植前未接受MRD导向治疗的患者，在最终移植时MRD水平可能会更高。     最后一个需要考虑的因素是，额外的MRD监测会带来资源消耗，且患者在获取每次MRD检测结果前可能会产生焦虑情绪。更多地利用外周血样本，或许能在一定程度上缓解反复骨髓穿刺带来的问题。 结论     急性髓系白血病患者复发后的长期疾病控制难度大，挽救治疗后的并发症风险高。MRD监测已成为急性髓系白血病中日益重要的预后工具，目前已具备以MRD为指导制定前瞻性治疗决策的条件，通过预防性治疗阻止疾病进展至形态学复发阶段。NPM1mut急性髓系白血病已成为MRD导向治疗的模型框架。NPM1突变具有高度特异性、稳定性和可定量性。以维奈托克为基础的方案在MRD复发治疗中疗效显著，能使NPM1mut患者快速达到MRD阴性缓解，且毒性较低。     为推动多标志物、多臂MRD导向治疗策略的实施，我们阐述了MRD导向平台试验的操作特征。该平台试验采用一系列预先设定的层级决策规则分配治疗，并结合贝叶斯概念验证研究设计，以便尽早评估疗效，同时保持治疗策略的灵活性。我们期望，MRD导向治疗的核心原则能推动临床研究进入新时代，将治疗目标聚焦于预防临床复发，而非治疗临床复发。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Wei, A. H., Iland, H. J., DiNardo, C. D., & Reynolds, J. (2025). MRD intervention in AML: A new therapeutic horizon. Blood , blood.2025029010. Advance online publication. https://doi.org/10.1182/blood.2025029010 文献原文：proof-MRD intervention in AML A new therapeutic horizon.pdf