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点击蓝字 关注我们 核心观点 重磅产品进入价值兑现阶段，差异化管线具备全球竞争潜力 舒沃替尼是公司自主研发的I类创新药，主要用于EGFR exon20ins突变 NSCLC患者，已在中国和美国获批用于二/后线治疗，并纳入国家医保 目录。公司持续推进舒沃替尼一线治疗、辅助治疗及EGFR PACC突变 NSCLC等适应症拓展，其中WU-KONG28全球III期研究已验证其一线 单药相较含铂双药化疗的PFS获益，后续治疗线数前移有望打开更大市 场空间。戈利昔替尼是公司第二款商业化产品，为口服高选择性JAK1抑 制剂，2024年6月获NMPA批准用于r/r PTCL成人患者，同年11月进 入医保目录，并获FDA孤儿药认定及快速通道认定；后续公司正探索其 在PTCL一线维持、联合治疗及实体瘤免疫联合中的潜力。除两款已上 市产品外，公司另有5款在研管线，多项资产具备较高临床开发潜力和 市场空间。 创始人与科学家团队经验深厚，构建梯队化创新管线 公司核心团队具备深厚的全球肿瘤转化医学、小分子药物设计及临床开 发经验。创始人张小林博士拥有超过20年新药研发管理经验，首席医学 官杨振帆博士具备丰富临床与转化医学经验，首席科学家曾庆北博士深 耕药物设计领域二十余年。依托团队专业能力和转化科学平台，公司已 形成覆盖非小细胞肺癌、血液瘤等核心领域、兼具FIC与BIC潜力的梯 队化产品布局。 商业化能力逐步验证，核心产品放量推动收入快速增长   2025年公司实现营业收入8.01亿元，同比增长122.60%，其中舒沃哲实 现收入5.76亿元，同比增长85.21%；高瑞哲实现收入2.26亿元，同比 增长359.32%，两款产品进入医保后放量成效明显。2026Q1公司实现营 业收入2.53亿元，同比增长58.18%，收入增长主要受益于舒沃哲和高瑞 哲持续放量。公司已围绕肺癌和血液瘤两大领域建立专业化商业化体系， 覆盖市场准入、学术推广、渠道管理及医学事务等关键环节。我们认为， 公司具备较强研发、临床转化和商业化能力，已上市产品销售爬坡、新 适应症拓展及后续管线推进，有望共同驱动公司收入增长和盈利能力改 善。 投资建议：我们预计公司2026-2028年实现营收11.09/15.38/21.06亿元， 归母净利润-3.17/-1.78/1.37亿元，首次覆盖，给予“买入”评级。 风险提示：研发失败风险、竞争格局恶化风险、销售不及预期风险 盈利预测与估值表 目录 报告正文 1. 聚焦恶性肿瘤，源头创新与商业化兑现共振 1.1. 源于阿斯利康研发体系，转型成为商业化阶段创新药企业       迪哲医药是一家聚焦恶性肿瘤及血液系统疾病的全球创新型生物医药企业，公司核心能力来自对肿瘤转化科学、小分子药物设计和全球临床开发体系的长期积累。公司源于阿斯利康亚洲创新药物和早期研发中心（iMED Asia），该中心是阿斯利康旗下重要的肿瘤转化科学和早期研发平台，最早可追溯至2007年设立的阿斯利康中国创新中心，长期聚焦肿瘤生物学、分子分型、转化医学和小分子药物研发。张小林博士曾主导升级该研发中心；2017年10月，AZAB、先进制造、ZYTZ、无锡灵创共同出资设立迪哲医药，公司由跨国药企研发体系中的中国创新平台，逐步转型为拥有全球权益资产的独立创新药公司。       公司成立后快速完成组织搭建、临床推进和资本市场登陆。2020年9月，公司由有限公司整体变更为股份公司；2021年4月递交科创板IPO申请，并采用第五套上市标准，2021年12月10日正式登陆科创板，股票代码688192，成立至上市历时约4年2个月。与多数处于临床早期的Biotech不同，公司上市后较快实现从“研发驱动”向“研发+商业化”并重的阶段迈进，目前已有舒沃哲®（舒沃替尼片）和高瑞哲®（戈利昔替尼胶囊）两款产品在中国获批上市并进入国家医保目录，舒沃哲®亦已获得美国FDA加速批准，标志着公司在全球注册和商业化转型方面进入兑现阶段。       迪哲医药的成长过程，充分反映了企业从源头创新平台到全球临床开发，再到商业化兑现的完整闭环特征：早期依托阿斯利康研发体系沉淀分子发现和转化科学能力，中期围绕全球权益管线推进差异化临床验证，当前则凭借已上市产品放量实现收入快速增长，并反哺后续研发投入。随着核心产品治疗阶段前移、适应症持续拓展，以及后续管线逐步进入关键临床，公司有望由创新药研发企业进一步成长为具备多产品商业化能力的Biopharma平台型公司。 1.2. 股东背景和管理团队兼具产业资源与全球研发经验       公司股东结构稳定，产业背景较强。截至2025年末，先进制造产业投资基金（有限合伙）和AstraZeneca AB分别持有公司23.62%股份，并列为公司第一大股东；张小林博士及其一致行动人ZYTZ、无锡迪喆合计持有公司15.15%股份。先进制造产业基金具有国资产业背景；AstraZeneca AB背后为全球领先跨国药企阿斯利康，在药物发现、临床开发、注册申报、供应链体系和全球商业化方面具备深厚经验。国资产业基金与跨国药企共同作为重要股东，有助于公司在创新药研发周期较长、投入较大的阶段维持战略稳定性。       管理团队兼具科学发现、转化医学和全球项目推进经验。公司创始人、董事长兼首席执行官张小林博士拥有超过20年新药研发管理经验，曾任阿斯利康全球创新研发中心副总裁、亚洲及新兴市场创新研发中心负责人，长期负责肿瘤转化医学和创新药项目管理。首席医学官杨振帆博士具备一线临床、转化医学和药物开发复合背景，曾在阿斯利康亚洲及新兴市场创新研发中心负责医学和药物研发项目。首席科学家曾庆北博士深耕小分子药物设计领域二十余年，参与并推动多个创新药项目进入临床阶段。       公司已补足商业化和资本运作能力。首席商务官吴清漪女士曾在百济神州、赛诺菲、阿斯利康等公司担任商业化管理职务，具备肿瘤及特药商业化经验；首席财务官吕洪斌先生拥有投行和医疗健康资本市场经验，曾在华泰联合、中金公司等机构负责医疗医药相关业务。管理团队在药物发现、临床转化、全球注册、市场准入和商业推广等方面的能力结构较为完整，有利于支撑公司从单品突破迈向多产品矩阵。 1.3. 转化科学和分子发现平台构成核心竞争力，在研产品形成梯队化布局       分子发现和转化科学平台是公司差异化研发能力的核心来源。公司在转化科学端建设了肿瘤中枢神经系统转移、肿瘤免疫与放疗联合治疗、生物标志物发现验证和模型引导的早期临床研究等平台；在分子发现端形成化合物设计与优化、药物代谢和综合评价等小分子药物研发能力。上述平台的价值体现在能够围绕疾病机制、驱动基因分型、蛋白结构和患者未满足需求进行立项，并将分子优化、临床前验证、生物标志物和早期临床设计连贯衔接。       平台能力已在多条管线中得到验证。舒沃替尼围绕EGFR exon20ins突变导致的空间位阻进行分子设计，选择性覆盖难治EGFR突变；戈利昔替尼围绕JAK/STAT通路异常激活开发PTCL新机制治疗方案；DZD8586通过LYN/BTK双靶点抑制应对BTK依赖和非BTK依赖性BCR信号耐药；DZD6008聚焦三代EGFR-TKI耐药及脑转移场景。公司研发体系强调围绕临床痛点明确、机制可解释、可通过生物标志物验证的方向进行差异化开发。       公司已建立7款主要产品管线，包括两款已上市药物舒沃替尼（舒沃哲®）和戈利昔替尼（高瑞哲®），处于注册/关键临床阶段的birelentinib（DZD8586），处于临床概念验证阶段的DZD6008、GW5282、DZD1516，以及早期临床阶段的DZD2269。公司主要资产均享有全球权益，并通过中美双线或全球同步开发提高产品价值上限。从研发进展看，舒沃替尼已在中美获批二/后线EGFR exon20ins NSCLC适应症，并在一线EGFR exon20ins NSCLC国际多中心III期WU-KONG28研究中取得阳性结果；戈利昔替尼已在中国获批r/r PTCL并进入医保，同时获得美国FDA孤儿药认定和快速通道认定；DZD8586作为LYN/BTK双靶点抑制剂，已进入r/r CLL/SLL全球关键临床阶段并获FDA快速通道认定；DZD6008定位于三代EGFR-TKI耐药后的四代EGFR-TKI方向，相关数据入选2026 ASCO口头报告；DZD1516、GW5282、DZD2269等早期资产则分别围绕脑转移、实体瘤/血液瘤及肿瘤免疫相关机制布局。我们认为，公司管线结构已从单一产品突破，逐步形成“已上市产品贡献收入、注册/关键临床资产承接增长、早期资产提供长期期权”的梯队化布局。 1.4. 商业化兑现加速，收入快速增长并推动亏损收窄       公司已进入商业化产品放量阶段。2025年为舒沃哲®和高瑞哲®进入国家医保目录后的首个完整执行年度，公司加大市场推广并提升产品覆盖，实现营业收入8.01亿元，同比增长122.60%；其中舒沃哲®实现收入5.76亿元，同比增长85.21%，高瑞哲®实现收入2.26亿元，同比增长359.32%。两款产品的快速增长表明公司在肺癌和血液瘤领域的商业化体系已开始形成收入贡献，并显著改善经营性收入结构。       盈利端亏损继续收窄但研发投入仍保持较高强度。2025年公司归母净利润-7.64亿元，较2024年减亏0.82亿元；扣非净利润-8.42亿元，亏损幅度亦有所收窄。费用端，2025年公司研发费用8.56亿元，同比增长18.23%，主要用于核心产品新适应症、后续管线临床试验及全球注册推进；销售费用为5.71亿元，销售费用率随收入扩大而下降，反映出已上市产品放量后的费用率压力开始边际缓解。      2026年一季度，公司收入继续保持增长，实现营业收入2.53亿元，同比增长58.18%；归母净利润为-0.96亿元，较上年同期亏损1.93亿元明显收窄；扣非净利润为-1.09亿元。公司一季度研发投入1.88亿元，占营业收入比例为74.37%，较上年同期下降57.38个百分点。公司仍处于创新药商业化早期，销售、临床和注册投入将维持较高水平，但收入端持续扩张已开始改善亏损结构。       现金储备方面，截至2026年3月末，公司货币资金为2.24亿元，交易性金融资产为17.11亿元，合计现金及交易性金融资产约19.34亿元；总资产30.13亿元，归属于上市公司股东的所有者权益约12.34亿元。2025年4月公司完成定向增发并募集资金净额17.73亿元，为核心临床研究、上市后研究、市场推广和海外注册提供阶段性支持。后续盈利拐点主要取决于舒沃哲®、高瑞哲®放量斜率，以及DZD8586、DZD6008等后续管线临床和注册进展。 2. 重磅产品彰显公司全球差异化竞争能力 2.1. 舒沃替尼：实现中国原研创新药全球化的关键突破       公司自主研发并实现中美双获批的肺癌靶向药。作为一款口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），舒沃替尼具备对野生型EGFR高选择性的特点，主要用于EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是目前全球唯一经FDA获批用于EGFR exon20ins NSCLC治疗的口服小分子靶向药，也是该适应症全线治疗领域目前首个且唯一获中、美双“突破性疗法认定”（BTD）的创新药物。舒沃替尼于2023年8月在中国获批上市，用于既往含铂化疗后进展的EGFR exon20ins局部晚期或转移性NSCLC成人患者，并已纳入国家医保药品目录；2025年7月获美国FDA加速批准上市，用于经FDA批准检测确认存在EGFR exon20ins突变、且既往含铂化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，标志着公司全球注册和创新药出海取得关键突破。我们认为，舒沃替尼不仅填补了EGFR exon20ins后线靶向治疗空白，更有望通过全球III期研究推动治疗线数前移，进一步扩展适应症空间。 2.1.1. EGFR exon20ins NSCLC是肺癌精准治疗中的重要难治亚型       肺癌是全球发病和死亡负担最重的恶性肿瘤之一。根据IARC/WHO GLOBOCAN 2022全球癌症统计数据，2022年全球肺癌新发病例约250万例，占全部癌症新发病例的12.4%；死亡病例约180万例，占全部癌症死亡病例的18.7%，新发病例数和死亡病例数均位居全球恶性肿瘤首位。根据国家癌症中心2022年中国癌症统计数据，2022年中国肺癌新发病例约106.06万例，占全部癌症新发病例的22.0%；死亡病例约73.33万例，占全部癌症死亡病例的28.5%。肺癌在中国癌症发病和死亡谱中均位居首位，且中国肺癌发病占比高于全球平均水平。由于肺癌早期症状通常不典型，较多患者确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，治疗难度较大，临床治疗需求长期存在。        EGFR exon20ins NSCLC是具有明确靶向治疗价值的肺癌分子亚型。肺癌主要可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占肺癌的85%。NSCLC进一步可按驱动基因状态分为驱动基因阳性和无明确驱动基因型，不同人群的驱动基因谱存在差异。常见驱动基因包括经典EGFR突变、EGFR PACC突变、EGFR exon20ins，以及KRAS、MET、HER2、ALK/ROS1等其他驱动基因改变。EGFR exon20ins是EGFR突变中的重要少见亚型，其在NSCLC中的占比受种族、人群结构和检测方法影响较大。