Revusiran

来源： 《中国药学杂志》2026年 作者 李艾芳，石一凡，宫新江，黄芳华 国家药品监督管理局药品审评中心； 江苏鼎泰药物研究（集团）股份有限公司 摘要 小干扰RNA（siRNA）是寡核苷酸药物（ONTs）的一种重要分子类型，并成为近年来创新药物开发的热点之一。siRNA药物首次人体（FIH）试验是临床转化研究的关键环节，合理确定起始剂量对保障受试者安全和临床试验顺利推进至关重要。非临床研究在FIH试验剂量设计中起重要作用。本文结合创新药物FIH试验起始剂量设计的一般监管要求、ONTs起始剂量设计调查研究的相关文献，对目前已上市和有代表性的在研siRNA药物的起始剂量设计进行案例分析，深入研究siRNA药物起始剂量设计的科学依据与决策逻辑，探讨了起始剂量设计的关键依据和考量因素，包括种属选择、人体等效剂量换算、安全系数设定等核心问题，以期为siRNA药物的研发提供参考。 关键词 小干扰RNA；首次人体试验；起始剂量设计；剂量换算；安全系数 正文 作为一种新兴的治疗方法，寡核苷酸药物（oligonucleotide therapeutics, ONTs）在罕见病和某些慢性疾病领域展现出了良好的应用前景和开发潜力，成为近年来药物开发的一个热点。目前，全球范围内已有20余种ONTs上市，主要包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）、小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）和适配体（Aptamer）等，并陆续有越来越多的ONTs进入临床开发阶段。其中，siRNA药物是近年来ONTs研发的一个重点方向，主要通过RNA干扰机制特异性沉默疾病相关靶基因，从而减少其蛋白质的表达，为多种难治性疾病尤其是遗传性疾病提供了新的治疗思路。siRNA药物是RNA干扰这一革命性技术的临床应用体现，从RNA干扰机制的发现到首个siRNA药物成功上市，共经历了20年的探索。1998年Andrew Fire和Craig Mello在秀丽隐杆线虫中发现RNA干扰（RNAi）机制，证实双链RNA（dsRNA）能特异性抑制基因表达，2006年两人因该发现获诺贝尔生理学或医学奖，推动siRNA药物研发热潮。近年来，化学修饰、递送系统的发展使siRNA的成药性明显提高。自2018年首个siRNA药物Patisira获批上市，截至2025年11月，全球已有7种siRNA药物获批上市，标志着该技术已步入成熟发展阶段。 首次人体（first in human，FIH）试验是新药研发中风险最高的环节之一，起始剂量的选择需在潜在疗效与未知风险之间取得审慎平衡。与传统小分子药物相比，siRNA药物具有组织靶向性强、组织中半衰期长、作用机制独特等特征，这对其从非临床研究向临床研究的剂量推算带来了特殊挑战。尽管各国药品监管机构已制定针对FIH试验起始剂量设计的一般性指导原则，但siRNA药物的特殊性使得申请人需要基于其生物学特性，采用更为合适和精细化的剂量设计策略。美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年11月发布的《寡核苷酸治疗药物的非临床安全性评价指导原则（草案）》指南草案（以下简称“FDA ONTs指导原则草案”）首次系统阐述了ONTs的非临床评价（包括药理、药代和毒理研究）的要求，在一般毒理学项下还提出FIH试验起始剂量选择的要求，但该部分内容描述较为简单。美国FDA的药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）药品审评人员于2024年11月发表的文章中，通过对1998年9月至2024年1月期间美国FDA批准的16项上市申请（New drug applications, NDA）和2015年1月至2024年1月期间开展FIH临床试验的89项临床试验申请（Investigational new drug, IND）的调研，对ONTs起始剂量设计进行了系统性评述，为ONTs的研发实践提供了重要参考信息。siRNA药物作为ONTs的一个重要类型，本文结合创新药物FIH剂量设计的一般监管要求、ONTs起始剂量设计调查研究的相关文献，对目前已上市和有代表性的在研siRNA药物的起始剂量设计进行案例分析，深入研究siRNA药物起始剂量设计的科学依据与决策逻辑，探讨起始剂量设计的关键依据和考量因素，包括种属选择、人体等效剂量换算、安全系数设定等核心问题，以期为siRNA药物的研发提供参考。 1 siRNA药物FIH试验起始剂量设计的监管背景 与科学依据 1.1 通用监管框架 针对一般药物（非晚期肿瘤适应证）的健康受试者的FIH试验，其起始剂量的设计通常遵循美国FDA于2005年发布的《成年健康志愿者的治疗性药物的首次临床试验最大安全起始剂量估算指导原则》，欧洲药品管理局（EMA）于2018年发布了类似的指导原则《识别和降低研究药物首次人体及早期临床试验中风险的策略指导原则》。其中，美国FDA指导原则对于如何基于非临床研究数据进行FIH试验起始剂量的估算给出了系统性的建议，并将计算过程归纳为5个核心步骤。①确定未见不良影响剂量（no observed adverse effect levels, NOAEL）：根据所有相关种属毒理学研究数据，确定每项试验中的NOAEL，即与对照组相比未产生显著不良影响的最高剂量。