212Pb-AR-RMX

点击上方蓝色小字关注了解更多内容 引用本文 黄青清，黄钢. 核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式[J]. 肿瘤学杂志，2026，32（6）：439-446. HUANG Q Q，HUANG G. Theranostics in nuclear medicine： a new paradigm reshaping the landscape of precision oncology[J]. Journal of Chinese Oncology，2026，32（6）：439-446. 点击下载全文：核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式.pdf 通信作者简介 黄   钢，医学博士，上海市分子影像学重点实验室主任，中国科学院杭州医学研究所核医学首席科学家，上海交通大学医学院二级教授，博士研究生导师，兼任亚洲大洋洲核医学与生物学联盟（AOFNMB）主席，中日医学科技交流协会中子俘获治疗学(NCT)分会主委，中国医师协会核医学医师分会会长，中国教育部医学技术类教学指导委员会副主任，上海市医师协会副会长，中华医学会核医学分会第九届主委，《中华核医学与分子影像学杂志》第九届主编等；主编中英文教材与专著30余部，在Chemical Reviews及Science等发表SCI收录论文400余篇，连续多年入选Elsevier中国高被引学者，授权专利50余项，以首席科学家及项目负责人先后主持国家科技部重大专项，国家重大科研仪器研发项目，国家自然基金重点项目及面上项目、国家“973”项目、国家新药创制项目及省部级重大项目等科研课题50余项；享受国务院政府特殊津贴，获卫生部有突出贡献中青年专家称号、“庆祝中华人民共和国成立70周年“纪念章等荣誉。 核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式 作者：黄青清1，黄钢1，2 通信作者：黄钢 作者单位：1. 上海健康医学院上海市分子影像学重点实验室，上海 201318； 2. 中国科学院杭州医学研究所，浙江 杭州 310018 基金项目：中国科学院A类先导项目（XDA0580000）；上海市分子影像学重点实验室建设项目（18DZ2260400） 摘   要：核医学诊疗一体化以“所见即所治”为核心理念，通过同一靶点的诊断性显像探针与治疗性核素的协同应用，实现肿瘤的精准定性、精准选择患者和精准治疗。近年来，该领域经历了从概念验证到临床实践、从单一靶点到多靶点拓展、从晚期挽救治疗向早期干预前移的历史性跃迁。全文结合国内外最新临床数据与产业动态，围绕前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体、成纤维细胞活化蛋白等核心靶点，以及177Lu、225Ac、161Tb等新型核素，系统阐述核医学诊疗一体化的科学基础、循证证据与未来发展前景。 主题词：核药物；恶性肿瘤；核医学；诊疗一体化；精准医学；放射性配体疗法；靶向α治疗 Theranostics in Nuclear Medicine： a New Paradigm Reshaping the Landscape of Precision Oncology HUANG Qingqing1， HUANG Gang1，2 （1. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China； 2. Hangzhou Institute of Medicine (HIM)， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310018， China） Abstract： Theranostics in nuclear medicine is centered on the core philosophy of “see what you treat.” By synergistically applying diagnostic imaging probes and therapeutic radionuclides that target the same target， this approach enables precise tumor characterization， patient selection， and targeted therapy. In recent years， the field has undergone a historical transition from proof-of-concept to clinical practice， expanding from single-target to multi-target applications， and moving from