根据既往流行病学研究汇总，非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR突变在亚洲人群中的发生率约为30%–50%，在西方人群中约为10%–20%；在EGFR突变阳性NSCLC中，EGFR exon 20插入突变约占4%–12%，综合测算，EGFR exon 20插入突变在NSCLC中的发生比例在亚洲人群中约为4%–6%，在西方人群中约为2%–3%，不同人群之间存在一定差异。虽然单一亚型占比低于经典EGFR敏感突变，但考虑肺癌患者基数庞大，该类患者绝对数量仍较可观。更重要的是，该类患者长期处于精准治疗体系中的“难治空白地带”：传统一、二、三代EGFR-TKI主要围绕主要围绕19del、L858R和T790M等经典突变开发，对EGFR exon20ins疗效有限；既往一线和后线治疗多依赖含铂化疗，缓解率和缓解持续时间较难满足精准治疗需求。因此，该领域具备明确的靶向药物开发价值和临床需求。 2.1.2. EGFR exon20ins 突变结构特殊，舒沃替尼是针对该靶点设计的全新分子       EGFR exon20ins的难治性与其特殊空间构象相关。EGFR exon20ins通常表现为EGFR激酶结构域exon20编码区域的框内插入和（或）复制，主要集中于C-helix及其后的loop区，可导致EGFR激酶持续激活。与经典EGFR敏感突变不同，EGFR exon20ins并非简单改变ATP结合位点活性，而是通过影响C-helix及邻近结构构象，使ATP/药物结合口袋变窄并形成明显空间位阻。这一结构特征解释了为什么EGFR exon20ins患者对传统EGFR-TKI普遍不敏感。经典EGFR-TKI在设计上主要应用于19del、L858R及T790M等突变位点，而EGFR exon20ins具有高度异质性，不同插入亚型在空间构象、药物结合口袋暴露程度和药物敏感性上均存在差异。临床研究显示，EGFR exon20ins NSCLC患者接受传统EGFR-TKI治疗时客观缓解率（ORR）通常低于20%，二线及后线治疗中位无进展生存期（PFS）多约2–4个月，患者预后较差，因此亟需更具针对性的有效治疗手段。       舒沃替尼是针对EGFR exon20ins理性设计的全新分子。公司团队在EGFR-TKI研发和肿瘤转化医学方面具备长期积累，舒沃替尼在分子设计上兼顾了抑制突变型EGFR和保留野生型EGFR选择性。从分子结合机制看，舒沃替尼的氨基嘧啶基团可与EGFR激酶结构域铰链区关键残基形成双齿相互作用，从而稳定其与靶点的结合；丙烯酰胺基团可与EGFR蛋白关键半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将化合物锁定在结合口袋内并阻断激酶激活；2-羟基丙-2-基基团占据C-helix邻近空间，二甲氨基吡咯烷基团则与溶剂暴露区域残基相互作用，进一步增强结合亲和力和抑制活性。得益于更灵活、可适应空间受限ATP结合口袋的分子构型，舒沃替尼能够在一定程度上克服EGFR exon20ins导致的空间位阻，同时维持对野生型EGFR的选择性，从而实现较好的抑制效力和安全性窗口。 2.1.3. 后线中美双获批奠定商业化基础，一线阳性数据推动治疗线数前移       舒沃替尼已在二/后线EGFR exon20ins NSCLC中验证明确疗效。中国注册研究WU-KONG6纳入既往接受含铂化疗的局部晚期或转移性EGFR exon20ins NSCLC患者，舒沃替尼300mg每日一次单药治疗显示出较高缓解率和较好耐受性，经独立评审中心评估的确认ORR为60.8%；针对基线伴稳定、无症状脑转移患者，cORR达48.4%，且疗效覆盖不同EGFR exon20ins亚型。基于该研究，舒沃替尼于2023年8月在中国附条件获批，并进入医保目录，成为国内EGFR exon20ins后线治疗的重要靶向选择。 海外方面，FDA批准主要基于WU-KONG1B研究。该研究在既往含铂化疗后进展的EGFR exon20ins局部晚期或转移性NSCLC患者中评估舒沃替尼疗效，FDA审评口径下200mg每日一次剂量组ORR为46%，中位DoR为11.1个月。FDA批准剂量与中国注册剂量存在差异，主要源于两地申报所依据的关键研究、剂量队列及监管获益风险评估口径不同。舒沃替尼于2025年7月获得加速批准，验证了舒沃替尼在海外监管体系下的临床价值和申报可行性，提升了该药在海外市场的监管认可度，也为后续一线适应症申报和国际商业化合作奠定基础。       2026年ASCO年会披露的国际多中心III期研究WU-KONG28进一步验证了舒沃替尼在一线治疗中的全球价值。WU-KONG28是一项国际多中心随机III期研究，比较舒沃替尼单药与含铂双药化疗用于未经系统治疗的EGFR exon20ins NSCLC患者。研究显示，舒沃替尼单药显著改善PFS，中位PFS为10.3个月vs 7.5个月，HR=0.65，P=0.0008；BICR评估的最佳客观缓解率为68.1% vs 35.4%，中位缓解持续时间为11.2个月vs 7.1个月，安全性整体与既往研究一致，未观察到新的安全性信号。WU-KONG28的阳性结果为舒沃替尼治疗线数前移提供关键临床依据，后续有望推动其成为EGFR exon20ins NSCLC患者初治阶段的口服靶向单药方案。 2.1.4. 竞争格局：埃万妥单抗已建立一线地位，小分子赛道进入证据分层阶段       EGFR Exon20ins NSCLC全球市场规模2035年将达到80亿美元。根据灼识咨询数据，全球EGFR Exon20ins NSCLC市场规模由2020年的7亿美元增至2024年的10亿美元，年复合增长率为9.0%，预计2035年将增至80亿美元。       从全球获批格局看，EGFR exon20ins NSCLC已从化疗主导逐步进入靶向治疗阶段。埃万妥单抗于2021年已在美国、中国等主要市场获批，并被NCCN及CSCO等权威指南纳入一线推荐方案，是当前该适应症已建立临床地位的一线靶向联合治疗选择之一。作为一款EGFR/MET双特异性抗体，其于2021年获FDA加速批准用于既往含铂化疗后进展的EGFR exon20ins NSCLC患者，并于2024年获批联合卡铂/培美曲塞用于一线治疗，同时后线适应症基于验证性研究转为传统批准；同时，基于验证性III期PAPILLON研究数据，埃万妥单抗联合化疗较化疗显著改善PFS，中位PFS为11.4个月对6.7个月，HR=0.40，P<0.0001，确立了其一线联合治疗地位。       口服小分子赛道更加重视随机对照证据。莫博赛替尼曾获FDA加速批准，作为较早获批的口服小分子EGFR exon20ins抑制剂上市，但其一线EXCLAIM-2确证性研究未达到主要终点，随后启动全球撤市。该案例说明，EGFR exon20ins小分子药物的竞争重点已从后线单臂ORR，升级到一线随机对照PFS、缓解持续时间、安全性和真实世界可及性的综合比较。舒沃替尼已拥有后线中美获批和WU-KONG28一线随机III期阳性证据，在小分子药物中处于较领先的证据层级。       舒沃替尼相较埃万妥单抗的差异化核心在于口服、单药、无化疗。埃万妥单抗一线方案疗效已经得到验证，但临床使用需要静脉输注并联合化疗，治疗负担包括化疗相关骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳等；此外，EGFR/MET双抗相关不良反应包括输注相关反应、皮肤及甲周毒性、外周水肿等，以及EGFR/MET双抗相关输注反应、皮肤及甲周毒性、外周水肿等管理问题。舒沃替尼若获批一线适应症，有望在给药便利性、长期治疗依从性和无化疗体验方面形成差异化竞争。       相较其他小分子竞品，舒沃替尼的优势主要体现在全球注册进度和临床证据层级。安达艾替尼已于2026年在中国获批后线EGFR exon20ins NSCLC，KANNON研究显示其在经治患者中具备一定疗效，并且脑转移患者亦观察到治疗反应。伏美替尼在EGFR exon20ins一线治疗中获得FDA突破性疗法认定，正在开展III期临床。相比之下，舒沃替尼已实现中美双获批，并已通过WU-KONG28国际多中心随机III期研究在一线场景验证了相较含铂双药化疗的PFS获益，目前在全球注册进度、数据完整性和一线推进确定性方面处于相对领先位置。我们认为，未来EGFR exon20ins竞争格局更多取决于治疗线数、证据等级、用药便利性、安全性和全球市场准入能力的综合比较，舒沃替尼已具备较为突出的综合竞争基础。 2.1.5. PACC、联合用药打开舒沃替尼长期成长空间       舒沃替尼在EGFR exon20ins之外具备进一步适应症拓展潜力。EGFR PACC突变是一类基于蛋白结构和药物敏感性重新定义的EGFR突变亚群，可改变P-loop和αC-helix的空间方向，导致药物结合口袋收缩并影响传统EGFR抑制剂稳定结合。截至目前，国内外尚无专门针对EGFR PACC突变获批的靶向疗法，部分非经典EGFR突变可参考既有EGFR-TKI治疗策略，但PACC整体仍存在明显异质性和未满足需求。       舒沃替尼由于具备较灵活的分子结构和较广EGFR突变谱覆盖能力，有望在PACC突变中形成新的成药机会。在2026年ELCC公布的舒沃替尼一线治疗EGFR PACC或其他罕见突变NSCLC临床数据中，舒沃替尼单药在推荐剂量300mg下治疗携带EGFR PACC或其他罕见突变的NSCLC患者，ORR达81.3%，DCR达100%，9个月PFS率达83.9%。该数据来自早期和相对小样本队列，后续需要更大样本和更成熟随访确认疗效，但其提示舒沃替尼的分子设计可能覆盖更广泛的EGFR结构异常突变，为继exon20ins之后的增量适应症提供依据。       联合用药为舒沃替尼打开更长期天花板。公司正在探索舒沃替尼与第四代EGFR-TKI DZD6008联合用于EGFR敏感突变NSCLC患者。EGFR敏感突变主要包括19del和L858R，两者合计约占EGFR突变病例的80%–90%，患者基数显著大于EGFR exon20ins人群；同时，经三代EGFR-TKI长期治疗后，患者可能出现C797X、复合突变、旁路激活和脑转移等复杂耐药问题，后续可选靶向治疗方案有限，构成明确未满足需求。若“舒沃替尼+DZD6008”联用组合能够在部分耐药或复合突变人群中形成疗效优势，则有望切入更大的经典EGFR突变耐药治疗场景，补充三代EGFR-TKI进展后的靶向治疗选择。此外，舒沃替尼同步探索与贝伐珠单抗联合治疗EGFR突变型NSCLC，目前该联合方案处于II期临床研究阶段（WU-KONG29），也为后续治疗策略组合提供更多可能。       舒沃替尼当前商业化收入主要来自二/后线EGFR exon20ins NSCLC适应症，其中中国市场已进入医保，美国市场已进入加速批准中。考虑到晚期患者一线治疗后仍存在持续进展和后续治疗需求，叠加中国医保准入和美国上市后商业化推进，二/后线适应症有望为产品贡献持续收入。中长期看，一线适应症将是舒沃替尼进一步放量的重要驱动：一线患者覆盖范围更广、潜在用药时间更长，若未来口服靶向单药方案获得临床和支付端认可，产品渗透率有望继续提升。 2.2. 戈利昔替尼：高选择性JAK1抑制剂，打开PTCL新机制治疗空间       戈利昔替尼是公司自主研发的I类创新药物，也是公司继舒沃替尼之后实现商业化的第二款核心产品。戈利昔替尼是一款口服、高选择性JAK1抑制剂，通过抑制异常激活的JAK/STAT信号通路发挥抗肿瘤作用。2020年，戈利昔替尼针对T细胞淋巴瘤（PTCL）适应症获得美国FDA孤儿药认定；2022年2月，针对复发/难治外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）获得美国FDA快速通道认定；2024年6月，戈利昔替尼获中国国家药监局批准，用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的r/r PTCL成人患者，并于2024年11月进入国家医保目录。 2.2.1. PTCL异质性强、复发率高，r/r阶段仍存在显著未满足需求       PTCL是一组来源于成熟T细胞和NK细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，整体发病率较低，但侵袭性较强、复发进展风险高，患者长期生存获益有限。PTCL具有明显地域差异，在欧美约占NHL的10%–15%，在亚洲人群中占比更高，中国患者占NHL比例约在25-30%%左右。不同于B细胞淋巴瘤已有CD20、CD19等明确成熟靶点和多代治疗手段，PTCL亚型复杂，包含PTCL-NOS、AITL、ALCL、NK/T细胞淋巴瘤等多个亚型，不同亚型的病理特征、分子机制和治疗敏感性差异较大，因此药物研发和临床试验推进难度更高。       全球PTCL药物市场规模增速较快。根据灼识咨询数据，全球PTCL药物市场规模由2020年的9亿美元增至2024年的15亿美元，预计到2035年将进一步扩大至60亿美元，2024年至2035年的年复合增长率为13.5%。中国市场规模由2020年的3亿美元增至2024年的5亿美元，预计到2035年将达到17亿美元，2024年至2035年的年复合增长率为12.0%。       当前PTCL一线治疗仍以CHOP或CHOP-like化疗方案为基础，CHOP指由环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松组成的联合化疗方案，CHOP-like则为在此基础上调整或替换部分药物的类似方案。对于CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，PTCL的重要亚型）等部分患者，可使用维布妥昔单抗联合CHP方案（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）。