②计算人体等效剂量（human equivalent dose, HED）：将各种属的NOAEL转换为HED。通常情况下，采用体表面积（body surface area, BSA）法进行种属间剂量换算；特殊情况下，例如具备充分的科学依据（如不同种属间NOAEL相近，或毒性取决于与不同种属间以mg▪kg-1为单位的剂量有高度相关性的暴露参数）等，经合理性论证后采用体质量法（body weight, BW）进行换算。③选择最合适的种属：比较各种属计算得出的HED，一般默认选择获得最低HED的种属（即最敏感种属）。值得注意的是，若有证据表明某一种属在吸收、分布、代谢和排泄特征、与人类毒性的相关性方面更具预测价值，以及对某些生物制品还考虑其特性，如是否表达相关受体或表位因素等，则选择该种属作为最合适种属，即使其HED剂量并非最低。④应用安全系数：对所选最敏感种属的HED应用一个安全系数（默认值为10），以确定具有足够安全性的最大推荐起始剂量（maximum recommended starting dose, MRSD）。若毒性的量效关系曲线陡峭、毒性严重/不可监测/不可逆、无先兆症状的毒性反应、不明原因的死亡、生物利用度变异大、非线性药代动力学、产生效应的剂量或血药浓度有很大差异、剂量-反应数据不足或新靶点等情况时，可适当增大安全系数；若属于各项特征均充分表征类别的药物（该类药物采用相同的给药途径、给药时间和给药持续时间，具有相似的代谢特征和生物利用度，在不同种属具有相似的毒性特征）、候选药物的毒理学验的实施和设计十分完善、毒性易于监测且可逆、毒性的剂量-反应关系平缓且在所测试种属间一致，则可考虑酌情降低安全系数。⑤考虑药理学活性剂量（pharmacologically active dose, PAD）：确定基于毒理学的MRSD后，将其与来自适当的体内药效学模型的PAD所推导出的HED进行比较是有价值的。如果基于PAD的HED低于MRSD，出于实际或科学性考虑，可能需要降低FIH起始剂量。而对于某些毒性源于药理作用放大的药物，如血管舒张剂、抗凝剂等，PAD可能是一个比NOAEL更灵敏地提示潜在毒性的指标，因此可能需要降低MRSD。 通过以上5个步骤的系统性应用，可基于非临床研究数据，为FIH试验估算出兼具科学依据与临床安全性的MRSD。 为确保给予起始剂量的健康志愿者的安全性，EMA指导原则进一步建议在确定安全系数时综合考虑以下因素：活性成分的新颖性、药效学特征（包括不可逆或效应持久性及量效曲线形态）、毒理学试验所用动物模型的相关性、毒性特征、最低预期生物学效应水平（minimal anticipated biological effect level, MABEL）、PAD及人体预期暴露量估算的不确定性等；对于在患者中开展的FIH试验，其起始剂量选择应兼顾最小药理活性与临床安全性，同时需充分考虑所研究疾病的病理特性及其在试验人群中的严重程度。 以上指南为siRNA药物起始剂量的设计提供了基本的监管框架。 1.2 FDA ONTs指导原则草案中关于siRNA药物起始剂量的特殊考量 对于拟用于非肿瘤受试者的ONTs（包括siRNA药物）的FIH试验（若拟用于治疗晚期肿瘤患者，参考ICH S9指南），美国FDA ONTs指导原则草案（2024年）在遵循上述FDA2005年指导原则所提出通用原则的基础上，结合ONTs药物的特性提出了补充与细化： 美国FDA明确了安全系数的选择和HED换算的方法。对于安全系数，建议合理的起始剂量的预期暴露量不应超过最相关（或更敏感）种属中NOAEL对应暴露量的1/10，对于严重、不可逆或无法监测的毒性，采用更大的安全系数可能更合适。对于HED换算方法，通常基于BSA法换算得到的HED进行估算；对于某些类别或特定给药途径的ONTs，在有科学合理性依据时可采用合适的推算HED的替代方法，例如鞘内注射给药通过脑脊液体积标准化的脊髓内剂量。 在以上美国FDA提出的基本思路指导下，对于ONTs，其敏感或合适种属选择有其特殊性。鉴于siRNA的靶序列及生物学功能在人与非人灵长类（non-human primates, NHP）动物之间具有高度保守性，NHP通常被视为开展非临床研究的首选相关种属，故很多情况下可能以NHP试验作为基础来估算MRSD。 2 ONTs起始剂量选择的具体实践 美国FDA药品审评人员对1998~2024年间批准上市的16种ONTs（10种ASO、6种siRNA）以及2015年~2024年间开展了FIH试验的ONTs89个IND项目中的相关要素进行了调研，以了解早期开发中的剂量选择情况，调研的要素包括试验设计、给药途径、给药方案、种属间推算方法以及最敏感的种属，对这些试验中的FIH试验起始剂量的设计进行了综合分析，系统探讨ONTs在早期临床试验阶段的剂量选择策略，以期为从非临床过渡至FIH试验提供实践指导，加快药物开发过程。该研究揭示了以下关键趋势，为理解siRNA药物起始剂量设计实践提供了重要的参考信息。 2.1 种属选择 在89项FIH试验中，10项未明确确定NOAEL的敏感种属，79项明确确定最敏感种属的FIH试验方案中，NHP为最敏感种属的比例为75.9%（60/79），显著高于啮齿类动物（13/79）、同时NHP和啮齿类（5/79）、其他种属（仅仓鼠1/79）。