late-stage salvage therapy to early-stage intervention. Drawing on the latest global clinical data and industry trends， this paper systematically examines the scientific foundations， evidence-based clinical findings， and future prospects of theranostics. It focuses on key targets including prostate-specific membrane antigen， somatostatin receptor， and fibroblast activation protein， alongside emerging radionuclides such as 177Lu， 225Ac， and 161Tb. Subject words： nuclear pharmaceuticals；malignant tumor; nuclear medicine； theranostics； precision medicine； radioligand therapy； targeted alpha therapy Volume 32 Number 5  2026  诊疗一体化（theranostics）的概念源于80年前临床核医学的诞生，早在1941年Saul Hertz 医生首次使用放射性碘治疗甲状腺疾病的“所见即所治”可认为是诊疗一体化实践的雏形，而正式术语则由John Funkhouser于2002年提出，描述一种将“治疗”（therapeutics）和“诊断”（diagnostics）相结合的方法。其基本原理是：以同一靶向载体分子为骨架，分别连接诊断性核素（如68Ga、18F用于PET/CT显像）和治疗性核素（如177Lu、225Ac），从而实现个体化“影像筛选-靶向治疗-疗效评估”的闭环精准管理。 诊疗一体化领域经典靶点包括用于神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）的生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）和用于前列腺癌的前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrance antigen，PSMA）。近年来，成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）作为肿瘤间质“泛癌”靶点，以及胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等新兴靶点，进一步拓宽了诊疗一体化的适应证。2024年，诺华制药（Novartis）仅177Lu-PSMA-617（Pluvicto）和177Lu-DOTATATE（Lutathera，用于NET治疗）合计销售额已超过20亿美元，引燃了全球核药赛道，也标志着核医学诊疗一体化正式进入肿瘤治疗的主流视野。本文结合国内最新临床研究数据与业界动态，聚焦核医学诊疗一体化临床价值与前瞻趋势，对核医学诊疗一体化的现状与未来发展方向进行系统述评。 01 核医学诊疗一体化的科学基础 诊疗一体化的核心是“元素匹配”或“化学相似”的诊断-治疗核素配对：诊断通常采用正电子发射体（如68Ga、18F、64Cu等）或单光子核素（如99mTc、111In等）标记配体，实现高灵敏显像；治疗则根据肿瘤病理类型、病灶大小、靶点密度和剂量学需求选择β-发射体（如177Lu，最大能量约0.5 MeV，最大射程约2 mm）或具有高线性能量传递（linear energy transfer，LET）特性的α发射体（如225Ac，能量5~8 MeV，射程<0.1 mm）实现精准杀伤。配体-螯合剂-核素三元体确保稳定性，靶点选择需兼顾肿瘤特异性与内化效率。 02 最新临床进展 2.1   PSMA靶向诊疗一体化：前列腺癌治疗的里程碑 2.1.1   PSMA的生物学基础与诊断价值 PSMA是前列腺癌细胞表面高度过表达的Ⅱ型跨膜蛋白，其表达水平与疾病恶性程度、转移风险及去势抵抗状态呈正相关，是迄今为止前列腺癌领域研究较为深入的分子靶点之一。 68Ga-PSMA-11［美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，2020年］的PET/CT显像，因其卓越的肿瘤/本底比，对前列腺癌的初始分期、生化复发检测和疗效评估均显示出远优于传统影像（CT、骨ECT检查）的诊断效能。2021年，欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）发布了E-PSMA标准化报告指南v1.0，2023年进一步更新了PSMA PET/CT联合操作指南，标志着PSMA显像的规范化已进入成熟阶段。 