由于PTCL亚型异质性强且对现有方案敏感性差异较大，即便部分患者在一线治疗后获得缓解，后续仍面临较高复发风险；进入r/r阶段后，临床尚未形成统一标准治疗路径，通常需结合既往治疗、病理亚型、身体状态和药物可及性进行个体化选择。既有后线治疗包括化疗、HDAC抑制剂、抗体药物、EZH2抑制剂等，但总体缓解深度和缓解持续时间仍有限。PTCL的高度异质性、复发难治特征和成熟靶点不足共同构成该领域长期未满足需求，因此具备明确机制和可持续疾病控制能力的新药具有较高临床价值。 2.2.2. JAK/STAT通路异常激活是T细胞恶性肿瘤重要机制，JAK1选择性决定了治疗安全边界       JAK/STAT通路是调控免疫细胞增殖、分化和炎症因子信号传导的重要通路，在多种T细胞恶性肿瘤中存在异常激活。PTCL的发生发展涉及表观遗传改变、T细胞受体信号异常、免疫微环境重塑及细胞因子通路失衡等多重机制，其中JAK/STAT通路持续激活可促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡和免疫逃逸。作为PTCL的重要致病机制之一，在多种亚型中可见JAK/STAT通路相关基因突变、融合或STAT3/STAT5持续磷酸化激活，相关异常与肿瘤细胞增殖和免疫逃逸密切相关，这也为JAK1靶向治疗提供了更明确的生物学依据。       JAK家族成员功能差异决定了选择性的重要性。从成药角度看，JAK家族不同成员承担的生理功能不同，非选择性JAK抑制可能带来骨髓抑制、贫血、免疫抑制等安全性问题。JAK2与造血调控密切相关，广泛抑制可能增加贫血、血小板减少等血液学毒性风险；而JAK1在多种炎症因子和STAT相关信号传导中发挥关键作用。戈利昔替尼通过“两氢键一盐桥”的分子结构设计提高与JAK1激酶ATP结合口袋的结合选择性，对JAK1相较JAK家族其他成员具备较高选择性；同时，通过引入吡唑和哌嗪基团，戈利昔替尼在人体内半衰期约50小时，支持每日一次口服给药，有利于维持持续靶点覆盖和患者用药依从性。我们认为，高选择性JAK1抑制是戈利昔替尼区别于传统化疗、HDAC抑制剂及广谱JAK抑制剂的核心机制基础。 2.2.3. r/r PTCL注册数据验证持久缓解，医保和指南推荐推动商业化兑现       戈利昔替尼在r/r PTCL中显示出明确且持久的抗肿瘤活性。JACKPOT8 Part B是一项单臂、多国家、多中心关键性II期临床研究，旨在评估戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL患者的疗效和安全性。研究结果显示，戈利昔替尼单药ORR为44.3%，CRR为23.9%，经独立评审委员会评估的中位DoR达20.7个月，后续随访显示中位OS达24.3个月。该数据提示戈利昔替尼在r/r PTCL中不仅能够取得客观缓解，也体现出较长缓解持续时间。该数据支持其在中国附条件获批上市，也推动其被纳入《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2025版）》并进入医保支付体系。       商业化端，医保准入后销售放量已初步体现。根据公司2025年年报，高瑞哲®2025年实现收入2.26亿元，同比增长359.32%。2025年为其进入医保目录后的首个完整执行年度，支付端可及性提升叠加医生教育和院内准入推进，带动销售快速增长。我们认为，指南推荐、医保支付和相对持久的临床获益共同支撑戈利昔替尼在r/r PTCL后线市场的渗透。 2.2.4. 竞争格局：从化疗和HDAC抑制剂走向多机制竞争，持续缓解和安全性是竞争关键       r/r PTCL治疗格局正在从传统化疗和HDAC抑制剂为主，逐步进入多机制靶向药物竞争阶段。海外已获批药物包括普拉曲沙、贝利司他、维布妥昔单抗等，其中维布妥昔单抗主要用于CD30阳性人群，适用范围受标志物限制；罗米地辛曾在美国获批用于r/r PTCL，后续因验证性研究未能进一步确认临床获益而撤回相关适应症。国内市场中，西达本胺是较早获批并广泛应用的HDAC抑制剂，已成为r/r PTCL重要治疗选择； 泽美妥司他等EZH2抑制剂药物也陆续进入临床应用，进一步丰富了后线治疗选择。       在这种竞争格局下，戈利昔替尼的差异化主要体现在三方面：其一，机制差异。戈利昔替尼是高选择性JAK1抑制剂，与HDAC抑制剂、EZH2抑制剂及抗体类药物等现有治疗在作用机制上形成区分，也为后续序贯或联合治疗提供潜在组合空间。其二，缓解持续时间较长。r/r PTCL患者治疗目标不仅是获得短期缓解，更在于是延长DoR、PFS和OS，戈利昔替尼在JACKPOT8试验中实现20.7个月的mDoR和24.3个月的mOS，提示其临床获益具有较好的持续性。其三，口服给药便利。与静脉化疗和抗体药物相比，戈利昔替尼更适合后线长期管理，也有利于向维持治疗场景拓展。 2.2.5. 一线维持和联合治疗拓展药物生命周期，实体瘤免疫联合提供远期潜力       PTCL一线治疗后维持治疗有望拓展戈利昔替尼应用场景。PTCL患者一线治疗后复发风险高，尤其对于无法接受移植或无移植计划的患者，当前缺乏明确标准维持治疗策略。JACKPOT26是一项多中心、单臂II期维持治疗研究，研究戈利昔替尼用于PTCL一线治疗后达到肿瘤缓解患者的维持治疗。结果显示，对于一线治疗后达到CR的患者，24个月DFS率为74.2%；对于一线治疗后达到PR的患者，中位PFS为17.4个月，24个月PFS率为48.6%，初始PR患者中CR率达到50%，提示戈利昔替尼在一线治疗后维持和加深缓解中具备潜在价值。       一线诱导联合正在形成新的临床假设。目前，戈利昔替尼正在开展联合CHOP用于新诊断PTCL患者的一线治疗II期单中心、单臂研究，该研究重点评估联合方案的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。ASH 2025披露的早期数据显示,75mg每日一次联合CHOP后续150mg维持的方案ORR为94.1%、CR率为64.7%；150mg每日一次联合CHOP后续150mg维持的方案ORR为88.9%、CR率为61.1%。考虑PTCL一线治疗长期依赖CHOP方案且复发率较高，若后续研究能够进一步确认疗效和安全性，戈利昔替尼有望从r/r PTCL后线单药治疗拓展至一线诱导联合及后续维持治疗场景，形成“诱导联合+维持治疗”的产品生命周期延展路径。       免疫联合疗法提供实体瘤拓展潜力。JAK/STAT通路不仅参与肿瘤细胞生长，也与炎症因子、免疫逃逸和肿瘤微环境重塑密切相关。2026 ASCO披露的JACKPOT33研究中，戈利昔替尼联合信迪利单抗一线治疗PD-L1阳性、无驱动基因突变晚期NSCLC患者显示出初步抗肿瘤活性：在已入组的47例初治患者中，该药物组合在PD-L1高表达患者ORR为84.2%，在PD-L1低表达患者ORR为50.0%，同时观察到免疫相关不良反应改善信号。该研究结果提示戈利昔替尼可能通过免疫微环境调节增强PD-1治疗反应，为公司后续从血液瘤扩展至肿瘤免疫联合提供了机制依据和远期选择。       戈利昔替尼当前商业化基础来自中国r/r PTCL后线适应症。考虑PTCL患者人数相对有限，单一后线适应症市场空间有限，但该类患者复发率高、治疗选择少、用药需求明确，且戈利昔替尼已进入医保目录，具备较好的可及性基础。随着医生认知提升、院内准入推进和r/r PTCL患者覆盖率提高，戈利昔替尼有望在中国市场持续放量。       从中长期看，戈利昔替尼销售峰值的弹性主要来自三方面：一是r/r PTCL后线渗透率提升，尤其是在西达本胺、泽美妥司他等药物并存格局下依靠JAK1机制和持续缓解数据争取治疗份额；二是海外注册推进，若美国或其他海外市场获批，将显著提升产品定价和商业化空间；三是PTCL一线维持或联合治疗场景打开，用药人群和用药时间均有望扩大。 2.3. DZD8586：全球首创LYN/BTK双靶点抑制剂，聚焦B细胞恶性肿瘤耐药难题       DZD8586（Birelentinib）是公司自主研发的I类创新药，为非共价、可穿透血脑屏障的LYN/BTK双靶点抑制剂，主要面向复发/难治性B细胞恶性肿瘤中的耐药、复发及潜在中枢侵犯等未满足需求。2025年8月，DZD8586获得美国FDA快速通道认定，用于治疗既往接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等多线治疗后的r/r CLL/SLL成人患者。       传统BTK抑制剂主要抑制BTK单一靶点，长期治疗后可能出现BTK C481X突变、其他BTK激酶区突变、PLCγ2激活突变以及PI3K/AKT等旁路激活。DZD8586同时靶向BTK及其上游激酶LYN，理论上可更充分阻断B细胞受体（BCR）信号通路，从而覆盖BTK依赖性和非BTK依赖性两类耐药机制。目前，公司已围绕r/r CLL/SLL启动全球III期研究，并同步推进r/r DLBCL等B-NHL适应症开发。凭借差异化机制，DZD8586有望成为继舒沃替尼、戈利昔替尼之后公司血液瘤领域的重要增长点。 2.3.1. CLL/SLL和DLBCL患者基数较大，BTK耐药和复发构成明确临床需求       CLL/SLL治疗已进入靶向药时代，BTK/BCL-2经治后耐药人群构成明确未满足需求。慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）本质上属于同一类成熟B细胞克隆性恶性肿瘤的不同临床表现，其中CLL主要表现为外周血和骨髓受累，SLL则以淋巴结和淋巴组织受累为主。近年来，CLL/SLL治疗格局已从传统化疗免疫治疗逐步转向靶向治疗，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂成为核心治疗手段。共价BTK抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等，BCL-2抑制剂以维奈克拉为代表，显著改善患者缓解率和长期疾病控制水平。但随着患者接受靶向治疗时间延长，获得性耐药逐渐成为临床治疗的关键限制因素，尤其是在BTK抑制剂和BCL-2抑制剂序贯或联合应用后，部分患者进入“双经治”甚至多药经治阶段，后续标准治疗选择有限，是当前CLL/SLL领域最需要解决的临床痛点之一。       从耐药机制看，BTK抑制剂治疗失败主要包括BTK依赖性耐药和BTK非依赖性耐药两类。BTK依赖性耐药主要由BTK自身突变导致药物结合能力下降，其中C481S/C481X突变是共价BTK抑制剂耐药的经典机制。第一代和第二代共价BTK抑制剂均依赖C481位点形成不可逆结合，因此该类突变会直接削弱药物抑制效力。BTK非依赖性耐药则包括PLCγ2激活突变、PI3K/AKT等下游或旁路信号激活，以及BCR通路上游代偿性激活等。第三代非共价BTK抑制剂能够绕开C481位点突变，但其仍主要作用于BTK单一节点，对旁路信号激活和非BTK依赖性耐药覆盖有限。DZD8586通过非共价BTK抑制与LYN抑制相结合，同时作用于BTK及其上游BCR信号节点，有望覆盖BTK依赖性和非依赖性耐药机制，区别于传统BTK抑制剂。       弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者基数较大，复发/难治阶段治疗选择不断丰富但仍存在可及性和疗效分层问题。DLBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，通常约占NHL的30%–40%，可进一步分为GCB、非GCB/ABC等分子或免疫表型亚型。一线治疗长期以R-CHOP或其改良方案为基础，近年来Pola-R-CHP等方案进一步改善部分患者疗效，但仍有相当比例患者出现原发难治或治疗后复发。进入r/r阶段后，CAR-T、双抗、ADC、免疫化疗等多种治疗方式陆续发展，但不同患者因年龄、体能状态、既往治疗、制备周期、经济负担和可及性等因素，仍存在较大治疗缺口。既往BTK抑制剂在DLBCL中疗效并不普适，获益更多集中于BCR信号依赖性较强的部分非GCB/ABC样患者，对GCB亚型和复杂分子分型患者覆盖不足。我们认为，DZD8586在DLBCL方向的潜力在于通过LYN/BTK双重抑制更充分调控BCR信号网络，并结合分子分型或联合方案找到真正获益人群。       CLL/SLL和DLBCL均具备较大药物市场空间，为DZD8586后续商业化提供潜在基础。根据灼识咨询数据，全球CLL/SLL药物市场规模由2020年的85亿美元增至2024年的132亿美元，2020–2024年复合增速约为11.7%，预计2035年有望进一步扩大至413亿美元。中国CLL/SLL药物市场由2020年的5亿美元增至2024年的7亿美元，2020–2024年复合增速约为9.8%，预计2035年达到26亿美元。DLBCL方面，全球药物市场规模由2020年的33亿美元增至2024年的60亿美元，2020–2024年复合增速约为16.2%，预计2035年达到242亿美元。中国DLBCL药物市场由2020年的6亿美元增至2024年的12亿美元，2020–2024年复合增速约为20.7%，预计2035年达到46亿美元。 2.3.2. LYN/BTK双靶点设计具备差异化机制，有望覆盖BTK依赖及非依赖性耐药       DZD8586的设计思路在于同时抑制BTK和LYN两个BCR信号关键节点。