在通过皮下注射（sc）和静脉注射（iv）途径给药的49种ONTs疗法中，NHP为最敏感种属的比例达67.3%（33/49），24.5%（12/49）为啮齿类动物，8.2%（4/49）则同时将啮齿动物和NHP作为敏感种属。这一数据表明，基于其在靶序列同源性及肝脏生物学特性方面与人类的高度相似性，NHP被广泛视为ONTs药物非临床研究中最具预测价值的种属，因此最适合用于估算MRSD。 2.2 HED的剂量推算方法 在57项采用iv或sc给药的IND项目中，29.8%（17/57）采用基于BSA法进行种属间剂量推算以确定HED，17.6%（10/57）采用BW法，而其余52.6%（30/57）未明确说明所采用的具体换算方法。所有GalNAc偶联药物均采用sc给药，其中57.7%（15/26）为siRNA。在明确说明了换算方法的试验中，9项采用BSA法确定HED，8项采用BW法。 在已获批上市的16种ONTs中，2种采用BSA法确定HED，4种采用BW法，2种通过将剂量标准化至脑脊液（CSF）体积，1种通过玻璃体腔内给药方式确定，而另外7种在其FIH试验方案中未包含基于BW法或BSA法的具体推算方法。 2.3 临床试验设计 受试者人群：89个IND项目中，约65.2%（58/89）在患者群体中开展FIH试验，在已获批上市的16种药物中，这一比例为62.5%（10/16）。采用健康受试者的项目比例相对比较低，可能是由于新化学结构、药代半衰期长的安全性担忧、类别相关毒性以及药物作用机制相关担忧所致。这一结果与Rogers等人的研究结果一致：在152项临床试验中，仅20%的试验纳入健康受试者（30/152）。 试验设计：89个IND项目的FIH试验设计中，单次剂量递增（33.6%，30/89）或多次剂量递增（27.0%，24/89）为主要研究类型，两者联合的设计占30.3%（27/89）。16种已上市药物中，其FIH试验设计主要采用多次剂量递增（81.3%，13/16），12.5%（2/16）采用单次剂量递增，6.2%（1/16）采用了两者联合的设计。 给药途径：在89个IND项目中，sc给药（37.1%，33项）和iv给药（26.7%，24项）为最主要的给药方式，其次为脑室内给药（24.4%，22项）、玻璃体腔内给药（占5.6%，5项），其他给药途径共5项。在16个已获批产品中，FIH试验采用的给药途径以iv（43.8%，7/16）和sc（37.5%，6/16）为主，脑室内给药占12.5%（2/16），玻璃体内给药为6.3%（1/16），其中6种siRNA中5种为sc，仅1种为iv。 适应证：89个IND项目，41%用于神经学适应证，16%用于肿瘤适应证，12%用于心脏病学和心脏代谢/内分泌学适应证。在16个已上市药物中，62.5%用于神经学适应证，25%用于心脏病学或心脏代谢/内分泌学适应证（如原发性高脂血症、家族性高胆固醇血症和原发性高草酸尿症1型）。 药效学生物标志物可用于显示靶点的结合情况，例如靶点的抑制情况，并支持剂量递增。在89个IND项目中，75.2%（67/89）的项目使用药效学生物标志物（对预期的mRNA或蛋白的测定）以用于在FIH试验中研究靶点结合情况，以促进对疗效和剂量递增的了解。 综上，该调查结果表明，基于ONTs作用机制其适应证领域主要集中在遗传性疾病，现也已逐渐扩展至其他疾病；给药途径与适应证、药物递送系统和品种具体特点相适应；试验设计则体现出风险获益权衡和高度务实的特点，多数侧重于患者群体，并整合药效学生物标志物的测定；现有数据支持NHP是最敏感的种属，FIH试验起始剂量设计大多依赖NHP数据，基于BSA的推算方法比基于BW的推算方法更具保守性，但同时也指出后续仍需比较敏感种属和推算方法。 3 已上市7种和在研1种siRNA药物FIH试验起始 剂量设计案例分析 目前全球已有7种siRNA药物获批上市，其中6种由Alnylam Pharmaceuticals公司研发或联合其他公司共同开发，上市药物情况见表1。 以下对该7种siRNA药物进行案例分析，其信息来源于clinicaltrail. gov登记发布的Ⅰ期临床试验信息或公开发表的文献，从中总结分析其首次剂量设计思路，其讨论顺序基于FIH试验的开展时间。由于公开信息有限，可能无法获得申请人设计的全部考虑。此外，Zodasiran（Arrowhead Pharmaceuticals开发）虽尚未获批上市，但其体现了siRNA药物平台策略这一新研发范式，故也介绍其Ⅰ期临床方案中的起始剂量设计的新思路及相关考量。 3.1 Patisiran（Onpattro®） Patisiran是脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）递送的siRNA，可特异性沉默肝脏中表达的转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR），于2018年8月首次获得FDA批准，用于成人遗传性TTR淀粉样变性多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy, ATTR-PN）的治疗，为iv给药途径。 