2.1.2   VISION研究：循证医学的重要里程碑 VISION研究是迄今为止放射性配体疗法（radioligand therapy，RLT）领域最具影响力的随机对照Ⅲ期临床试验。研究纳入831例经68Ga-PSMA PET/CT证实的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，按2∶1比例随机分配至177Lu-PSMA-617联合标准治疗组和单纯标准治疗组。结果显示，177Lu-PSMA-617组中位总生存期（overall survival，OS）为15.3个月，对照组为11.3个月［风险比（hazard ratio，HR）=0.62，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.52~0.74，P<0.001］；中位影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）分别为8.7个月和3.4个月（HR=0.40，P<0.001）。该研究结果直接推动了FDA于2022年3月批准Pluvicto上市。 VISION研究的设计充分体现了诊疗一体化的核心逻辑：以诊断性PSMA显像作为治疗入选标准，确保接受治疗的患者具有充分的靶点表达，从而实现真正意义上的“所见即所治”。这一精准筛选策略，既是VISION成功的关键，也为诊疗一体化在其他肿瘤的应用提供了重要的方法论范本。 2.1.3   PSMAfore临床研究拓展了177Lu-PSMA-617的适应证范围 2025年，PSMAfore Ⅲ期试验结果的发表是PSMA靶向诊疗一体化的又一重大里程碑。该研究纳入PSMA阳性、雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）治疗后进展且适合延迟紫杉醇类化疗的mCRPC患者。结果显示：177Lu-PSMA-617治疗组中位rPFS达11.6个月，对照组（切换另一种ARPI）为5.6个月；前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）50响应率（PSA较基线水平下降≥50%）显著提升，生活质量改善约3个月，疼痛进展明显延迟。基于PSMAfore研究数据，FDA于2025年3月28日批准Pluvicto适应证扩展，标志着PSMA-RLT从晚期挽救治疗正式前移至早期干预阶段。 此外，2025年多项临床研究证实了177Lu-PSMA-617再治疗（rechallenge）的可行性（再治疗的前提是患者在首次治疗后曾有良好响应且随后出现进展），PSA响应率为37%~73%，为临床实践提供了重要参考。 2.1.4   TheraP研究及新一代研究进展 在VISION研究基础上，澳大利亚的TheraP随机Ⅱ期研究进一步揭示了177Lu-PSMA-617对比卡巴他赛（Cabazitaxel）治疗mCRPC的优越性，PSA缓解率更高（66% vs 37%）且毒性更低。 此后，多项探讨177Lu-PSMA-617在更早期疾病阶段应用的研究正在推进，如：PSMAddition研究是评估177Lu-PSMA-617联合ARP对比单用ARPI一线治疗转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的Ⅲ期研究；ENZA-p研究探索177Lu-PSMA-617联合恩杂鲁胺在mCRPC中的疗效。这些研究的结果有望进一步前移RLT的治疗线数，进一步扩展其临床应用范围。 值得关注的是，PSMA PET/CT同时也在快速改变临床实践，包括指导放疗靶区勾画，如68Ga-PSMA引导的立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）；识别治疗耐药机制（PSMA表达下调）以及在新辅助治疗场景中的应用，形成了以诊疗一体化为核心的前列腺癌精准管理生态系统。 当前，联合治疗已成为研究热点。177Lu-PSMA RLT与免疫检查点抑制剂的联合，通过放疗的“远端效应”激活抗肿瘤免疫，已在早期研究中显示出优于单一疗法的客观缓解率。与PARP抑制剂的联合则利用DNA损伤修复缺陷，增强放射治疗的细胞杀伤效应。此外，RLT与新型内分泌药物（如恩杂鲁胺）、化疗药物的序贯或联合应用的研究也在进行中，旨在进一步延长患者生存时间。 2.2   SSTR靶向诊疗一体化：NET治疗的标准化范式 2.2.1   从NETTER-1到NETTER-2：循证证据的持续积累 SSTR靶向诊疗一体化是迄今为止最为成熟的RLT体系，历史可追溯至20世纪90年代的奥曲肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）探索。 