根据ASH 2023披露的DZD8586临床前研究，DZD8586为口服、非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，在激酶谱筛选中对LYN和BTK显示较强抑制活性，并对其他TEC家族激酶保持较好选择性。机制上，DZD8586作为非共价BTK抑制剂，不依赖C481位点形成不可逆结合，因此具备覆盖C481X等共价BTK抑制剂耐药突变的理论基础；同时，LYN位于BCR信号通路上游，参与SYK、PI3K/AKT等下游通路激活，抑制LYN有助于降低BCR上游代偿性激活和旁路信号持续传导。ASH 2024披露的DZD8586 I/II期研究进一步指出，LYN-AKT通路可能是BTK非依赖性耐药的重要机制之一，DZD8586正是基于“LYN+BTK”双重抑制策略进行开发。我们认为，与单纯提高BTK抑制强度相比，DZD8586的差异化在于对BCR信号网络进行更上游、更完整的调控，有望同时覆盖BTK依赖性和非BTK依赖性耐药场景。       血脑屏障穿透能力是DZD8586另一项值得关注的特征。中枢神经系统受累是部分高危B细胞淋巴瘤患者预后较差的重要原因，现有治疗手段受药物中枢暴露、患者耐受性和治疗可及性限制，仍存在较高未满足需求。根据ASH 2023临床前研究，DZD8586在动物模型中显示良好的血脑屏障穿透特征，且在皮下及颅内肿瘤模型中均观察到剂量依赖性抗肿瘤活性；研究同时显示DZD8586在大鼠和猴中的未结合脑脊液/血浆浓度比值分别为1.2和1.3，提示其具备较好的中枢暴露潜力。ASH 2024披露的I/II期临床研究中，2例中枢淋巴瘤患者稳态下未结合脑脊液/血浆浓度比值分别为1.21和0.98，进一步支持DZD8586在人群中的血脑屏障穿透特征。 2.3.3. CLL/SLL数据验证高缓解率，全球III期推进提升确定性       根据2025 ASCO披露的TAI-SHAN5 I期研究和TAI-SHAN8 II期研究的汇总分析，截至2025年4月4日，共51例r/r CLL/SLL患者入组，其中患者既往接受治疗线数中位数为2线，部分患者既往接受过共价BTK抑制剂、非共价BTK抑制剂、BTK降解剂或BCL-2抑制剂治疗，且包含BTK C481突变、其他BTK突变以及del(17p)/TP53突变等高风险特征人群。疗效方面，在50mg QD剂量组中，DZD8586于19例可评估患者中实现ORR 达84.2%；75mg QD剂量组ORR达68.8%，两个剂量组中合计94.1%的可评估患者观察到了肿瘤缩小。公司后续选择50mg QD作为III期推荐剂量，主要基于该剂量下较高缓解率、可管理安全性以及长期治疗可行性。       耐药覆盖方面，DZD8586在既往接受共价/非共价BTK抑制剂、BTK降解剂及BCL-2抑制剂治疗的患者中均观察到缓解；同时，在携带经典BTK C481X突变以及其他BTK突变，包括kinase-dead突变的患者中亦观察到治疗反应。公司披露该汇总分析中DZD8586的预计9个月DoR率为83.3%，提示其不仅具备较高初始缓解率，也初步显示出缓解持续性的潜力。       安全性方面，DZD8586在50mg QD剂量下整体耐受性可控。在50mg QD安全性人群中，常见治疗相关不良事件包括血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎、贫血、AST升高、肌酐升高、恶心、白细胞计数下降和ALT升高等；3级及以上治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞减少、肺炎、血小板减少、AST升高和ALT升高，未观察到QT间期延长、房颤等重大心脏事件，也未观察到药物相关出血；仅1例患者因TEAE停药，未发生治疗相关死亡。对于CLL/SLL这类慢性血液系统恶性肿瘤，患者通常需要长期治疗，疗效、剂量强度和长期安全性需要综合平衡。DZD8586选择50mg QD推进III期研究，有助于在保证抗肿瘤活性的同时控制长期给药风险。       临床推进方面，DZD8586已进入关键验证阶段。2025年8月，美国FDA授予DZD8586快速通道认定，用于治疗既往至少接受过两线治疗、包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的r/r CLL/SLL成人患者。目前，DZD8586正在开展TAI-SHAN6全球III期、开放标签、随机、多中心研究，比较DZD8586与研究者选择治疗在r/r CLL/SLL患者中的疗效和安全性，主要终点为独立评审委员会评估的PFS，计划入组约250例患者。该研究设计直接面向BTK经治后治疗选择有限的人群，若后续证明PFS显著获益，将为DZD8586注册申报和临床定位提供关键证据。       竞争格局方面，DZD8586正处在快速迭代的后BTK时代市场，匹妥布替尼作为非共价BTK抑制剂已在BTK经治CLL/SLL中获批，并于BRUIN CLL-321研究中相较研究者选择方案显示PFS获益；同时，BTK降解剂如BGB-16673、NX-5948等也在r/r CLL/SLL中推进临床研究。与上述竞品相比，DZD8586的差异化在于通过LYN/BTK双靶点抑制尝试同时覆盖BTK依赖性和非依赖性BCR信号耐药。DZD8586后续的竞争格局，需要在TAI-SHAN6全球III期研究验证其PFS获益，并进一步确认其在BTK/BCL-2经治、BTK C481X突变、BTK降解剂经治等高风险亚组中的疗效。同时，考虑到CLL/SLL患者通常需要长期治疗，药物长期安全性和耐受性同样影响其临床可用性和商业化空间。若后续关键研究能够在疗效和安全性两方面形成充分证据，DZD8586有望在r/r CLL/SLL后线治疗中建立差异化临床定位。 2.4. 多条早期管线为公司提供长期潜力与空间 2.4.1. DZD6008：第四代EGFR-TKI，接续肺癌管线解决三代TKI耐药难题       DZD6008是公司自主研发的高选择性、具备血脑屏障穿透能力的第四代EGFR-TKI，主要针对EGFR突变NSCLC患者在三代EGFR-TKI治疗后进展的治疗场景。EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变NSCLC的一线标准治疗，随着奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等三代EGFR-TKI在EGFR敏感突变NSCLC中的广泛应用，患者获得性耐药问题逐步成为后线治疗的核心矛盾。三代EGFR-TKI耐药机制较为复杂，包括EGFR C797X等靶内耐药突变、MET扩增、HER2扩增、旁路信号激活、组织学转化和中枢进展等，其中C797X突变是三代EGFR-TKI治疗后较典型的EGFR靶内耐药机制之一。当前EGFR C797X突变患者尚缺乏成熟获批、广泛应用的标准靶向治疗方案，第四代EGFR-TKI仍处于临床探索阶段。       DZD6008的药物设计重点在于覆盖三代EGFR-TKI耐药后的多类EGFR突变，同时降低对野生型EGFR的抑制，以改善治疗窗口。根据公司2026 ASCO摘要介绍，DZD6008是一款全新、高选择性、可完全穿透血脑屏障的第四代EGFR-TKI，既往研究显示其对携带EGFR敏感突变、T790M/C797X相关复合突变以及三重突变的模型均显示抗肿瘤活性。DZD6008的潜在差异化主要来自广谱EGFR耐药突变覆盖、较高野生型EGFR选择性和血脑屏障穿透能力。       根据公司在2026 ASCO大会披露的DZD6008 I/II期研究结果，DZD6008用于经三代EGFR-TKI治疗后进展、且携带EGFR C797X突变的NSCLC患者，数据显示出早期抗肿瘤活性。公司披露，82.1%的患者在DZD6008治疗后出现肿瘤缩小；40mg和60mg剂量组6个月PFS率分别为70.6%和61.8%；中位DoR尚未达到；同时，研究在基线伴脑转移患者中观察到颅内抗肿瘤活性。DZD6008在EGFR C797X阳性NSCLC患者中显示出有前景且具有一定持续性的抗肿瘤活性，安全性整体可管理，支持其作为三代EGFR-TKI失败后后线治疗选择继续开发。       管线协同方面，DZD6008与舒沃替尼将共同强化公司在EGFR突变NSCLC领域的广覆盖能力。舒沃替尼已在EGFR exon20ins NSCLC二/后线治疗中实现中美双获批，并在一线EGFR exon20ins NSCLC国际多中心III期WU-KONG28研究中取得阳性结果；DZD6008面向经典EGFR敏感突变患者在三代EGFR-TKI治疗后的耐药场景。二者覆盖患者群体不同，但均围绕EGFR突变NSCLC这一核心靶向治疗赛道展开，有助于公司从难治突变、经典突变耐药和脑转移等维度构建肺癌小分子靶向药组合。第四代EGFR-TKI仍处于全球早期竞争阶段，针对C797X、T790M/C797X复合突变及EGFR多重耐药突变的在研药物尚未形成明确标准治疗。后续重点关注DZD6008在更大样本中进一步验证疗效、安全性及中枢活性，有望成为舒沃替尼之后公司肺癌管线的重要接续资产。 2.4.2. GW5282：EZH1/2双重抑制剂，探索血液瘤与实体瘤表观遗传治疗空间       GW5282是一款EZH1/2双重抑制剂，作为公司三款处于概念验证后阶段的候选药物之一，已在NHL和晚期实体瘤中开展I/II期临床研究，并在T细胞淋巴瘤中探索与戈利昔替尼联合应用。EZH2是PRC2复合体的核心催化亚基，通过调控H3K27me3参与染色质沉默、细胞分化和肿瘤发生。EZH2异常在滤泡性淋巴瘤、DLBCL等血液肿瘤中具有较明确生物学基础，但单纯抑制EZH2可能存在EZH1代偿问题，因此EZH1/2双重抑制被用于探索更充分的表观遗传调控，从而提升抗肿瘤活性或扩大适用人群。       EZH通路具备一定成药基础，但同时需要关注安全性和获益风险。Ipsen开发的EZH2抑制剂Tazemetostat，曾于2020年获得FDA加速批准用于部分r/r滤泡性淋巴瘤患者，但Ipsen于2026年3月宣布基于SYMPHONY-1研究中出现的继发血液系统恶性肿瘤安全性信号，主动撤回Tazemetostat在所有适应症上的产品，并同步停止所有相关的临床试验；另一方面，第一三共开发的EZH1/2双重抑制剂valemetostat于2022年9月在日本获批用于r/r成人T细胞白血病/淋巴瘤，并于2024年6月24日进一步获批用于r/r PTCL。上述注册进展表明，EZH1/2双重抑制在T细胞淋巴瘤治疗中已具备一定临床验证基础，但不同药物之间在靶点选择性、安全性和适应症定位上仍需独立验证。       GW5282与戈利昔替尼联合是其值得关注的差异化方向。戈利昔替尼作为JAK1抑制剂已在r/r PTCL中获批上市，并正在探索一线维持、联合CHOP以及联合免疫治疗等扩展路径；GW5282作为EZH1/2双重抑制剂，有望从表观遗传调控层面与JAK/STAT通路抑制形成机制互补。PTCL疾病异质性较强，现有一线治疗长期依赖CHOP或CHOP样方案，后线治疗也缺乏统一标准，单一靶点药物往往难以覆盖全部患者。BEI-DOU3采用GW5282与戈利昔替尼联用进行探索，体现了公司从单药开发向血液瘤组合治疗的延展，后续若该联合方案在安全性、缓解率和缓解持续性方面展现出积极信号，GW5282有望成为公司血液瘤管线的重要补充。 2.4.3. DZD1516：HER2选择性TKI，围绕HER2阳性乳腺癌脑转移寻求差异化       DZD1516是一款口服、高选择性、可穿透血脑屏障的HER2 TKI，主要面向HER2阳性乳腺癌脑转移治疗场景。HER2阳性乳腺癌治疗已形成较成熟体系，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd、图卡替尼、吡咯替尼等多类药物，但脑转移仍是影响患者生存和生活质量的重要问题。晚期HER2阳性乳腺癌患者发生中枢神经系统转移的比例较高，而大分子抗体和ADC受血脑屏障限制，对颅内微小病灶或脑膜病灶覆盖能力存在一定不足。因此，具备中枢暴露能力的小分子HER2 TKI有着明确的开发潜力。       DZD1516的药物设计重点在于兼顾HER2选择性和血脑屏障穿透。根据《Breast Cancer Research》发表的DZD1516临床前及I期临床研究论文，DZD1516被设计为口服、可逆、高选择性、全血脑屏障穿透的HER2抑制剂，临床前研究中DZD1516对HER2相较野生型EGFR具有超过300倍选择性。该设计逻辑在于降低泛HER抑制剂常见的野生型EGFR相关毒性，如腹泻、皮疹等，同时提高药物在中枢神经系统中的暴露水平。DZD1516在25–250mg BID剂量范围内整体耐受性可接受，剂量限制性毒性主要出现在300mg BID剂量组，因此250mg BID被确定为最大耐受剂量。常见不良事件包括头痛、呕吐和血红蛋白下降；在250mg BID及以下剂量未观察到明显腹泻或皮疹等野生型EGFR相关不良反应，与其HER2相对野生型EGFR高选择性的分子设计相一致。药代动力学方面，研究在患者中检测到DZD1516具备较好的中枢暴露，DZD1516平均未结合脑脊液/血浆浓度比值（Kp,uu,CSF）为2.1，其活性代谢物DZ2678的平均Kp,uu,CSF为0.76，支持其作为一款穿透血脑屏障的HER2抑制剂的开发潜力。       DZD1516进一步验证了公司针对血脑屏障穿透进行分子设计的能力，体现出围绕中枢转移和脑转移这一临床难题形成的技术积累。若DZD1516后续能够在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中通过联合治疗或特定人群富集获得明确颅内疗效数据，则有望在高度竞争的HER2赛道中寻找差异化切口。 