支持Patisiran IND申报的毒理试验显示：在大鼠中，6周试验中以0.15、0.8、1.8、3mg▪kg-1给药4次（每2周1次, Q2W），由于肝脏毒性未确认NOAEL，再降低剂量进行一项4周试验，以0.1、0.3、1mg▪kg-1给药2次（每月1次, QM），但因其给药频率低，FDA审评认为该4周试验与临床相关性较低。在食蟹猴6周试验中，以0.3、1、3mg▪kg-1给药4次（Q2W），各剂量组均出现肝酶升高而未报告NOAEL。 作为首个获批的siRNA药物，Patisiran的FIH试验于2012年3月启动，受试者为健康志愿者，其起始剂量（0.01mg▪kg-1）的设计采取了保守策略，基于大鼠和猴的毒理学数据采用BSA法估算HED，根据异速放大模型估算人体暴露量，并设置合理的安全系数（方案中未说明具体系数）。此外，该FIH试验的高剂量（500μg▪kg-1）基于猴毒理学数据和安全系数而确定。该案例表明，在全新作用机制的药物研发初期，采用保守且公认的设计方法有助于最大限度地保障受试者安全并降低审评风险。 在Patisiran之后，siRNA药物的FIH试验起始剂量设计策略逐步演进。芬妥司兰钠注射液（Fitusiran）、Givosiran和英克司兰钠注射液（Inclisiran）等产品起始剂量的设计都体现了药效学与毒理学数据的结合。 3.2 Fitusiran(Qfitlia®) Fitusiran通过GalNAc递送系统靶向肝脏抗凝血酶（antithrombin, AT）mRNA，抑制AT蛋白合成，降低循环中AT水平，于2025年3月由美国FDA首次批准上市，用于A型或B型血友病患者的日常预防治疗及出血管理，经sc给药。 支持Fitusiran IND的毒理试验表明：在大鼠和食蟹猴中，分别以0.3、1、3mg▪kg-1和0.1、0.3、1mg▪kg-1剂量给药7周（每周1次, QW），NOAEL分别为1和0.3mg▪kg-1。此外，在食蟹猴单次（0.1、1、3、10、30mg▪kg-1）或重复给药（QW*3, 30mg▪kg-1）药效试验中，单次给药，在1~30mg▪kg-1剂量下可剂量依赖性、持久地降低AT蛋白水平，在0.1mg▪kg-1剂量下未观察到药理活性。 Fitusiran的FIH试验于2014年1月启动，其中Part1在健康志愿者中开展，其起始剂量（0.03mg▪kg-1）设计主要基于Alnylam公司自身GalNAc-siRNA平台积累的种属间换算经验，选用与人体反应预测性最敏感的食蟹猴作为关键相关种属。Fitusiran首先依据NHP重复给药毒性试验确定的NOAEL（0.3mg▪kg-1），按1: 1外推至人体（即BW法），并采用10倍安全系数换算，确定人体起始剂量为0.03mg▪kg-1。同时，考虑食蟹猴单次给药无药效学活性剂量（0.1mg▪kg-1）按1: 1外推至人体，认为0.03mg▪kg-1仍有3.3倍安全窗，进一步支持了该起始剂量的合理性。 3.3 Inclisiran(Leqvio®，英克司兰钠注射液) Inclisiran是FDA批准的第一个用于慢性疾病的GalNAc-siRNA，直接作用于编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type9, PCSK9）的mRNA，于2021年12月获得FDA批准用于杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH）或临床动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者需要一步降低低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL-C）者，经sc给药。 在支持其IND申报的非临床研究中，采用转基因小鼠和食蟹猴开展了药效学研究。其中食蟹猴药效试验显示，单次给予Inclisiran 0.1、0.3、3、6、10mg▪kg-1后，≥3mg▪kg-1可见血清PCSK9蛋白和LDL-C水平呈剂量依赖性持续降低。在大鼠和猴重复给药28天毒性试验中，均以10、50和250mg▪kg-1给药3次（Q2W），NOAEL均确定为250mg▪kg-1。 Inclisiran的FIH试验于2014年12月启动，在LDL-C水平升高的健康志愿者中开展，其起始剂量（25mg，约0.42mg▪kg-1）设计兼顾药效学和毒理学试验结果。药效研究结果显示，食蟹猴单次给予0.3mg▪kg-1剂量Inclisiran未观察到药理学活性；基于ALN-TTRSC（申请人均为Alnylam，均为GalNAc-siRNA）平台经验，采用1: 1外推至人体（即BW法），预期25mg不会在人体内产生药理学效应。同时，基于毒理试验中的NOAEL计算后认为该剂量有充足的安全窗口：在大鼠中采用BSA法和BW法计算分别为96倍和595倍；在食蟹猴中分别为198倍和595倍；采用更保守的BSA法在大鼠和食蟹猴中仍有约100倍和200倍的安全窗。 Inclisiran的起始剂量采用BW法1: 1推算，其背后的科学基础为：对于GalNAc-siRNA，其在NHP和人体内的肝靶向效率、组织分布及药效/毒性反应，与基于BW法的给药剂量呈现更好的跨种属相关性。 