2018年，177Lu-DOTATATE（Lutathera）获FDA批准，成为首个正式批准用于NET的RLT药物，其循证基础是发表于The New England Journal of Medicine的NETTER-1研究。NETTER-1为Ⅲ期随机对照试验，纳入229例转移性或局部进展期中肠NET（G1/G2，SSTR阳性，标准生长抑素类似物治疗后进展）患者，177Lu-DOTATATE组中位PFS未达到 vs 对照组8.4个月（HR<0.2，P<0.0013）。长期随访结果进一步证实，PRRT组中位OS为48.0个月，对照组36.3个月，该研究奠定了PRRT在中肠NET中的重要地位。 2024年，NETTER-2研究将PRRT的适应证扩展至G2/G3 NET的一线治疗。该研究纳入胰腺及肠道来源的SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic-NET，GEP-NET）（Ki-67 10%~55%）患者，一线177Lu-DOTATATE组中位PFS达22.8个月，远优于对照组的8.5个月（HR=0.28）。亚组分析显示胰腺NET患者具有更高的客观缓解率（objective response rate，ORR），而小肠NET和低Ki-67患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益更显著。NETTER-2研究正式奠定了PRRT对于转移性SSTR阳性G2/G3 GEP-NET一线治疗的临床地位，是2024年最重要的RLT临床研究成果之一。 2.2.2   中国数据：XTR008的突破性研究 2025年，中国首个177Lu-DOTATATE类似药物XTR008（通用名：镥［177Lu］氧奥曲肽）完成了Ⅲ期临床试验。研究显示，XTR008治疗晚期G1/G2 GEP-NET的中位PFS达24.77个月（95%CI：22.11~NE），远优于高剂量长效奥曲肽对照组的5.78个月（HR=0.14， 95%CI：0.090~0.219）；ORR高达55.6%，对照组仅2.1%。中位OS在XTR008组尚未达到，对照组为16.59个月（HR=0.50）。该研究结果与NETTER-1研究结果高度一致，相互印证，为177Lu-DOTATATE在中国人群中的疗效和安全性提供了高质量循证证据，也标志着中国PRRT诊疗能力和研究水平已与国际接轨。目前XTR008中国上市申请已于2025年4月获得国家药品监督管理局受理，预期2026年获批上市，有望成为中国首个获批的靶向SSTR的治疗放射性配体疗法药物，为中国NET患者提供新的治疗选择。 2.2.3   SSTR诊疗一体化的规范化推进 在诊断端，68Ga-DOTATATE（Netspot）和64Cu-DOTATATE（Detectnet）的PET/CT显像已在欧美成为NET分期和PRRT筛选患者的金标准。68Ga-DOTA系列探针与177Lu-DOTATATE的配对使用，是目前较为成熟的诊疗一体化临床实践范本。 2.3   FAP靶向诊疗一体化：泛肿瘤适应证的战略突破 2.3.1   FAP靶点的独特生物学价值 FAP是肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的特征性标志物，于1988年首次被鉴定。FAP在成年人正常组织中几乎不表达，但在超过90%的上皮性恶性肿瘤的间质CAF中高度过表达，涵盖胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胆管癌等，构成了理论上适用于几乎所有实体瘤的泛肿瘤靶点。 2019年，德国海德堡大学Haberkorn教授团队率先报道了68Ga-FAP抑制剂（FAP inhibitor，FAPI）在28种不同肿瘤中的PET显像价值，显示68Ga-FAPI PET在胰腺癌、胆管癌、肝癌等FDG摄取较低的肿瘤中具有超越18F-FDG的诊断潜能，在肿瘤间质摄取、本底噪声控制等方面均有突出优势。此后关于FAPI研究量急剧攀升，成为2021—2026年间热度较高的新兴靶点之一。 2.3.2   FAPI诊疗一体化的临床转化进展 作为诊疗一体化靶点，FAP的最大优势在于：与PSMA（前列腺癌）、SSTR（NET）等单一癌种靶点不同，FAP理论上可覆盖绝大多数实体瘤，具有战略性的广谱潜力。 近年来，基于177Lu-FAP-2286的first-in-humans研究初步证实其安全性和初步疗效信号，主要毒性为唾液腺损伤（因FAP在唾液腺中有一定表达）。另一重要进展是177Lu-LNC1004（177Lu-EB-FAPI）的临床应用——针对酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的分化型甲状腺癌患者，经2个治疗周期后，多发转移性病灶（淋巴结、骨、肺、肝）的大小和示踪剂摄取均显著减少，显示了FAP RLT在难治性肿瘤中的潜力。 