2.4.4. DZD2269：A2aR拮抗剂，布局腺苷通路介导的肿瘤免疫抑制       DZD2269是一款高选择性腺苷A2A受体（A2aR）拮抗剂，主要用于探索肿瘤微环境中腺苷介导的免疫抑制解除。腺苷通路是肿瘤免疫微环境中的重要免疫抑制机制之一。肿瘤组织中缺氧、细胞坏死以及CD39/CD73等外核苷酸酶通路激活可导致腺苷积累，腺苷通过A2aR抑制T细胞、NK细胞等免疫效应细胞活化，从而削弱抗肿瘤免疫反应。DZD2269可选择性结合并抑制T淋巴细胞上的A2aR，从而阻断腺苷/A2aR介导的T细胞抑制。       根据《Cancer Communications》发表的DZD2269研究，该药物可在高腺苷环境下阻断A2aR介导的免疫抑制，并在同系小鼠肿瘤模型中体现抗肿瘤活性；研究还提示DZD2269与免疫检查点抑制剂、放疗或化疗联合时可增强抗肿瘤效应。该机制与肿瘤免疫治疗中“解除免疫抑制微环境”的方向一致，理论上适合与PD-1/PD-L1抗体等免疫疗法组合。DZD2269作为公司在肿瘤免疫微环境调控方向的早期技术储备，其价值体现在能够提升公司向免疫联合治疗延伸的能力，并与公司在戈利昔替尼联合PD-1抗体一线治疗无驱动基因突变NSCLC方向的探索形成一定战略呼应。 2.4.5. 后续管线形成梯队储备，支撑公司从单品驱动迈向多产品平台       整体来看，公司后续管线覆盖肺癌耐药、B细胞和T细胞淋巴瘤、HER2阳性乳腺癌脑转移及肿瘤免疫等多个方向，均围绕明确临床痛点展开。舒沃替尼和戈利昔替尼已经完成商业化验证，DZD8586和DZD6008有望成为下一阶段临床价值兑现的核心接力资产，GW5282、DZD1516和DZD2269则为公司提供机制多元化和适应症扩展空间。如果这些管线能够持续完成概念验证并进入关键临床，公司有望逐步摆脱单一产品依赖，进一步向“多产品、多适应症、多机制布局”的平台型Biopharma升级。 3. 盈利预测与投资评级 3.1. 盈利预测 关键假设：       公司已形成舒沃替尼、戈利昔替尼、DZD8586、DZD6008四款核心产品梯队。舒沃替尼，二线治疗EGFR exon20ins突变NSCLC已在中美获批上市；一线适应症方面，我们预计中国和美国分别于2027年、2028年获批；PACC及其他EGFR突变拓展适应症预计2030年开始贡献收入。戈利昔替尼，r/r PTCL适应症已在中国获批上市，我们预计其中国一线维持/联合治疗适应症于2028年获批，美国r/r PTCL适应症预计2029年获批，美国一线拓展适应症预计2030年获批。DZD8586，我们预计CLL/SLL适应症有望分别于2029年、2030年在中国和美国获批，DLBCL适应症有望分别于2031年、2032年在中国和美国获批。DZD6008，我们预计其三代EGFR-TKI耐药后NSCLC适应症有望分别于2031年、2032年在中国和美国获批，早线/联合拓展适应症预计2032年开始贡献收入。海外商业化方面，我们假设公司核心产品海外市场主要通过自建与合作相结合的方式推进，并按60%的海外收益分成比例确认收入。       我们采用FCFF法对公司进行估值。估值参数方面，假设无风险收益率为1.8%，市场预期收益率为11.0%。考虑到公司仍处于创新药商业化早期，历史股价波动受临床数据、板块情绪及风险偏好影响较大，单纯基于短期历史收益率测算得到的β值可能难以充分反映公司与市场整体的长期波动相关性，因此我们结合历史测算结果及A股创新药行业可比公司情况，取β值为1.01。公司为生物医药高新技术企业，所得税率为15%，计算得到股权资本成本Ke为11.09%，加权平均资本成本WACC为10.52%。考虑到公司核心产品已进入商业化兑现阶段，且后续管线仍具备较大适应症拓展和海外商业化潜力，我们假设模型预测期为5年，过渡期为5年，过渡期增长率为5.0%，永续增长率为2.0%。基于FCFF模型，公司股权价值为245.45亿元，对应目标价为52.77元/股，首次覆盖，给予“买入”评级。 3.2. 风险提示       研发失败风险：创新药研发周期长、投入大、不确定性高，公司核心产品后续适应症拓展及在研管线推进仍存在临床结果、注册审批和商业化转化不及预期的可能。若相关产品临床试验进度或结果不及预期，可能影响公司后续收入增长和长期发展空间。       竞争格局恶化风险：公司产品所处的肺癌、血液瘤等领域均为国内外药企重点布局方向，未来可能面临已上市产品及在研新药的持续竞争。若竞品上市进度更快、临床数据更优或价格策略更积极，可能对公司产品市场份额和销售峰值造成不利影响。       销售不及预期风险：公司已进入商业化放量阶段，但产品销售仍受医保准入、价格谈判、医生教育、患者可及性、渠道覆盖及商业化团队执行力等因素影响。若核心产品放量速度、海外商业化推进或医保续约结果不及预期，可能导致公司收入和盈利改善低于预期。 附：盈利预测表 团队介绍 吴明华 首席分析师。厦门大学硕士，历任上市公司区域负责人、长城证券医药行业首席分析师，拥有交叉领域工作经验，2025年每市菁英镑医药生物行业第3名，2025年三季度每市菁英榜医药生物行业第1名，2024年四季度每市菁英榜医药生物行业第3名，2022年金牛分析师医药组第3名。证书编号：S0550525110002 薛路熹 医药分析师。本硕博毕业于复旦大学。本科期间开始进行基础研究，具备临床轮转经验，获临床医学博士学位，通过CPA会计、财管等四门专业阶段考试，兼具医药专业积淀与财务分析素养。 主要研究方向：创新药 隋栋庭 医药研究员，四川大学生物科学学士，香港中文大学（深圳）会计学硕士。 主要研究方向：创新药及创新产业链 刘震宇 医药研究员。南开大学生物学本科，清华大学生物学博士，师从中科院院士。在生命科学领域发表多篇顶刊论文，具备2年产业工作经历，在早期研发、项目孵化及BD（商务拓展）领域积累了较多经验。 主要研究方向：创新药 重要声明 证券研究报告 《迪哲医药（688192.SH）：核心产品商业化加速，创新管线持续兑现期》 对外发布时间 2026年6月24日 报告发布机构 东北证券股份有限公司(已获中国证监会许可的证券投资咨询业务资格) 本报告分析师 吴明华S0550525110002 研究员承诺 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力，在执业过程中恪守独立诚信、勤勉尽职、谨慎客观、公平公正的原则，独立、客观地出具本报告。本报告反映了本人的研究观点，不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接接收到任何形式的报酬。 特别声明 《证券期货投资者适当性管理办法》、《证券经营机构投资者适当性管理实施指引（试行）》已于2017年7月1日 起正式实施。因本研究报告涉及股票相关内容，仅面向东北证券客户中的专业投资者及风险承受能力为稳健型、积极型、激进型的普通投资者。若您并非上述类型的投资者，请取消阅读，请勿收藏、接收或使用本研究报告中的任何信息。 因此受限于访问权限的设置，若给您造成不便，烦请见谅！感谢您给予的理解与配合。 免责声明 东北证券股份有限公司（以下简称东北证券）具备中国证监会批准的证券投资咨询业务资格。 本报告由东北证券向专业投资者客户及风险承受能力为稳健型、积极型、激进型的普通投资者客户（以下统称客户）提供，除非另有说明，所有本报告的版权属于东北证券。未经东北证券事先书面授权许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布，亦不得作为诉讼、仲裁、传媒及任何单位或个人引用的证明或依据，不得用于未经允许的其它任何用途。如引用、刊发，需注明出处为东北证券研究院，且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向他人作出邀请。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。 东北证券在法律允许的情况下可参与、投资或持有本报告涉及的证券或进行证券交易，或向本报告涉及的公司提供或争取提供包括投资银行业务在内的服务或业务支持。东北证券可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系，并无需事先或在获得业务关系后通知客户。 东北证券版权所有并保留一切权利。

跳至内容 您目前正在访问我们网站的新版本。访问旧版本这里。 关闭 搜索登入 开放移动导航 ... 10.3390/jcm15124529JCM 获取提醒 PDF审查 2026年6月11日靶向治疗联合强化化疗治疗适合急性髓系白血病：既往进展、现有证据及未来治疗模式 订购重印本 引用 分享Matteo Molica 1,*，劳拉·德·法齐奥1，克劳迪娅·西米奥1，卡特琳娜·阿拉蒂2，马西莫·马蒂诺2和马尔科·罗西11血液肿瘤科，Azienda Ospedaliera Renato Dulbecco，88100 卡坦扎罗，意大利2血液学、干细胞移植和细胞治疗科 (CTMO)，血液肿瘤学和放射治疗科，Grande Ospedale Metropolitano “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Presidio Morelli, 89121 Reggio Calabria, Italy*通讯作者。临床医学杂志2026 , 15 (12), 4529;https://doi.org/10.3390/jcm15124529本文属于特刊“急性髓系白血病：从分子复杂性到精准医学”。更多格式 版本说明Article Metrics Article Views131Academic Editors Kent DoiKent DoiFGFrederic GarbanFrederic GarbanPublication History Received:24 April 2026Revised:21 May 2026Accepted:8 June 2026Published:11 June 2026Article Figure (1) Related Articles 抽象的急性髓系白血病 (AML) 是一种遗传和临床异质性极高的血液系统恶性肿瘤，对于身体状况良好的成年患者，强化诱导化疗仍然是标准的治疗方案。然而，近年来，一线治疗模式已逐渐从单纯的细胞毒性治疗转向以生物学为基础的策略。这一转变的驱动因素包括：发现复发性分子改变（尤其是 FLT3 和 IDH1/2 突变）；对抗体疗法的兴趣重燃；以及人们日益认识到，复发、耐药和微小残留病 (MRD) 的发生取决于克隆结构，而不仅仅是原始细胞负荷。本文综述了靶向治疗联合强化化疗在 AML 治疗中的发展。我们讨论了联合治疗的生物学原理，并总结了奠定当前治疗实践的关键临床研究，包括评估 FLT3 抑制剂、吉妥珠单抗、IDH 抑制剂和维奈托克等药物的临床试验。我们还探讨了靶向治疗在不同治疗阶段（包括诱导治疗、巩固治疗和缓解后治疗）的作用，并分析了有关微小残留病（MRD）指导的治疗策略、耐药机制以及与异基因造血干细胞移植相结合的新兴数据。靶向药物与强化化疗的联合应用正在重塑一线急性髓系白血病（AML）治疗，是迈向精准医疗的关键一步。虽然基因型导向的策略（例如FLT3抑制剂）已证实能够提高生存率，但最佳患者选择、治疗顺序和疗程仍是目前积极研究的领域。未来的进展可能取决于基于MRD的治疗调整、对克隆演化的深入理解以及能够实现更深层次、更持久缓解的合理多药联合方案的开发。关键词： 急性髓系白血病； 靶向治疗； 体能状况良好的患者 1. 引言急性髓系白血病（AML）仍然是最棘手的成人白血病之一，因为初始化疗敏感性和长期疾病控制往往难以保证。标准的蒽环类-阿糖胞苷诱导方案可以使很大一部分年轻且身体状况良好的成年患者达到形态学完全缓解，但许多患者最终会复发，因为化疗并不能彻底清除白血病干细胞和祖细胞[ 1 ]。历史上，针对身体状况良好的AML患者的治疗进展主要集中在强化现有药物、优化柔红霉素剂量、改进阿糖胞苷给药方案以及优化移植方案[ 1 ]。这些措施固然重要，但并未解决其核心生物学问题：AML的复发既反映了分子定义的白血病亚克隆的持续存在，也反映了克隆演化的动态过程，即治疗压力会随着时间的推移选择或重塑耐药细胞群。基因组时代改变了这一框架。测序研究表明，急性髓系白血病（AML）是由信号基因、转录因子、染色质修饰因子、黏连蛋白成分、肿瘤抑制因子和代谢酶中的协同病变构成的[ 2 , 3 ]。这种复杂性既带来了机遇，也带来了挑战。机遇显而易见：如果某些AML亚型是由可靶向的分子依赖性驱动的，那么在化疗中加入靶向药物可能加深疗效、减少微小残留病灶，并延缓或预防复发[ 2 , 3 ]。挑战同样重要：突变可能反复出现，但并非总是位于主干；激酶可能具有重要的生物学功能，但并非在体内能被药物抑制；靶向药物可能具有单药活性，但未必能在强化治疗的基础上增加剂量时提高生存率[ 2 , 3 ]。联合治疗而非单药治疗的理由十分充分，原因有以下几点。首先，细胞毒性化疗仍能快速降低肿瘤细胞数量，是增殖性疾病中实现骨髓快速清除的最可靠手段[ 1 , 4 ]。其次，许多靶向药物在残余病灶负荷已降低时疗效最佳。第三，急性髓系白血病（AML）的耐药机制通常涉及克隆适应而非简单的靶点持续存在；因此，将化疗与靶向抑制联合使用可以缩小存活克隆的进化空间[ 2 , 3 ]。第四，缓解后阶段提供了一个独特的生物学契机：一种在明显复发时疗效有限的药物，在用于抑制诱导或移植后低水平的残余病灶时，仍然可能具有很高的价值。然而，靶向药物与强化治疗相结合本身就非常复杂。治疗顺序、剂量强度、骨髓抑制重叠、肝毒性、心脏安全性、抗真菌药物相互作用以及移植时机等问题都变得至关重要[ 4 ]。