3.4 Givosiran（Givlaari®） Givosiran是第二个获批上市的siRNA，也是首个获批上市的GalNAc-siRNA，可特异性沉默肝脏中表达的5'-氨基乙酰丙酸合酶1（5'-Aminolevulinic acid synthase1, ALAS1），于2019年11月首次获得FDA批准用于成人急性肝卟啉症（acute hepatic porphyrias, AHP）的治疗，经sc给药。 非临床研究中，Givosiran在大鼠、食蟹猴和大小鼠急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria, AIP）模型中开展了药效学研究，其中在食蟹猴中采用sc单次或多次（最长8周）给药。结果显示，Givosiran单次sc给药可剂量依赖性地抑制ALAS1mRNA，在给药后第4天，1mg▪kg-1和10mg▪kg-1剂量组抑制率分别约20%和70%。在大鼠和猴重复给药13周毒性试验中，分别以3、10、30、100mg▪kg-1和15、50、150mg▪kg-1给药，基于当时观点认为，两个种属中均未确定NOAEL。 Givosiran的FIH试验于2015年5月启动，受试者为AIP患者，其起始剂量（0.1mg▪kg-1）的设计综合了药效学和毒理学的考虑： 首先，非临床药效学数据显示，食蟹猴在1mg▪kg-1剂量下观察到轻微药理活性，参考相同平台的其他产品ALN-TTRSC的转化研究经验，通过1: 1种属间外推方式预估0.1mg▪kg-1在人体内不会产生药理学效应。 其次，基于大鼠单次和重复给药及食蟹猴重复给药毒理学研究中估算的NOAEL，分别采用BW法和BSA法计算在上述剂量下具有足够的安全窗（300~1500倍和48~480倍），显著高于安全系数10倍的基础要求。这一保守的剂量策略符合“FDA ONTs指导原则草案”中对治疗潜在严重疾病药物建议采用更大安全系数的监管导向，体现了从非临床向临床转化时的风险评估理念。 3.5 Lumasiran(Oxlumo®) Lumasiran于2020年11月获得FDA批准用于原发性高草酸尿症1型（primary hyperoxaluria type1, PH1）的治疗，是第二种获批上市的GalNAc-siRNA，可特异性沉默羟基酸氧化酶1（hydroxyacid oxidase 1, HAO1）编码的乙醇酸氧化酶，为sc给药途径。 Lumasiran在野生型大小鼠、PH1大小鼠模型和食蟹猴中开展了药效学试验，其中在食蟹猴中给予Lumasiran1、2和4mg▪kg-1（QM），1mg▪kg-1显示中度肝脏HAO1mRNA沉默。在大鼠重复给药8周毒性试验中，分别以5、15、50mg▪kg-1（QW）和50mg▪kg-1（QM）sc给药，NOAEL为50mg▪kg-1；在食蟹猴重复给药8周毒性试验中，分别以10、30、100mg▪kg-1（QW）和100mg▪kg-1（QM）sc给药，NOAEL为100mg▪kg-1。 Lumasiran的FIH试验于2016年3月启动，受试者为健康志愿者，其起始剂量（0.3mg▪kg-1）设计同样首先基于药效学数据的初步推定： 在食蟹猴中1mg▪kg-1显示有药理学活性，据此推测0.3mg▪kg-1在人体中可产生低水平药理效应；根据大鼠和食蟹猴毒理试验中的NOAEL（50和100mg▪kg-1），无论基于BW法还是BSA法换算，该剂量均显示出较大安全窗。申请人提及，虽然非临床药效学和毒理数据通常基于BW法进行HED推算，但采用BSA法换算更为保守——按此方法计算，0.3mg▪kg-1剂量在大鼠和NHP中仍分别有26.7倍和106.7倍的安全窗。 3.6 Vutrisiran(Amvuttra®) Vutrisiran是第二种靶向TTR的GalNAc-siRNA药物，于2022年6月由美国FDA首次批准上市，用于治疗ATTR-PN，经sc给药。 非临床研究中，Vutrisiran在转基因小鼠和食蟹猴中开展了药效学试验，其中，在食蟹猴中，单次sc给予0.3mg▪kg-1可实现55%的平均最大TTR降低。在大鼠重复给药13周毒性试验中，以12、40、120mg▪kg-1sc给药（QM），NOAEL为120mg▪kg-1；在食蟹猴重复给药13周毒性试验中，以30、100、300mg▪kg-1sc给药（QM），NOAEL为300mg▪kg-1。 Vutrisiran的FIH试验于2016年6月启动，受试者为健康志愿者，其起始剂量（25mg）主要基于非临床研究数据确定。未查询到公开的剂量设计依据，推测其设计思路如下：食蟹猴药效研究表明，0.3mg▪kg-1为有药理学活性剂量，基于BW法1: 1外推至人体，按60kg标准体重计算，对应HED约为18mg。推测可能受前一代产品Patisiran平台经验的启发，FIH试验选择略高于上述理论推算值的25mg作为起始剂量。同时，根据NOAEL计算该剂量有较大安全窗（在大鼠中采用BSA法和BW法计算分别约有46倍和286倍；在食蟹猴中分别约有238倍和714倍）。 3.7 Nedosiran(Rivfloza®) Nedosiran靶向乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）mRNA，于2023年9月由FDA首次批准上市，是第2种获批用于治疗PH1的GalNAc-siRNA药物，经sc给药。 