2.3.3   近期最新进展：临床数据与Ⅲ期布局 68Ga-FAPI-46 PET Ⅱ期试验显示肿瘤阳性预测值达90%，尤其在胰腺癌、胃肠道肿瘤、肺腺癌中优于18F-FDG PET/CT，为FAPI作为泛肿瘤诊断工具提供了高质量循证。 治疗端方面，177Lu-FAPI-46、177Lu-FAPI-2286、177Lu-FAPI-XT、90Y-FAPI-46等Ⅰ/Ⅱ期研究数据显示：疾病控制率48%~83%，部分缓解见于肉瘤、胃肠道肿瘤等多种实体瘤。 在中国本土研究方面，177Lu-FAPI-XT的多中心Ⅰ期研究显示在晚期肉瘤及其他实体瘤中安全性良好，剂量递增未达剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），初步疗效令人鼓舞。这一成果填补了中国在FAP靶向治疗领域的空白，标志着中国核医学在新兴靶点研究中的原创性贡献。 此外，225Ac/213Bi-FAPI等α方案在小样本中显示出强效抗瘤活性，为FAP靶向的α治疗时代开启了序幕，但目前仍处于早期探索阶段。 2.3.4   FAPI研究的现状与挑战 尽管FAPI具有广阔的临床应用前景，但其转化也面临若干科学挑战：①毒性管理：FAP靶向治疗的主要毒性为唾液腺损伤和骨髓抑制，如何通过探针结构优化或分次给药策略降低毒性，是目前研究的核心问题；②人群筛选：不同肿瘤类型中CAF异质性及FAP表达水平差异较大，如何精准筛选获益人群，仍需基于FAPI PET的前瞻性研究加以验证；③标准化：诊断性68Ga-FAPI与治疗性177Lu-FAPI系列的“诊疗配对”标准化，尚需更多多中心数据支撑；④Ⅲ期临床：NCT07217704和NCT07217717等Ⅲ期试验的结果落地，有望在2026—2027年为FAP RLT的规范化应用提供循证依据。 此外，该领域更为核心的挑战是肿瘤间质异质性问题。FAP虽然被称为“泛癌靶点”，但并非所有实体瘤都存在高密度的CAF。临床实践中已观察到，部分肺癌、结直肠癌患者的肿瘤间质CAF密度较低，导致FAPI PET显像假阴性率较高，直接影响患者筛选和治疗效果。此外，同一肿瘤内部的间质异质性也可能导致治疗响应不均一，部分区域肿瘤细胞因缺乏足够的FAP表达而逃脱放射治疗杀伤。因此，FAP靶向治疗的患者选择仍需更精准的生物标志物指导，不能仅凭肿瘤类型进行简单推断。 2.4   新兴靶点：GRPR、趋化因子受体4和HER2的布局 2.4.1   GRPR：乳腺癌与前列腺癌的潜力靶点 GRPR在多种肿瘤中过表达，尤其是早期前列腺癌（PSMA表达较低时）和乳腺癌（约70%的激素受体阳性乳腺癌GRPR高表达）。68Ga-RM2 PET显像在PSMA阴性前列腺癌和早期前列腺癌分期中已显示出独特价值，而与177Lu配对的GRPR靶向治疗探索也已进入临床试验阶段。GRPR与PSMA的双靶点联合策略，是当前研究的热点之一，有望为PSMA低表达患者提供新的治疗选择。 2.4.2   趋化因子受体4：淋巴瘤与骨髓瘤的精准诊疗 趋化因子受体4（C-X-C  motif chemokine receptor 4，CXCR4）在多发性骨髓瘤和多种淋巴瘤中高度过表达，以177Lu-CPCR4.2为代表的CXCR4靶向诊疗一体化研究已取得重要临床进展。2022年的前瞻性研究证实了CXCR4 PET在淋巴瘤分期和靶点评估中的价值，而在2024年的血液肿瘤学和核医学专家会议上则展示了CXCR4 RLT使淋巴瘤患者获得完全缓解的临床案例，引发了学界广泛关注。 2.4.3   HER2：抗体介导的诊疗一体化新探索 HER2是乳腺癌和胃癌的经典靶点，近年来基于纳米抗体（nanobody）或双功能抗体的68Ga/18F标记HER2 PET显像，以及与治疗性核素（177Lu、212Pb）偶联的RLT探索均有重要进展，为HER2阳性肿瘤的诊疗一体化奠定了基础。与抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的协同或序贯策略，也是值得关注的前沿方向。 03 新型治疗核素进展：从β-到α的跃升 3.1   靶向α治疗：更高能量、更短射程 近年来，核医学界对靶向α治疗（targeted alpha therapy，TAT）的关注度持续升温。与β-射线相比，α粒子LET更高、组织穿透射程更短（40~80 μm，2~10个细胞直径），在小病灶、微转移灶和循环肿瘤细胞治疗方面理论上具有显著优势，且因旁观者效应更小，对正常组织的损伤也更可控。这种独特的物理学特性，使其成为解决177Lu治疗失败后患者管理难题的关键利器。 目前临床序贯策略正经历范式转移。对于PSMA表达仍为阳性、体能状态良好的患者应用225Ac-PSMA-617的治疗时机已从传统的末线方案显著前移至177Lu失败后立即转换。值得注意的是PSMA表达丢失是177Lu耐药的重要机制之一，此时应通过再次活检和18F-FDG PET显像评估靶点状态及时换用化疗、PARP抑制剂或参加针对新型靶点如GRPR、HER2的临床试验以避免盲目继续PSMA靶向治疗。 