此外，一线临床试验必须考虑到，身体状况良好的急性髓系白血病（AML）患者通常需要经历多个治疗阶段——诱导治疗、必要时的再诱导治疗、巩固治疗、移植，有时还需要维持治疗。即使靶向治疗的主要获益在于缓解后疾病控制，但如果仅以诱导治疗阶段作为评估标准，则该策略可能失败。反之，如果毒性、治疗延迟或耐药性复发抵消了早期疗效，那么更高的缓解率并不一定能转化为更长的生存期。鉴于以上原因，看待靶向治疗联合强化化疗的最佳方式并非将其视为一系列孤立的药物添加，而是将其视为对整个一线急性髓系白血病（AML）通路进行逐步重塑。在某些亚组中，例如FLT3突变型疾病，这种重塑已经改变了标准治疗方案。相比之下，基于IDH抑制剂和维奈托克的强化联合疗法虽然前景可观，但尚不成熟，目前的局限性包括：数据集相对较小且异质性较高、随机对照试验证据有限、最佳治疗顺序和患者选择尚不明确，以及缺乏关于疗效持久性、微小残留病（MRD）清除、毒性和缓解后管理的长期数据[ 5 , 6 ]。在所有亚组中，可测量的残留病（MRD）评估、日益灵敏的基因组监测以及对克隆适应性的更深入理解，正在改变我们在临床试验中提出的问题[ 7 , 8 ]。因此，未来的治疗策略不仅应旨在诱导形态学缓解，还应旨在实现更深层次的疾病清除，如 MRD 阴性，并在适用时实现分子缓解，同时保持耐受性并实现有效的缓解后干预。本综述重点关注接受标准化疗作为基础治疗的体能较好的成年患者。它并非旨在总结老年或体能较差的急性髓系白血病（AML）患者靶向治疗的全部文献，尽管这方面的经验——尤其是维奈托克和IDH抑制剂的应用——已对体能较好患者的治疗思路产生了实质性影响[ 5 , 6 ]。相反，本综述的重点在于如何将靶向治疗与诱导和巩固化疗相结合，哪些方案有效，哪些方案无效，以及哪些未来策略最有可能定义一线AML治疗的下一阶段[ 9 , 10 ]。 2. 从经验主义到生物靶向急性髓系白血病（AML）靶向治疗的早期阶段，与其说是追求精准，不如说是充满探索精神。研究人员意识到，单纯强化细胞毒性药物不太可能显著改善长期预后，于是开始探索抗体、分化剂或信号转导抑制剂能否加深缓解深度[ 9 , 11 , 12 ]。吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）的问世，既是首个重大成功案例，也是首个重大警示。靶向CD33具有生物学意义，因为该抗原表达于大多数AML原始细胞上，而抗体药物偶联物（ADC）形式则提供了一种将强效细胞毒性药物直接递送至白血病细胞的方法[ 13 , 14 ]。早期的临床热情促成了监管部门的批准，但毒性问题——尤其是肝窦损伤——阻碍了其一线治疗的发展[ 13 ]。回顾历史，吉妥珠单抗的故事给我们留下了几个重要的教训。靶点的选择固然重要，但给药方案和剂量同样至关重要。如果毒性导致后续治疗无法进行，那么即使一线联合治疗方案具有良好的生物学特性也无法挽救其疗效。此外，即使全球试验结果喜忧参半，亚组患者的获益也可能非常显著[ 14 , 15 ]。因此，吉妥珠单抗以分次给药和更严格的患者筛选方式重新出现，在概念上具有重要意义[ 14 , 15 ]。这表明，靶向药物可以通过更好的药理学设计而得到改进，而不是被当作失败的原则而弃用。这也凸显了急性髓系白血病（AML）中仍然存在的一个问题：靶向治疗的效果在不同生物学亚群中的分布往往不均匀。具有良好预后和部分中等风险特征的患者似乎获益最大，而不良风险疾病往往仍然受潜在耐药机制的影响[ 14 , 15 ]。这种模式预示了后来突变导向治疗的经验，在突变导向治疗中，背景共突变、疾病动力学、干性特征和移植的使用都会影响靶点本身的价值[ 2 , 3 , 9 ]。与此同时，激酶抑制剂在急性髓系白血病（AML）治疗领域展现出巨大的潜力，但早期疗效有限。FLT3 显然是一个理想的靶点，因为 FLT3-ITD 突变很常见，且与复发密切相关[ 16 , 17 ]。然而，第一代 FLT3 抑制剂却举步维艰。一些化合物无法维持足够的血浆浓度以进行持续抑制；另一些化合物则选择性太差、毒性太大，或极易受到蛋白结合和化疗引起的药代动力学改变的影响[ 17 , 18 ]。因此，一些早期的随机对照研究结果令人失望[ 18 ]。这些试验有时被简单地归类为阴性，但这种解释过于粗略。它们证实了生物靶点验证并不等同于治疗靶点的可及性。这些研究还明确指出，基于突变的一线治疗研究需要高度标准化的支持治疗、谨慎控制抑制剂暴露时间，并且通常需要相关性检测来证明靶向抑制[ 17 , 18 ]。否则，阴性结果难以解释。第二个历史主题是复发活性与一线疗效之间的不匹配。例如，索拉非尼因其抗FLT3活性以及在某些情况下可测量的临床反应而备受关注[ 18 ]。然而，其作用具有情境依赖性，在一些年轻患者群体和移植后维持治疗中，其疗效似乎比其他群体更为显著[ 18 ]。这再次表明，AML靶向治疗不能简单地用“是”或“否”来判断。同一种药物在显性白血病、分子残留病灶或移植后维持治疗中可能具有不同的价值。因此，米哚妥林问世之前的这段时期积累了比人们有时所认为的更具建设性的经验[ 9 , 12 , 17 , 18 ]。它明确了分子选择、持续靶向抑制以及贯穿患者整个治疗过程的临床试验设计的必要性。它也确立了成功的标准。在化疗中加入靶向药物不应仅仅提高第14天的原始细胞清除率或短暂提高缓解率；它应该改变复发机制，理想情况下，还应延长生存期。这些标准最终在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中得以实现，但这仅仅是在该领域经历了长达十年的、具有指导意义的部分失败之后才实现的[ 19 ]。这一历史轨迹也解释了为何适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者与不适合接受治疗的患者在治疗方案的选择上存在差异。对于老年或体弱的患者，采用靶向或低强度联合治疗的治疗阈值较低，因为标准的强化化疗可能不可行[ 9 , 20 , 21 ]。相比之下，对于适合接受治疗的AML患者，任何新的治疗方案都必须优于或至少能够有效地补充已有的化疗方案[ 1 , 4 , 6 , 19 ]。这提高了证据门槛，也是适合接受治疗的患者群体治疗进展较为缓慢的原因之一。这也解释了为何每一项真正的成功——例如吉妥珠单抗在特定人群中的应用、米哚妥林在FLT3突变型疾病中的应用，以及如今更新的联合治疗平台——都具有极其重要的概念意义[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。 3. FLT3抑制剂：原理验证及后续研究在所有靶向治疗策略联合强化化疗中，FLT3抑制剂提供了最清晰的原理验证。这部分是因为FLT3突变型急性髓系白血病（AML）在临床高危人群中较为常见，也因为FLT3的生物学特性提供了一个相对直接的治疗假说[ 16 , 17 ]。组成型FLT3信号通路激活增殖和抗凋亡通路，导致白血病负荷高，并与较高的复发倾向相关[ 16 , 17 ]。理论上，强化化疗可以有效减少FLT3突变型AML的肿瘤细胞，但除非信号通路被持久抑制，否则残留的克隆细胞可能会迅速重新扩增。因此，成功的FLT3一线治疗策略不仅需要达到缓解，还必须改变缓解后的疾病进程。米哚妥林正是实现了这一点[ 19 ]。其重要性不仅在于获得监管部门的批准，更在于其试验方法学上所确立的成果。添加米哚妥林的益处并非仅仅体现在单一时间点的显著细胞减灭效应上。相反，该研究表明，在诱导、巩固和维持治疗阶段整合靶向药物，可以转化为分子分型人群的生存获益[ 19 ]。这具有多重意义。首先，基因型应指导一线治疗方案的选择，而不仅仅是挽救治疗。其次，强化化疗和靶向抑制可以互补而非竞争。第三，即使仅凭缓解率无法完全反映获益的程度，生存获益也可能源于治疗阶段的累积效应[ 9 , 19 , 23 ]。米哚妥林的成功也激发了人们对FLT3突变型急性髓系白血病（AML）生物学异质性的兴趣。等位基因比例、共存的NPM1突变、共突变负荷以及移植策略均会影响预后[ 16 , 24 , 25 ]。尽管目前的风险评估框架已经发展完善，但临床医生仍然面临着一些实际问题：哪些患者仅需化疗联合FLT3抑制剂即可获益？哪些患者在首次缓解后应进行移植？移植后维持治疗是否应成为常规治疗？[ 25 , 26 ] 实际上，一线FLT3抑制剂的出现并没有简化治疗，而是重新定义了这些决策的基线。对于身体状况良好的FLT3突变型AML患者，不再采用通用的7+3方案，随后进行一般的缓解后治疗计划；相反，FLT3靶向治疗从一开始就被纳入治疗方案[ 19 , 22 , 25 ]。第二代FLT3抑制剂进一步推动了这一范式的发展。Quizartinib对FLT3-ITD具有更强的选择性，强化了持续有效的FLT3抑制至关重要的观点[ 22 ]。其一线试验增强了人们对米哚妥林疗效并非特异现象的信心[ 22 ]。与此同时，它也提出了新的问题。抑制剂的效力和选择性越高，就越需要仔细考虑其逃逸机制，包括激酶结构域突变、平行信号通路的激活以及克隆向非FLT3优势疾病状态的转变[ 22 , 27 , 28 , 29 ]。效力固然重要，但选择压力可能会以最终需要序贯或联合治疗策略的方式重塑复发生物学[ 27 , 28 , 29 , 30 ]。吉瑞替尼在复发性FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中已发挥重要作用，这引发了人们对一线和挽救性FLT3抑制剂之间界限是否应该模糊的关注[ 27 ]。如果一种强效抑制剂在复发治疗中明显优于其他药物，是否应该更早地将其用于一线治疗？答案可能是肯定的，至少在某些情况下是这样，但一线治疗方案的选择不能仅仅从挽救性治疗的疗效中推断。强化化疗会改变骨髓动力学、毒性特征、抗真菌药物暴露以及移植时机。因此，成功的一线治疗方案必须作为一个完整的平台进行评估，而不是简单地将一种有效的复发治疗药物转移到诱导治疗阶段[ 19 , 27 ]。另一个尚未解决的问题是治疗持续时间。FLT3突变型急性髓系白血病（AML）可能需要在多个疾病阶段进行抑制治疗：诊断时、诱导缓解后、巩固治疗期间，甚至可能在移植后[ 19 , 22 , 26 , 29 ]。传统的肿瘤治疗逻辑，即固定的治疗周期，与分子残留疾病的生物学特性并不相符[ 7 , 8 , 31 ]。这促使人们对AML靶向治疗的概念进行了更广泛的重新思考。对于FLT3突变型疾病，靶向药物可能不再是一次性的辅助治疗手段，而更像是贯穿整个治疗过程的疾病阶段特异性控制机制。联合治疗策略是下一个前沿领域。FLT3抑制剂可能与维奈克拉产生协同作用，因为FLT3驱动的白血病细胞可能高度易发生凋亡，而且激酶抑制可能降低线粒体细胞死亡的阈值[ 6 , 32 , 33 , 34 ]。因此，将强化化疗、FLT3抑制剂和维奈克拉联合应用的三联疗法极具吸引力，尤其是在生物学侵袭性疾病中，因为双药方案可能仍允许残留耐药克隆的生存[ 6 , 34 , 35 ]。挑战在于，此类方案能否安全实施，且不影响移植的可能性。同样，急性髓系白血病（AML）患者的治疗环境也提出了很高的要求：只有在不引起过度感染或长期治疗中断的情况下，更深层次的缓解才具有价值[ 6 , 34 , 35 ]。总之，FLT3抑制剂已经改变了标准的一线治疗方案，并且仍然是靶向治疗与强化化疗有效整合的最成熟模式[ 19 , 22 , 25 , 29 ]。它们的成功案例表明，分子选择、持续靶点抑制以及跨治疗阶段的长期应用可以带来真正的生存获益。这也揭示了急性髓系白血病（AML）必须解决的下一个问题：一旦成功整合了靶点，应该如何通过维持治疗、序贯抑制以及生物学合理的联合用药来优化这一治疗平台？ 4. 吉妥珠单抗奥佐米星和基于抗体的靶向治疗尽管目前突变导向疗法在精准治疗急性髓系白血病（AML）的讨论中占据主导地位，但基于抗体的靶向治疗同样值得关注，因为它是首个证明通过生物学选择增强化疗可以降低身体状况良好的患者复发率的策略[ 13 , 14 ]。吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）至今仍具有独特的指导意义，因为它体现了小分子靶向治疗后来面临的许多概念和实践挑战。它靶向的是一种广泛表达的白血病抗原，而非特异性突变；它与有效载荷递送而非通路抑制相关；并且需要仔细权衡疗效与器官特异性毒性。吉妥珠单抗早期应用经验似乎令人失望，因为其毒性掩盖了疗效[ 13 ]。然而，后续分析和修订后的给药方案表明，这并非靶点本身的问题，而是实施方面的问题[ 14 , 15 ]。分次给药提高了治疗指数，并证实该药物在标准诱导和巩固治疗的基础上，可显著降低部分患者的复发率[ 14 , 15 ]。这一教训意义深远：在急性髓系白血病（AML）中，靶向辅助治疗的成功与否，或许更多地取决于靶向治疗能否在不干扰其他治疗方案的情况下整合到现有治疗方案中，而非靶点本身的精妙设计[ 9 , 14 , 15 ]。吉妥珠单抗之所以重要，另一个原因在于它拓宽了急性髓系白血病（AML）中“靶向治疗”的定义。并非所有精准治疗都必须针对特定突变。细胞表面抗原、分化状态和谱系相关表达谱也能定义治疗靶点[ 9 , 13 , 14 , 36 ]。这一点尤为重要，因为AML通常包含功能重要的克隆，而这些克隆并不能完全对应单一的主要驱动突变[ 2 , 3 , 28 ]。因此，抗体药物偶联物、双特异性抗体和巨噬细胞结合抗体即使在基因组复杂的疾病中也可能具有价值[ 9 , 28 , 36 ]。在目前的临床实践中，吉妥珠单抗的作用比FLT3抑制剂更具选择性，但其持续的重要性不容忽视[ 14 , 15 , 23 , 25 ]。在核心结合因子急性髓系白血病（AML）和一些中危患者中，吉妥珠单抗可能提高化疗的治愈率[ 14 , 15 ]。