非临床研究中，Nedosiran在转基因小鼠、食蟹猴和PH小鼠模型中开展了药效学试验，其中在食蟹猴中，单次sc给予1和3mg▪kg-1可使LDHA mRNA降低29%和72%。幼龄小鼠重复给药26周毒性试验中，以30、100、300mg▪kg-1sc给药（QM），NOAEL为300mg▪kg-1；在幼龄食蟹猴重复给药39周毒性试验中，以30、100、300mg▪kg-1sc给药（QM），NOAEL为100mg▪kg-1。 Nedosiran的FIH试验于2017年12月启动，受试者为健康志愿者，其起始剂量（0.3mg▪kg-1）同样整合了其非临床药效和毒理研究数据。药效学试验研究表明，1mg▪kg-1在食蟹猴中表现出药理活性，根据BSA法推算的HED约为0.3mg▪kg-1，预计该剂量在人体中也能产生药理效应。同时，基于毒理学试验确定的NOAEL，并采用较为保守的BSA法换算确认上述起始剂量具有充足的安全系数（在小鼠和食蟹猴中分别约为80和107倍）。 以上7种已批准上市的siRNA FIH试验起始剂量设计信息汇总见表2。 3.8 ARO-ANG3(Zodasiran) ARO-ANG3是Arrowhead公司研发的以血管生成素样蛋白家族成员血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like3, ANGPTL3）mRNA为靶点的GalNAc-siRNA，拟用于治疗血脂异常，目前正在进行Ⅱ期临床试验。 非临床研究显示：在野生型小鼠中，ARO-ANG3可使血清ANGPTL3蛋白水平降低，以及血清甘油三酯（triglyceride, TG）降低和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）升高，起效剂量为0.5mg▪kg-1。在食蟹猴中，以3mg▪kg-1给药2次（QM）后血清中ANGPTL3最大降幅约为90%。在猴和大鼠毒理试验中，NOAEL分别为300和15mg▪kg-1。 尽管该产品尚未获批上市，但其起始剂量（35mg）的设计方法体现了一种新的研发范式，即平台策略。该剂量的确认不仅基于其自身的非临床数据—在野生型小鼠中起效剂量为0.5mg▪kg-1，推测按照1: 1外推至人体的剂量为35mg（体质量以70kg计），更重要的是借鉴了同一技术平台下另两种药物（ARO-HBV和ARO-AAT）的经验。这种“平台化”方法成立的前提是该技术平台（包括化学结构与递送系统等）已通过多个分子得到充分验证，其毒性特征和药代动力学行为具有高度的可预测性和可移植性。“FDA ONTs指导原则草案”中关于“充分表征的类别（well-characterized classes）”的相关论述，从监管科学角度为这种基于平台经验的剂量设计提供了依据。当然，该策略的可行性仍需确保新分子具备足够的安全窗口（如本例中基于NHP的NOAEL的安全系数为600倍）作为支持。 4 结语 siRNA药物FIH试验起始剂量的设计是一个复杂的决策过程，需建立在对药物作用机制、非临床研究数据和监管指南要求的综合理解之上。本文系统探讨了siRNA药物FIH试验起始剂量设计的监管背景与科学考量，结合已上市和在研药物基于非临床研究进行起始剂量估算的案例，总结了siRNA药物起始剂量设计的基本思路：在种属选择方面，NHP因在靶序列同源性、靶器官生物学特性及受体介导的摄取机制等方面与人类高度相似，通常被视为药效学和毒理学研究的首选种属；在安全窗口确定方面，建议以10倍安全系数为基准并根据受试者类型、疾病严重程度、毒性可逆性与可监测性等因素进行动态调整，实践中较高的安全窗口反映了对siRNA药物较长的组织半衰期及潜在免疫激活等特殊风险的审慎管理；在由NHP向人体剂量推算方法的选择上，已从初期相对保守的BSA法逐步发展为基于科学依据优化的种属外推策略，对采用成熟技术平台的产品则进一步引入借鉴平台经验的模式。 在全球siRNA药物研发不断深入和各国监管理念持续演进的背景下，建议申请人在深度理解产品特性的基础上，积极借鉴行业经验与紧跟监管科学的最新进展，从而制定更为科学与高效的临床开发策略。未来，随着更多案例经验的积累和定量药理等技术的成熟，siRNA药物起始剂量设计有望进一步实现精准化，从而推动该领域的持续发展与创新。 参考文献 详见 《中国药学杂志》2026年 内容由凡默谷小编查阅文献选取【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 END 国睿一诺 西咸新区国睿一诺药物安全评价研究有限公司(以下简称“国睿一诺”)成立于2018年11月，坐落于中国陕西省西安市自由贸易试验区。 国睿一诺是一家致力于人用药、宠物药的第三方安全性评价研究机构，提供个性化方案设计、药物筛选、药效学研究、药代动力学研究、安全性评价、临床试验样本分析的一站式服务; 同时也开展兽药临床研究、新化学物质安全性评价等服务项目。机构建立的GLP体系同时符合FDA、OECD、NMPA和MOA法规要求。报告符合国内国际申报要求。 公司实验室建筑面积约7500平方米，其中动物设施2100平方米 (可同时容纳动物数量:SPF 级:1万只小鼠,8000只大鼠，800 只豚鼠。 普通级: 2500只豚鼠，700只兔，300 只犬/猴，300只小型猪 )。 功能实验室及附属设施5400平方米，现配备有液质联用仪、高效液相色谱仪、流式细胞仪、PCR 仪、荧光显微镜、组合式多浓度动物口鼻吸入暴露系统、吸入式动物麻醉机等450台仪器，已建立细胞评价、 遗传毒理、 分析测试、生殖毒理、 吸入毒理及临床病理等实验平台。 业务资讯 ✑李女士：15760970681 ✑苏先生：19991001701 邮箱:hr-xian@grglp.com 电话:029-33656828 地址:陕西省西咸新区空港新城临空产业园9号楼3、4层