225Ac-PSMA-617是目前TAT中研究最多的品种，已有多项研究显示其在经标准治疗（包括177Lu-PSMA）进展的mCRPC患者中取得了良好的PSA缓解率。目前正在开展的PAnTHa研究是225Ac-PSMA-617重要的前瞻性研究之一，其结果将为TAT的规范化应用提供循证依据，并已确认推荐剂量。 此外，223Ra（Xofigo）在mCRPC中已是FDA批准的成熟产品，其在早期联合治疗方面的探索（如与雄激素受体靶向药物联合）也在持续推进。 3.2   新型核素的开发：161Tb、212Pb、67Cu、211At 在新型治疗核素开发方面，近5年涌现出一批极具前景的候选核素：161Tb同时发射β-粒子和俄歇电子，两者协同作用可覆盖不同大小的病灶，被誉为“升级版177Lu”；其同族核素152Tb（PET）、155Tb（SPECT）可用于诊断，形成完整的铽（Tb）同族诊疗配对，被认为是理想的“完美匹配”核素对。目前161Tb-SibuDAB（用于前列腺癌）的Ⅰ期临床研究已启动。 212Pb为α前体核素，通过衰变产生强力α粒子（212Bi），半衰期10.64 h，组织射程约70 μm，与DOTAMTATE偶联的AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）用于SSTR阳性NET的Ⅰ/Ⅱ期研究（ALMA研究）已显示出良好的安全性和初步疗效。 67Cu兼具治疗性β-射线和诊断性γ射线，理论上可实现“诊疗同核素”一体化，目前以67Cu标记的PSMA试剂正在临床前研究中。由于64Cu/67Cu化学性质完全一致，它们构成了真正的“同位素对”，这比68Ga/177Lu这种“元素匹配”在药代动力学上更加一致。 特别值得关注的是211At，其物理半衰期7.2 h，发射平均能量约6.8 MeV的α粒子，组织射程50~80 μm，同时伴随少量γ射线发射，可同时用于SPECT显像与治疗，是理论上理想的诊疗一体化α核素之一。与依赖反应堆生产的225Ac相比，211At可通过医用回旋加速器利用209Bi（α,2n） 211At反应生产。2024年底，211At-PSMA-5在70岁mCRPC患者体内的SPECT/CT影像，是211At核药从实验室走向临床的重要里程碑。随着2025年全球首台商业化211At回旋加速器落户浙江海盐，有望解决供应瓶颈，成为中国首个正式进入临床应用的α核素。 3.3   核药毒副作用管理与个体化给药 值得注意的是，诊疗一体化的核心瓶颈往往不在于疗效，而在于毒副作用的精准管控。如177Lu相关的主要不良反应包括骨髓抑制（血小板减少发生率10%~15%）、肾脏损伤（因肾小管重吸收导致）、唾液腺损伤（PSMA和FAP靶点共同的脱靶效应）以及肝脏毒性。传统固定剂量方案无法兼顾疗效与安全性，个体化剂量学管理已成为共识。目前的管理策略包括：①预处理方案：氨基酸输注保护肾脏，冰袋冷敷唾液腺减少摄取；②剂量分层：基于基线器官功能和肿瘤负荷调整给药剂量；③治疗中监测：通过系列影像学检查评估器官吸收剂量，及时调整后续治疗方案；④支持治疗：G-CSF（粒细胞集落刺激因子，升白针）用于治疗骨髓抑制，止吐药物改善生活质量。未来基于人工智能（artificial intelligence，AI）的剂量学预测模型将进一步实现“最大疗效、最小毒性”的精准平衡。 04 新技术赋能 长轴视野（long axial field-of-view，LAFOV）PET/CT（如国产联影uEXPLORER，轴向视野194 cm；西门子Biograph Vision Quadra，轴向视野106 cm）的问世，彻底改变了PET显像的技术范式。多项重要研究证实其灵敏度较传统PET提升约40倍，可将全身扫描时间缩短至1~2 min，或在相同时间内以更低放射剂量获得更高质量图像，并实现真正意义上的全身动态PET成像。在诊疗一体化框架下，LAFOV PET最核心的临床价值在于实现了精准个体化剂量学，推动治疗模式从“固定剂量给药”向“按需给药”的根本性转变。传统固定剂量方案忽略了患者间药代动力学的巨大差异，导致部分患者剂量不足、疗效不佳，另一部分患者剂量过度、毒性增加。通过全身动态PET显像，可以精确计算每例患者的肿瘤吸收剂量和关键器官吸收剂量，从而个体化调整给药活度，实现“疗效最大化、毒性最小化”的最优平衡。AI算法的引入进一步加速了剂量学计算流程，使个体化剂量学从研究工具转变为临床常规操作。 05 总结与展望 核医学诊疗一体化是近年来肿瘤精准治疗领域最具突破性的进展之一。近年来的前沿研究表明，诊疗一体化正在从核医学的“特色技术”演变为肿瘤精准治疗的“主流范式”。对中国核医学而言，这既是加快“换道超车”的历史窗口期，更是推动学科从“以诊断为中心”向“诊治并重”升级的战略转型机遇。随着医用核反应堆的建设及回旋加速器的国产化，制约我国核药供给的“卡脖子”问题已逐步缓解。政策法规层面，2026年5月1日正式施行的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，作为我国首部针对生物医学新技术领域的专门行政法规，进一步完善了从基础研究、临床研究到临床应用的全链条监管体系，为核医学诊疗一体化等新技术的规范化转化提供了制度保障。