更广泛地说，它证明了即使靶点存在于广泛的人群而非基因限定的人群中，靶向强化治疗仍然有效。这与FLT3模型有所不同，但又相互补充。AML精准治疗最终可能需要同时基于突变和表型进行靶向治疗。基于抗体的疗法与强化化疗相结合的未来仍充满未知。CD123靶向策略、双特异性抗体和免疫激活载体大多处于早期研发阶段，通常首先在复发性疾病或低强度治疗方案中进行探索[ 9 , 28 , 36 ]。然而，如果能够合理设计治疗方案，条件适宜的急性髓系白血病（AML）患者群体最终可能成为这些疗法最具吸引力的应用对象之一。强化化疗可迅速降低肿瘤负荷；随后可使用基于抗体或免疫的药物来清除细胞毒性治疗后残留的原始细胞或干细胞样细胞群。急性淋巴细胞白血病（ALL）的经验可以作为有益的参考，在ALL中，强化化疗诱导治疗后越来越多地采用或补充生物学靶向策略，包括在分子定义的亚群中使用酪氨酸激酶抑制剂，以及在巩固治疗期间使用双特异性T细胞衔接器（如blinatumomab）。该模型阐明了细胞减灭、微小残留病灶清除以及缓解后免疫或靶向治疗如何分布于不同的治疗阶段，而非仅集中在诱导治疗阶段。挑战在于时机。在重度再生障碍性贫血期间，免疫激活剂可能难以给药，且抗原表达可能在治疗压力下发生改变。试验设计需要区分哪些药物最适合与诱导治疗同时进行，哪些药物更适合用于巩固或维持治疗。因此，尽管当前的讨论往往集中在激酶和代谢抑制剂上，但基于抗体的靶向治疗仍然是急性髓系白血病（AML）联合治疗发展历程和未来不可或缺的一部分。吉妥珠单抗的研究表明，合适的AML治疗方案可以容纳一种能够改变复发生物学的靶向药物[ 14 , 15 ]。下一代抗体和免疫疗法需要在实现相同目标的同时，更巧妙地融入到强化治疗的连续治疗方案中。 5. IDH抑制剂、维奈托克和强化治疗平台的扩展如果说FLT3突变型急性髓系白血病（AML）提供了基因型导向强化治疗的首个明确模型，那么IDH导向治疗和基于维奈托克（venetoclax）的方案则代表了平台扩展的下一阶段[ 5 , 6 , 19 ]。IDH1和IDH2突变在生物学上具有显著差异，因为它们会产生新的酶活性，导致2-羟基戊二酸的积累、表观遗传状态的改变以及分化受损[ 5 , 36 , 37 ]。在低强度治疗中，突变型IDH蛋白抑制剂已展现出具有临床意义的活性，从而确立了基于分化的治疗在AML中的可行性[ 5 , 37 ]。对于适合接受治疗的患者而言，关键问题在于：IDH抑制能否在强化化疗的基础上，带来化疗本身无法实现的额外疗效？答案尚未定论，但其理论依据充分。强化化疗能有效减少增殖细胞，而IDH抑制剂可能促进细胞成熟，并抑制治疗后存活的分化阻滞克隆的持续存在[ 5 , 36 , 37 ]。重要的是，IDH突变型急性髓系白血病（AML）在生物学上并不均一。NPM1、DNMT3A、RUNX1、信号通路基因和剪接因子的共突变可能影响在化疗中加入IDH抑制剂的疗效[ 2 , 3 , 5 , 33 , 37 ]。这意味着，即使一线IDH靶向强化治疗总体上被证实有益，其最大效用可能只有在更精确地将分子背景纳入临床试验设计后才能体现。该领域不应期望单一的全球性结果能够全面反映这些联合疗法的价值[ 9 , 28 , 36 ]。维奈托克引发了更多引人深思的可能性。对于老年或体弱的患者，基于维奈托克的低强度治疗方案已在近年来急性髓系白血病（AML）的治疗领域取得了一些最具变革性的进展[ 20 , 33 , 38 ]。这一成功自然促使人们尝试将维奈托克更早应用于接受强化治疗方案的体弱患者群体[ 6 , 21 , 34 , 35 ]。其生物学原理令人信服。AML细胞通常对凋亡抑制剂具有依赖性；维奈托克可降低线粒体凋亡的阈值，因此可能增强化疗的细胞毒性作用[ 6 , 32 , 33 , 38 ]。此外，一些分子亚型（包括 NPM1 突变和 IDH 突变疾病）似乎对细胞凋亡特别敏感，这表明维奈托克可能不仅仅是一种通用的增强剂，而是生物学上调整的缓解深度增强剂[ 6 , 32 , 33 ]。早期强化维奈托克联合治疗方案已报道了显著的缓解率和较高的微小残留病灶（MRD）阴性率[ 6 , 7 , 35 ]。这些观察结果令人振奋，但必须谨慎解读。早期研究中的深度缓解并不一定能转化为更优的长期生存率，尤其是在长期血细胞减少、感染并发症或治疗延迟影响巩固治疗或移植的情况下[ 6 , 31 , 34 , 35 , 38 ]。维奈托克还带来了一些实际操作上的复杂性，例如唑类药物相互作用、骨髓恢复评估和治疗方案优化[ 6 , 35 , 38 ]。对于适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者，维奈托克的最佳应用可能并非在每个治疗周期持续添加，而是在诱导治疗期间精心控制用药时间，以最大限度地促进细胞凋亡，同时最大限度地减少长期再生障碍性贫血的发生。维奈托克带来的最有趣的概念转变之一在于，它模糊了突变特异性靶向和状态特异性靶向之间的界限。BCL2依赖性并非简单的基因组损伤；它是一种功能性脆弱性，可能因分化状态、线粒体启动和共突变结构而异[ 32 , 33 ]。这为AML的精准医疗开辟了更精细化的方向。未来可能不仅取决于是否存在突变，还取决于白血病在治疗的特定时间点是否表现出可靶向的生存状态。因此，将维奈托克与靶向突变抑制剂和强化化疗联合应用是一个特别活跃的研究领域[ 6 , 34 , 35 ]。FLT3突变型急性髓系白血病（AML）显然是一个候选对象，因为激酶抑制和凋亡启动可能具有协同作用[ 6 , 34 ]。IDH突变型AML是另一个候选对象，因为分化效应和线粒体依赖性可能以某种方式相互作用，使三联疗法异常有效[ 5 , 6 , 33 , 37 ]。然而，这些方案也凸显了AML一线治疗创新面临的核心困境：每增加一层生物学治疗，都可能改善白血病控制，但同时也会增加治疗方案的复杂性。衡量成功的正确标准不仅是缓解深度，还要看患者是否按时且处于可接受的状态，达到下一个计划的治疗里程碑——巩固治疗、移植或维持治疗。因此，强化治疗平台应被视为可扩展的，但并非无限扩展。某些靶向药物可能最适合贯穿诱导和巩固治疗，例如FLT3抑制剂。其他药物可能在更具选择性的情况下发挥最佳疗效，例如仅在诱导治疗期间、作为缓解后维持治疗或作为微小残留病灶（MRD）靶向治疗[ 6 , 19 , 22 , 26 , 29 , 31 ]。因此，IDH抑制剂和维奈托克对急性髓系白血病（AML）的最终贡献可能不在于简单地增强标准化疗，而在于使整个一线治疗方案在生物学上更加协调一致[ 9 , 28 , 36 ]。 6. Menin抑制剂与下一个分子前沿Menin抑制剂是急性髓系白血病（AML）中最具吸引力的新型分子治疗策略之一，尤其适用于KMT2A重排和NPM1突变型AML，这类疾病的白血病发生是由异常的HOXA/MEIS1转录程序维持的[ 39 , 40 ]。在复发或难治性急性白血病中，revumenib为menin的药理学抑制提供了最清晰的临床概念验证，而ziftomenib进一步证实了menin是基因明确的AML亚群中一个可行的治疗靶点[ 39 , 40 ]。 revumenib 最近的监管轨迹强化了此类药物的重要性：2024 年 11 月，FDA 批准 revumenib 用于治疗伴有 KMT2A 易位的复发或难治性急性白血病；2025 年 10 月，其适应症扩大到伴有易感 NPM1 突变的复发或难治性 AML [ 35 , 41 ]。然而，对于接受强化化疗且身体状况良好的患者而言，核心问题并非menin抑制剂是否具有生物学意义，而是如何将其纳入多阶段一线治疗方案。这些药物尤其引人注目，因为它们靶向的是转录依赖性而非传统的激酶通路，这可能为抑制细胞减灭后仍然存在的白血病细胞自我更新程序提供途径[ 39 , 40 ]。尽管如此，menin抑制剂的一线治疗作用仍处于研究阶段。它们最终的价值可能体现在分子筛选的诱导联合治疗方案、旨在加深分子清除的缓解后策略，或针对持续存在NPM1突变或KMT2A重排疾病患者的微小残留病灶（MRD）靶向治疗[ 7 , 40 ]。与既往急性髓系白血病（AML）靶向治疗平台一样，决定性问题在于这些药物能否在不影响血细胞计数恢复、移植时机或巩固和维持治疗的有效性的前提下，改善疾病的持久控制（表1和表2）（图1）。表 1. 针对急性髓系白血病 (AML) 成年患者的靶向治疗与强化化疗的概述，包括生物学原理、临床开发阶段、关键疗效信号和尚未解决的主要挑战。表 2. 本综述中讨论的关键临床研究，总结了急性髓系白血病靶向治疗和生物学指导治疗策略的发展，重点强调了它们与健康成年人强化一线治疗的相关性。图 1. 目前已整合或正在研究与强化化疗联合用于治疗急性髓系白血病的主要靶向治疗类别。这些药物针对不同的生物学脆弱性，包括增殖信号（FLT3 抑制剂）、细胞表面抗原（吉妥珠单抗）、代谢和分化途径（IDH 抑制剂）、凋亡调节（维奈托克）以及维持白血病细胞自我更新的转录程序（menin 抑制剂）。 7. 随机对照试验证据、终点指标以及真正改变实践的因素急性髓系白血病（AML）药物研发中一个反复出现的问题是过度解读替代终点。缓解率固然重要，尤其是在病情进展迅速的情况下，但一线治疗人群比挽救治疗人群需要更严格的证据[ 6 , 9 , 19 , 28 ]。如果一种靶向药物在不改善无复发生存期或总生存期的情况下，仅略微提高完全缓解率，同时增加毒性或使移植复杂化，那么它可能无法对临床实践产生实质性影响[ 6 , 15 , 18 ]。真正改变标准治疗方案的临床试验之所以能够成功，是因为它们对治疗过程产生了持久的影响，而不仅仅是首次骨髓评估的结果[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。因此，将靶向治疗联合强化化疗的时间线理解为循证医学证据严谨性的逐步提升，才是最佳途径。最早的抗体和激酶研究证实了其可行性和生物活性[ 9 , 13 , 18 ]。随后的随机试验，特别是涉及吉妥珠单抗和FLT3抑制剂的试验，开始表明选择性生物增强治疗可以改变复发风险或生存率[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。改变临床实践的并非仅仅是靶点的发现，而是多种因素的共同作用：经过充分筛选的患者群体、具有临床意义的终点指标以及涵盖诱导和缓解后阶段的治疗方案[ 9 , 19 , 22 , 28 ]。急性髓系白血病（AML）的特殊情况也暴露了广泛汇总终点的局限性。总生存期至关重要，但它可能受到移植、交叉治疗、复发治疗以及不断发展的支持治疗等因素的影响。无事件生存期虽然有用，但它可能以某种方式权衡了诱导失败、复发和死亡，从而掩盖了获益机制。微小残留病（MRD）、累积复发率和移植调整后的结局对于解释靶向治疗策略成功或失败的原因变得越来越重要[ 7 , 8 , 31 ]。例如，某种药物可能不会显著提高缓解率，但仍然可以通过降低质量调整后的复发负担或使更多患者在分子学预后良好的状态下接受移植来改善生存。另一个微妙但重要的问题是，一线靶向治疗应被视为一个平台，而非一种固定的药物添加方案。米哚妥林之所以改变了临床实践，并非因为它是迄今为止最有效的FLT3抑制剂，而是因为它成功地融入了完整的治疗方案中[ 19 ]。同样，下一波改变临床实践的临床试验未必能找到体外最强的单一抑制剂；它们可能找到能够最佳协调诱导疗效、血细胞计数恢复、移植时机、维持治疗可行性以及分子残留病灶管理的治疗方案[ 6 , 26 , 29 , 31 , 35 ]。这也是为什么仅仅基于单药在复发治疗中表现出的强大活性而产生的早期热情可能会产生误导的原因之一[ 27 , 39 , 40 ]。对于适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者，改变临床实践的证据还必须考虑到标准化疗并非一成不变的现实。柔红霉素的剂量、巩固治疗的强度、移植的可及性、抗真菌预防以及支持治疗均已发生变化[ 1 , 4 , 23 , 25 , 32 ]。因此，靶向药物的获益在一定程度上取决于具体情况。在既往的治疗方案中，某种联合疗法可能获益甚微，但在与现代支持治疗和更精准的分子监测相结合时，其疗效可能截然不同[ 7 , 8 , 25 , 31 ]。随着微小残留病（MRD）指导下的移植策略日益普及，这一点尤为重要。即使既往的临床试验并未明确旨在评估靶向治疗对提高MRD阴性率的影响，但这种靶向治疗在现代治疗路径中可能具有更大的价值[ 7 , 8 , 31 ]。最终，对随机对照试验证据最有用的解读是务实的。哪些靶向治疗方案已经从前景看好跃升至临床实践指导地位？FLT3抑制剂显然已经做到了[ 19 , 22 , 25 , 29 ]。吉妥珠单抗奥佐米星在特定风险人群中也可能做到了[ 14 , 15 ]。哪些策略仍然具有吸引力但尚未最终确定？强化维奈托克联合疗法、一线IDH抑制剂平台以及针对menin的治疗方案都属于此类[ 5 , 6 , 34 , 35 , 39 , 40 ]。临床试验者应该吸取哪些经验教训？下一代研究不仅要检验靶向治疗是否可以加入治疗方案，还要确定如何衡量其在整个一线治疗过程中的获益[ 7 , 8 , 31 ]。 8. 治疗过程中的耐药性、移植和维持在讨论适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者的靶向治疗时，如果不涉及耐药性、移植和维持治疗，则讨论是不完整的，因为这些因素决定了早期疗效能否转化为持久获益[ 7 , 8 , 26 , 27 , 28 ]。联合治疗后AML的复发很少仅仅是原靶点的重新表达。更常见的情况是，复发是克隆演化、预先存在的少数细胞群的选择、继发突变的获得、信号网络的适应性重编程以及干细胞样细胞群的持续存在（这些细胞群对化疗和靶向药物均无完全抑制作用）等多种因素共同作用的结果[ 2 , 3 , 8 , 27 , 28 ]。