2026年2月，瑞博生物宣布与Madrigal达成合作，交易总额44.6亿美元。消息公布当天，港股06938.HK的成交量是平日的8倍。这不是孤例。过去一年，全球小核酸药物BD交易总额达322亿美元，涉及46起交易——平均每周近一笔。 资本为什么躁动？答案藏在两组数据里。Wave Life Sciences公布WVE-007临床数据当天，股价暴涨147.3%；瑞博生物的FXI siRNA在IIa期临床试验中，600mg剂量让凝血因子XI活性下降91.6%，药效持续到第169天。这不是"有效"，是碾压式有效。 但真正的问题不在疗效，在门槛。小核酸药物的护城河，从来不是靶点数量，而是递送技术。谁能把药物精准送到目标细胞，谁才能吃到这块蛋糕。◇ 01 ◇基因沉默的快递员 siRNA（小干扰RNA）的作用机制，用一句话概括：给基因发一条"闭嘴"指令。人体内有两万多个基因，每个基因都在持续生产蛋白质。有些蛋白质过剩了——比如PCSK9，会导致胆固醇堆积；比如ANGPTL3，会让甘油三酯飙升。传统药物需要持续服药才能压制这些蛋白质，siRNA不同。它直接进入细胞内部，找到对应的mRNA，把它切断。源头没了，蛋白质生产停止。一次注射，效果持续半年甚至更久。 但问题来了：siRNA是个脆弱的小分子。血液里有无数核酸酶等着把它嚼碎；就算侥幸存活，它也穿不过细胞膜——那层磷脂双分子层对带负电的siRNA来说是铜墙铁壁。这就是递送技术的意义。 打个比方，siRNA是一封"沉默信件"，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是快递员。肝细胞表面有一种特殊的受体，叫去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），专门识别GalNAc。把GalNAc绑在siRNA上，就相当于给信件贴上了"肝细胞专属快递"的标签。药物进入血液后，被肝细胞精准捕获，进入细胞内部，完成递送。这套技术的效率有多高？传统脂质体递送，siRNA的肝实质细胞摄取率不足5%；GalNAc偶联后，这个数字可以提升到50%以上。十倍的差距，决定了成药还是不成药。 Alnylam是这套技术的奠基者。这家美国公司用近20年时间，让6款siRNA药物获批上市。2025年前三季度，营收26.17亿美元，同比增长58%。它的护城河是专利：L96专利家族覆盖了GalNAc靶头、连接臂、偶联物全链条。想绕开，要么付授权费，要么换条路。◇ 02 ◇换道超车的中国玩家 中国企业的突围路径，选择了后者。瑞博生物的RiboGalSTAR™平台，避开了Alnylam的环状linker专利设计，采用线性连接臂结构，目前已有7个项目推进临床，预计每年可提交2-4个IND申请。这不是在追跑，是在换道。 赫吉亚走得更激进。它的MVIP平台，在siRNA的正义链和反义链两端各接一个GalNAc，实现双位点偶联。临床前数据显示，这套设计可以将给药周期从每季度一针拉长到一年一针。2025年，中国生物制药收购赫吉亚，看中的就是这个平台。舶望制药的打法不同。它与诺华在2024年1月和2025年9月签下两笔交易，总金额95.25亿美元，成为中国非肿瘤领域对外授权金额最大的案例。核心资产是ANGPTL3 siRNA和AGT siRNA，分别针对高血脂和高血压。诺华愿意掏这笔钱，是因为舶望的RADS™平台在活性、效力和安全性三个维度都有突破。 瑞博生物的RBD5044，单次注射后APOC3降低84%，甘油三酯下降70%，效果持续6个月仍在基线50%以下——国内进度第一，全球进度第二。必贝特的BEBT-701是全球首个双靶点siRNA，同时靶向AGT和PCSK9，单次注射后降压降脂效果持续超过3个月。这些数字背后，是技术平台的成熟。临床I期到III期的成功率，行业平均是5.7%；瑞博生物用ESC+化学修饰技术，把这个数字拉到了66.7%。这不是改良，是数量级的跃迁。◇ 03◇热闹下的三重隐忧 但热闹之下，隐忧仍在。 第一重隐忧是管线集中度。 中国89条临床管线中，siRNA占66条，ASO占14条。TOP5靶点——PCSK9、APOC3、ANGPTL3、INHBE、HBV——占据了管线的53.4%。同一个靶点，七八家企业在抢。 PCSK9是最典型的例子。这个靶点已经有两款抗体药物上市（安进的Repatha和赛诺菲的Praluent），年销售额合计超过20亿美元。siRNA版本，Alnylam的Leqvio已获FDA批准，一年两针，依从性碾压抗体。中国企业跟进的至少有5家，都在试图证明自己更快、更便宜、更安全。问题是，当所有人都挤在同一条赛道上，最后能活下来的可能只有头部两家。 这不是危言耸听。2016年，Alnylam的revusiran在III期临床试验中被紧急叫停——原因是神经系统毒性导致多名患者死亡。这款药物靶向转甲状腺素蛋白（TTR），原本是Alnylam的重磅资产。