在政策红利（2021年八部门《医用同位素中长期发展规划》、2023年十一部门《放射性药物研发与应用攻关方案》、2024年十二部门《核技术应用产业高质量发展三年行动方案》）、技术成熟度和市场需求三重驱动下，中国核药与诊疗一体化的未来充满希望。 当然在看到发展机遇的同时，也必须清醒认识到中国核医学诊疗一体化落地面临的现实挑战：一是核素供应与配送体系仍不完善；二是专业人才缺口巨大，基层医院核医学科建设滞后；三是医保支付政策仍需进一步完善；四是诊疗规范化水平参差不齐，不同地区、不同医院的患者筛选、治疗流程和疗效评价标准存在差异。解决上述问题，需要政府、产业界、学术界和医疗机构的协同努力，共同推动核医学诊疗一体化在中国的规范化、普惠化发展。 往期推荐 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第1期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第2期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第3期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第4期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第5期要目 期刊简介 《肿瘤学杂志》为面向全国的肿瘤学术类科技期刊，中国科技核心期刊，中国科技论文统计源期刊，中国抗癌协会系列期刊，华东地区优秀期刊，浙江省优秀期刊。《肿瘤学杂志》创刊于1995年（ISSN 1671-170X，CN 33-1266/R），由浙江省卫生健康委员会主管，浙江省肿瘤医院和浙江省抗癌协会联合主办，《肿瘤学杂志》编辑部出版，主编程向东。 点击下方名片  关注“肿瘤学杂志社”

题目：Targeted alpha therapy (r)evolution: emerging nuclides for clinical applications 作者：Nadia B Pedersen 1, Natan J W Straathof 2, Filipe Elvas 3, et al. 出处：Trends Pharmacol Sci. 2026 Mar;47(3):263-275.  DOI: 10.1016/j.tips.2026.01.001  靶向α治疗（TAT）能够向肿瘤病灶输送局部化、高能量的射线，直接造成肿瘤细胞DNA不可逆的双链断裂，以此精准灭杀癌细胞。相较于传统癌症治疗手段，α射线放射性核素治疗效果优异，且副作用更低，现已成为核医学领域的研究热点。随着螯合剂研发技术日趋成熟，科研人员可制备稳定性极高的放射性螯合物，也能实现放射性核素与靶向载体的共价绑定。目前锕-225、砹-211、铅-212三类α射线核素的临床研究最为完善，应用前景最为广阔，但规模化量产与全球常态化供应依旧是制约其临床普及的核心难题。本文梳理三类主流α射线核素的制备工艺、放射化学特性、螯合剂研发成果与肿瘤靶向优化方案，同时汇总相关临床试验数据，为后续技术研发与临床落地提供参考依据。 靶向α治疗：开启核医学治疗新时代 癌症是全球范围内致死率最高的疾病之一，癌细胞易对传统治疗手段产生耐药性，还极易发生远端转移。靶向α治疗作为一种新型精准放疗技术，可结合单克隆抗体、多肽、小分子等靶向载体，将α射线精准输送至肿瘤位置，在高效灭杀癌细胞的同时，最大程度保护周边正常健康组织。凭借这一核心优势，该技术已然成为癌症精准治疗领域极具发展潜力的核心方向[1]。 α射线在生物组织内的辐射射程仅50–100微米，同时具备高线性能量传递的特性，这也是其靶向精度远超β射线、俄歇电子等传统放疗射线的关键原因。α射线可在数个细胞的范围内集中释放高能量，生成大量活性氧，直接造成癌细胞DNA双链永久性损伤，从根源上实现癌细胞灭杀[3,7,8]。 最新临床研究证实，α治疗不仅能直接杀伤局部肿瘤细胞，还可触发旁观者效应、远隔效应等全身性生物学反应，激活人体自身抗肿瘤免疫系统。依托多重治疗优势，近十年核医学领域的研发重心，已逐步从传统的β射线核素，全面转向α射线核素[10,11]。 现阶段已有多种α射线放射性核素投入靶向治疗相关研究，过往综述类文献要么笼统介绍全部α核素，要么单独剖析单一核素，研究方向也多局限于制备工艺与放射化学层面[1,12]。本文聚焦锕-225、砹-211、铅-212三款临床转化进度领先的α发射核素，对比分析三者理化特性、量产技术与供应短板；剖析核素体内稳定性痛点及对应的优化解决方案；整合全球最新临床试验进展，全方位解析三类核素的应用价值与发展瓶颈。 Box 1. α射线、β射线与俄歇电子核素对比 α发射核素（如锕-225、砹-211、铅-212）：释放高能量重粒子，辐射射程短、能量集中度高，可直接造成癌细胞DNA双链致死性损伤。