因此，一线靶向治疗不能被视为一步到位的干预措施。它必须被理解为治疗压力与克隆适应之间不断演变的博弈的一部分。在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中，耐药机制尤为重要。继发性激酶结构域突变、平行通路激活以及FLT3非依赖性克隆的出现均会导致复发[ 27 , 28 , 29 ]。这解释了为何在诊断时使用强效FLT3抑制剂虽然有益，但对许多高危患者而言，其疗效并不理想。异基因移植仍然是相当一部分身体状况良好的成年患者的核心巩固治疗策略，尤其适用于那些生物学特性较差或诱导治疗后仍存在分子不确定性的患者[ 4 , 23 , 25 , 26 ]。如今的关键问题不再是移植与靶向治疗孰优孰劣，而是如何通过靶向治疗优化移植疗效。移植前使用抑制剂能否提高缓解深度？对于分子分型明确的亚组患者，移植后维持治疗是否应成为常规治疗？微小残留病（MRD）和突变清除情况如何指导治疗持续时间？这些是该领域中最具临床意义的未解决问题之一[ 7 , 8 , 26 , 29 , 31 ]。因此，维持治疗已从边缘概念转变为一线治疗策略的核心组成部分。传统的急性髓系白血病（AML）治疗模式将治疗视为有限的：诱导治疗、巩固治疗、必要时进行移植，然后进行监测。靶向治疗的出现打破了这一模式。如果复发通常源于低水平的残留克隆，尤其是在分子分型明确的疾病中，那么维持治疗或长期抑制治疗在生物学上就变得合理[ 7 , 8 , 26 , 31 ]。移植后使用FLT3抑制剂是最明显的例子，但这一原则还可以进一步扩展[ 26 , 29 ]。接受强化化疗联合靶向药物治疗后达到缓解的患者，可能仍然存在形态学检测不到的微量病灶。在这种情况下，继续进行靶向治疗可能并非作为一种显性治疗手段，而是作为一种对残留恶性肿瘤适应性的生态控制手段。在FLT3突变型AML中，移植后维持治疗正逐步被纳入更广泛的治疗策略，这反映了治疗策略从以诱导治疗为中心的模式向以分子靶向治疗为导向的疾病控制模式的转变。与其说异基因移植后的维持治疗是一种独立的干预措施，不如说它是靶向治疗的延伸，旨在抑制残留的白血病克隆并降低分子复发的风险。BMT CTN 1506/MORPHO 试验评估了吉瑞替尼在此背景下的疗效，为这一概念提供了重要的支持，尤其是在有围移植期微小残留病灶（MRD）证据的患者中。这些数据强调了 FLT3 抑制剂的潜在作用，不仅在于移植前实现缓解，而且在于作为综合性、阶段性治疗方案的一部分，在移植后维持缓解。移植界面也揭示了治疗方案的耐受性与抗白血病效力同等重要的原因。一种联合疗法虽然能显著清除骨髓中的白血病细胞，但却会延迟血细胞计数恢复、增加侵袭性真菌感染或导致累积性器官毒性，最终可能会削弱其旨在改善的移植途径[ 6 , 26 , 34 , 35 , 38 ]。这种矛盾在维奈托克增强的强化治疗方案中尤为重要。深度缓解固然可取，但不能以延长再生障碍性贫血为代价，因为后者会影响后续的巩固治疗或延迟供体手术[ 6 , 34 , 35 ]。因此，最具临床价值的联合疗法可能是那些早期反应动力学略逊一筹，但能更可靠地完成移植途径的方案。耐药生物学进一步论证了适应性监测的重要性。仅凭形态学不足以评估现代急性髓系白血病（AML）的治疗效果[ 7 , 8 , 31 ]。连续突变追踪、微小残留病（MRD）检测，以及最终可能采用的功能性药物敏感性分析，可以在出现明显的血液学复发之前，识别出那些白血病正在逃避靶向治疗的患者。这些患者可能受益于早期强化治疗、更换抑制剂或进行移植。在这种模式下，一线治疗不再是静态的，而是迭代的。更广泛的意义在于，靶向治疗联合强化化疗的疗效不应再仅仅在诱导治疗阶段进行评估。其真正的价值在于如何构建从诊断到缓解后监测的整个治疗过程。一个能够带来良好缓解但缺乏合理维持治疗方案的治疗方案，可能不如一个能够建立连贯的长期治疗策略的方案有效。因此，未来AML治疗的有效性不仅取决于更有效的药物，还取决于诱导治疗、移植、维持治疗和分子监测等环节的更优化衔接。 9. 未来方向对于适合接受强化化疗的急性髓系白血病（AML）患者而言，靶向治疗的未来很可能由三个转变所定义：从单靶点思维转向基于网络的联合治疗设计，从静态基线分类转向动态分子监测，以及从方案比较转向通路优化[ 9 , 28 , 43 ]。这些转变已经显现。越来越多的临床试验不仅关注靶向药物是否能改善诱导治疗的效果，还关注其是否能改变缓解的质量、残留病灶的生物学特性、移植需求以及维持治疗的可行性[ 7 , 8 , 26 , 31 , 34 ]。这是一种更成熟、更具临床意义的AML治疗理念。第一个转变是治疗层面的。单药增效治疗对于验证疗效至关重要，但急性髓系白血病（AML）的生物学特性表明，需要采用合理的联合疗法，同时解决增殖、凋亡、分化阻滞和免疫逃逸等问题[ 9 , 28 , 34 ]。FLT3抑制剂联合化疗是第一个成功的治疗阶段[ 19 , 22 ]。基于维奈克拉的增效治疗可能成为第二个阶段[ 6 , 34 , 35 ]。下一步可能是针对生物学筛选出的亚组患者采用三联疗法或序贯疗法，例如，在FLT3突变的高增殖性疾病中采用化疗联合FLT3抑制剂和维奈克拉，或者在细胞减灭术后白血病仍持续存在分化阻滞的患者中采用化疗联合IDH抑制剂[ 5 , 6 , 34 , 35 , 37 ]。 Menin抑制剂最终可能也会应用于KMT2A重排或NPM1突变的AML治疗，尤其是在持续的研发证实它们能够在不增加过多毒性的情况下加深分子反应的情况下[ 35 , 39 ]。关键在于避免仅仅使治疗方案更加复杂，而要使其更加合理。治疗方案的合理性必须建立在生物学基础之上，并且在操作上切实可行。第二个转变是基于诊断和监测的。基线基因组学仍然至关重要，但已不再足够[ 2 , 3 , 25 ]。两名具有相同名义驱动突变的患者可能具有截然不同的克隆结构、干性程序和持久缓解概率[ 3 , 8 , 28 ]。随着微小残留病（MRD）检测技术的改进和连续测序的日益普及，治疗方案将越来越多地基于早期分子动力学而非仅仅基于形态学或静态风险分级进行调整[ 7 , 8 , 31 ]。这可能会深刻影响靶向治疗的应用方式。一些患者可能需要长期使用抑制剂，因为分子清除缓慢；而另一些患者则可以安全地降低治疗强度。一些患者可能由于联合治疗后残留病灶仍然存在而直接接受移植；另一些患者可能由于靶向增强治疗已将先前的高风险状态转化为更有利的动态状态而继续接受以化疗为基础的治疗方案。第三个转变是概念性的。长期以来，强化化疗一直被视为适合急性髓系白血病（AML）患者治疗的基石，这一点毋庸置疑。时至今日，情况依然如此，但这种现状可能不会永远持续下去[ 1 , 4 , 25 , 43 ]。维奈克拉在老年患者中的成功应用、突变靶向治疗的成熟以及靶向menin和免疫疗法的出现，都提出了一个引人深思的可能性：或许化疗将从AML治疗的核心治疗手段演变为众多治疗模块之一[ 9 , 20 , 33 , 38 , 39 ]。PARADIGM试验进一步挑战了新诊断AML患者中强化治疗和低强度治疗之间的传统界限。该研究通过比较阿扎胞苷联合维奈克拉与强化化疗，并在两组患者中均允许异基因移植，结果表明，某些低强度靶向治疗策略可能在降低毒性的同时，实现具有临床意义的缓解。短期内，身体状况良好的患者几乎肯定仍将接受强化诱导治疗。然而，随着时间的推移，可以设想采用更加灵活的治疗方案，根据分子风险、靶向脆弱性和早期反应动力学调整化疗强度。部分患者可能仍然需要高强度细胞毒性减瘤治疗，而另一些患者则可能从靶向或免疫疗法为主的联合治疗中获益更多，从而减轻化疗负担。此外，方法论上也至关重要。未来的前沿研究必须抵制过度开展样本量小、统计效力不足的联合治疗的诱惑，因为这些联合治疗永远无法解答关键问题[ 9 , 28 , 43 ]。该领域需要具有明确生物学假设、标准化支持治疗、整合微小残留病灶（MRD）终点指标以及明确的移植和维持治疗方案的试验[ 7 , 8 , 31 ]。否则，有前景的治疗方案可能最终沦为个案报道，而非具有变革意义。合作组研究和精心设计的平台试验至关重要。从专家的角度来看，过去二十年的主要经验是，靶向治疗在适应性良好的急性髓系白血病（AML）患者中，如果能与规范的治疗方案相结合，则疗效显著[ 9 , 14 , 15 , 19 , 22 ]。成功取决于选择正确的疾病状态、正确的靶点、正确的给药方案以及正确的长期随访。因此，该领域应该雄心勃勃，但切忌盲目。并非所有活性药物都需要加入7+3方案；有些药物应该替代现有方案中的某些成分，有些应该在诱导治疗后使用，还有一些应该保留用于分子持续存在或复发的情况。AML治疗的精准性不仅来自于拥有更多药物，更来自于懂得何时不应使用某些药物[ 9 , 10 , 28 , 43 ]。因此，最终的问题并非靶向治疗是否应纳入一线强化治疗的急性髓系白血病（AML）方案；这个问题已有答案[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。真正的问题是，这种逻辑能走多远。靶向联合治疗能否降低部分患者的移植需求？微小残留病（MRD）指导的治疗能否预防明显的复发？生物学合理的联合治疗方案能否在不产生不可接受的毒性的情况下提高生存率？在靶向治疗和免疫压力足以发挥作用的亚群中，化疗本身最终能否降级？这些并非空想，而是未来十年需要认真对待的实际问题[ 7 , 26 , 31 , 35 ]。最终，靶向治疗联合强化化疗应被视为连接传统急性髓系白血病（AML）治疗与未来精准肿瘤学的桥梁。在某些亚组中，这座桥梁已经跨越，而在其他亚组中，它正在积极构建中。现在的任务是确保未来的联合治疗方案不仅更加现代化，而且真正更具治愈性。 10. 对当前一线护理的实际意义就目前的临床实践而言，现有证据表明存在几项实用原则[ 21 , 23 , 25 , 31 ]。首先，分子检测必须足够迅速，以便影响诱导治疗方案的制定，因为基因型导向治疗只有在患者处于相关疾病阶段时才能发挥作用[ 5 , 19 , 22 , 25 , 35 , 37 , 39 ]。其次，靶向治疗应贯穿整个治疗过程进行规划，而不是在每个治疗周期临时决定[ 19 , 22 , 26 , 29 ]。第三，必须权衡靶向治疗的益处及其对血细胞计数恢复、感染风险、抗真菌药物相容性和移植时机的影响[ 6 , 26 , 34 , 35 , 38 ]。第四，应尽可能纳入 MRD 评估，因为它提供了生物学反应深度与缓解后决策之间最清晰的联系[ 7 , 8 , 31 ]。这些原则也有助于解释为什么在精准医疗时代，多学科急性髓系白血病（AML）诊疗变得更加重要，而不是不那么重要[ 21 , 23 , 25 ]。药剂师、移植医生、分子病理学家和白血病临床医生必须围绕治疗方案、医患互动、供体物流和分子检测结果解读进行协调。因此，一线靶向治疗时代不仅仅关乎新药，更关乎更高层次的治疗协调。真正能在实践中取得成功的方案，不仅要具备复杂的生物学原理，更要能够在实际临床环境中有效实施。 11. 总结视角从这个角度来看，靶向治疗联合强化化疗的过去、现在和未来并非彼此独立的时代，而是同一治疗方案重塑过程中相互关联的阶段。过去为我们提供了许多关于药理学、给药方案和亚组效应的警示性经验[ 13 , 18 ]。现在已取得了显著的成功，尤其是在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）方面，并在其他生物学背景下也获得了可靠的信号[ 6 , 19 ]。未来取决于该领域能否从累加式的实验转向真正适应性的精准治疗策略，目前该策略还包括新兴的转录调控方法，例如在基因筛选的AML亚群中抑制menin[ 7 , 31 , 35 ]。对于身体状况良好的AML患者而言，这种转变最终可能使初始缓解的质量与长期治愈的可能性达到平衡，而这是传统化疗单药治疗鲜少能够实现的[ 1 , 4 , 7 , 8 ]。 12. 关键问题对于身体状况良好的 AML 患者，强化化疗仍然是标准疗法，但靶向治疗已显著改变了特定分子亚组的一线治疗[ 1 , 4 , 19 , 22 , 25 ]。FLT3 抑制剂提供了最清晰的证据，证明靶向药物与诱导和巩固化疗相结合可以提高生存率[ 19 , 22 , 29 ]。吉妥珠单抗奥佐米星显示，当剂量和方案优化时，表型导向靶向治疗可以减少特定患者的复发[ 14,15 ]。IDH 靶向治疗和维奈托克强化治疗方案很有前景，但它们的最佳作用可能取决于分子背景、序列和缓解后策略[ 5 , 6 , 33 , 34 , 35 ]。Menin 抑制剂正在成为 KMT2A 重排和 NPM1 突变 AML 的一种非常有前途的策略，但它们与强化化疗联合使用的确切作用仍有待确定 [ 35 , 39 ]。可测量的残留疾病对于判断生物学反应深度以及指导移植和维持治疗决策越来越重要[ 7 , 8 , 31 ]。未来适合 AML 的治疗可能取决于适应性强的纵向平台，而不是简单的单次药物添加 [ 7 , 8 , 28 , 31 , 35 ]。 作者贡献概念构思和撰写：MM（Matteo Molica）；撰写、审阅和编辑：所有作者。所有作者均已阅读并同意发表稿件的最终版本。 资金本研究未获得任何外部资助。 数据可用性声明本研究未产生或分析任何新数据。 致谢人工智能辅助工具仅用于语言编辑和格式调整。作者对稿件的内容、准确性、完整性和解释负全部责任。 利益冲突作者声明不存在利益冲突。 参考Yates, JW; Wallace, HJ, Jr.; Ellison, RR; Holland, JF. 阿糖胞苷 (NSC-63878) 和柔红霉素 (NSC-83142) 治疗急性非淋巴细胞白血病。Cancer Chemother. 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