失败后，公司股价单日暴跌48%。两年后，Alnylam用改进后的技术平台推出了第二代TTR siRNA药物Onpattro，成功获批。但第一代的失败，已经烧掉了近10亿美元。技术路线的错误，代价是惨烈的。TOP5靶点占管线53.4%，意味着超过一半的中国企业，可能在未来三年内面临同样的生死考验——要么数据碾压对手，要么被对手碾压。 第二重隐忧是肝外递送。 GalNAc只能把药物送到肝脏。但很多疾病发生在肝脏之外——阿尔茨海默症在脑部，肾病在肾脏，实体瘤在各处器官。谁能攻克肝外递送，谁就能打开下一个千亿市场。 Alnylam在尝试。它用C16脂肪链替代GalNAc，试图让siRNA穿透血脑屏障，阿尔茨海默症药物ALN-APP已在临床推进。Arrowhead走得更远。它的TRiM平台用脂肪靶向递送，ARO-ALK7首次在人体试验中证实，siRNA可以沉默脂肪细胞的基因，ALK7 mRNA平均降低88%，最大降幅94%。瑞博生物的布局是RiboPepSTAR™和RiboOncoSTAR™，前者针对肾脏，特定细胞的基因沉默效率已达80%，进入IND-enabling阶段；后者针对实体瘤，目标是神经胶质瘤和胰腺癌。这些平台还在早期，距离商业化至少还有3-5年。 第三重隐忧是专利。 GalNAc的专利格局像一张蜘蛛网，中国企业出海时，随时可能踩中雷区。 2015年，Alnylam起诉Dicerna，指控后者盗用GalNAc偶联技术的商业秘密。诉讼持续三年，最终在2018年和解，条款未公开。但业界普遍认为，Dicerna支付了不菲的授权费。Silence Therapeutics也曾对Alnylam提起专利诉讼，声称多家公司的GalNAc产品需要获得其专利授权。这些纠纷传递出一个信号：专利壁垒不是纸老虎，是真正的法律武器。中国企业想出海，要么绕开，要么交叉授权，要么准备打官司——每一种选择，都意味着时间和金钱的消耗。◇ 04◇减脂不减肌：肝外递送的验证场 减重赛道的躁动，是另一个故事。但这个故事的核心，不只是减肥，而是递送技术从肝脏向脂肪组织突破的验证。谁能做好脂肪靶向，谁就证明了肝外递送的可行性。 GLP-1药物的崛起改变了减肥市场的格局。司美格鲁肽、替尔泊肽在2024年的销售额合计超过500亿美元。但问题随之浮现：停药后体重反弹、瘦体重流失、肌肉萎缩。INHBE/ALK7通路提供了一种新的可能。肝脏分泌的Activin E（INHBE的产物）会结合脂肪细胞表面的ALK7受体，抑制脂肪分解，促进脂肪储存。沉默INHBE或ALK7，相当于松开了"存脂"的刹车。 Arrowhead的临床数据让人眼前一亮。ARO-INHBE单药治疗，单次给药后内脏脂肪减少9.9%，肝脏脂肪减少37.8%，肌肉组织反而增加3.6%。与替尔泊肽联用，16周后体重下降9.4%，内脏脂肪减少23.2%，肝脏脂肪减少76.7%。对比替尔泊肽单药，减重效果翻倍，减脂效果翻三倍。Wave Life Sciences的数据更激进。WVE-007单次240mg注射3个月后，内脏脂肪减少9.4%。数据公布当天，股价暴涨147.3%。 中国企业的卡位已经开始。康哲药业的CMS-D008（INHBE siRNA）已获NMPA临床批准；博瑞医药的ALK7 siRNA在临床前非人灵长类实验中，ALK7抑制率超过80%。这个赛道的逻辑很清晰：GLP-1负责减重，INHBE/ALK7 siRNA负责减脂保肌。两者联用，可能成为2026年减重领域的最大变量。更重要的是，脂肪靶向递送的成功，意味着肝外递送的技术路径正在被打通。◇ 05 ◇CDMO：确定性最高的环节 产业链的机会在CDMO端。小核酸药物的制造工艺，核心是固相合成。这个过程对杂质控制的要求极高——一个碱基的错误插入，整条链就废了。缺乏统一行业标准，意味着头部企业的know-how积累成为壁垒。 药明康德的TIDES平台，2025年寡核苷酸业务增速187.6%，承接小核酸订单超过50项。凯莱英的小核酸制剂平台，项目数量突破百个，多个项目进入临床后期，化学大分子收入10.28亿元，同比增长123.72%。这些数字的背后，是全球小核酸管线爆发带来的外包需求。对于投资人而言，这条链条上的机会比直接押注单一管线更稳健。管线可能失败，但CDMO接的是几十条管线，风险被分散了。◇ 06◇真正的护城河 回到最初的问题：中国小核酸药物的核心竞争力在哪？不在靶点数量。靶点是公开信息，谁都能做。不在临床速度。中国临床试验的效率优势，正在被美国FDA的审评积压抵消。真正的竞争力，在于递送技术的突破，在于谁能率先攻克肝外递送，在于谁能把一年一针的平台做成现实。 瑞博生物的RiboGalSTAR™、赫吉亚的MVIP、舶望的RADS™，都是在解决同一个问题：如何让药物更精准地到达目标细胞，如何在降低给药频率的同时保持疗效。这些平台的价值，已经被BD交易金额验证。瑞博生物与Madrigal的44.6亿美元合作，舶望与诺华的95.25亿美元交易，都是资本市场给出的答案。在关税壁垒高筑的当下，这些交易有了另一层意义：技术平台换现金流，现金流换研发跑道。这不是卖身，是融资换时间。 但答案不是终点。小核酸药物的下一个战场在肝外递送，在肾脏和中枢神经系统，在实体瘤。谁能率先跑通，谁才能从"中国制造"升级为"中国原创"。这个领域，值得盯紧。 #创新药 #小核酸 #BD出海