短射程特性能够有效规避对正常组织的误伤，适配微小肿瘤病灶与微转移灶治疗；缺点是衰变子核素管控难度高，全球规模化供给缺口较大[2]。 β发射核素（如镥-177、钇-90、碘-131）：释放轻型带电粒子，能量传递效率偏低，辐射穿透深度可达数毫米，更适合治疗体积较大的实体肿瘤。该类核素临床应用技术成熟，药代规律易预判，且已实现量产；但射线辐射范围较广，易出现脱靶辐射问题[2]。 俄歇电子发射核素（如碘-125、铟-111）：释放超低能电子，仅能在纳米级亚细胞范围内发挥作用。只有精准作用于癌细胞细胞核时，才能产生理想治疗效果，对药物递送技术与靶向设计要求极高，现阶段临床转化难度较大[2]。 图1 三类放射性核素的能量、辐射射程与线性能量传递特征差异对比示意图[3,7,8] Box 2. 与放射性药物治疗相关的生物学效应 交叉照射效应  交叉照射效应是指发射的辐射能够影响除直接靶向细胞之外的邻近肿瘤细胞的能力。这一效应在β射线发射体（如177Lu）中尤为显著，因其射程较长（可达数毫米），可使辐射作用于周围的恶性细胞，包括那些抗原表达水平较低或不均一的细胞[4]。相比之下，α射线发射体的射程较短，从而减少了交叉照射，提高了单个细胞水平上的肿瘤选择性。 旁观者效应  旁观者效应是指通过细胞间通讯，未受照射的邻近细胞因受到辐射损伤而产生的效应[5,6]。这种效应可通过间隙连接、细胞因子或受照细胞释放的活性氧物质实现。证据表明，即使α粒子的作用范围有限，旁观者信号传导仍有助于增强肿瘤细胞杀伤，并可能帮助克服放射性核素分布的空间异质性。 远隔效应  远隔效应是一种由免疫介导的全身性现象，即局部放射治疗可导致远处未受照射部位的肿瘤消6]。随着放射治疗与免疫治疗的结合，这一效应正受到越来越多的关注。临床前和早期临床数据显示，α粒子诱导的免疫原性细胞死亡可能使免疫系统识别并攻击照射区域外的转移病灶。 图II. 放射性药物治疗相关关键放射生物学现象示意图：直接效应和间接效应，以及交叉照射效应、旁观者效应和远隔效应[4–6]。 核心要点 1.以锕-225、砹-211、铅-212为代表的α射线核素，正在推动癌症精准治疗模式革新。 2.新型螯合与分子偶联技术，有效降低放射性药物脱靶风险，提升药物靶向性与体内稳定性。 3.核素制备与纯化工艺持续升级，大幅提升医用α核素供给能力，拓宽临床适用场景。 4.现有临床数据充分证明，α射线靶向治疗抗肿瘤效果显著，副作用可控，标志着精准肿瘤治疗迈入全新阶段。 介绍225Ac、211At和212Pb——靶向α治疗的核心工具箱里有什么？ 锕-225、砹-211、铅-212是目前临床转化进度最领先的三类α射线核素。三者半衰期、衰变规律等理化性质差异显著，直接决定了各自的适配载体、治疗场景与给药方案。临床可结合肿瘤类型、病灶大小，搭配对应的靶向载体，选用最优核素开展个性化治疗。 半衰期：决定核素适配场景的核心指标 放射性核素的半衰期会直接影响放射性药物的制备流程、体内分布规律、辐射毒性及载体适配性。理想的半衰期需要满足双重条件：时长足够完成核素制备、标记耦合与体内富集；同时时长不宜过长，避免造成患者不必要的辐射损伤，降低放射性废弃物的处理难度。 锕-225半衰期为9.92天，适配可被癌细胞内化、且能在病灶处长期滞留的靶向载体，能够持续释放射线灭杀癌细胞，最大化提升治疗效果[11]。 砹-211半衰期仅7.2小时，与小分子、多肽类载体的体内代谢节奏高度契合。较短的半衰期支持剂量分割给药模式，既能提升治疗效果，还可借助远隔效应激活全身抗肿瘤免疫；同时该核素可实现上千公里远距离转运，具备大范围普及的基础条件[13]。 铅-212本身以β射线衰变为主，半衰期10.6小时，衰变后会生成半衰期60.5分钟的α射线子核素铋-212。这种特殊衰变模式，既能降低核素生产环节的辐射风险，又能保留α射线的核心治疗作用，兼顾生产安全性与治疗有效性。 除此之外，砹-211与铅-212的短半衰期特性，还能减少放射性废弃物存量，缩短患者术后住院观察时长，有效降低临床治疗成本[13,14]。 衰变规律与子核素：影响疗效与安全性的关键变量 核素衰变流程与子核素特性，是评判放射性药物疗效、把控用药安全的重要依据。优质医用核素需满足衰变规律可控、毒性子核素游离量极低两大标准。 锕-225的衰变链包含六次衰变过程，其中四次会释放α射线，多重射线叠加可大幅强化癌细胞灭杀能力，抗肿瘤优势突出[11]。 砹-211衰变机制简单，单次衰变仅释放一枚α粒子。该特性让临床工作人员可精准测算辐射剂量，预判药物体内生物学行为，安全管控难度更低。 铅-212的治疗价值并非来自母体核素，而是衰变产生的铋-212、钋-212两类α射线子核素，两种子核素单次衰变均可释放α粒子。α射线与母体的β射线形成协同效应，对大型实体肿瘤与微小转移灶均能起到良好治疗效果[14,15]。 半衰期过长/过短、衰变链复杂的核素，临床转化落地难度普遍更高。三大主流α核素虽综合优势显著，但各自仍存在明显短板。 锕-225过长的半衰期，会增加患者正常组织的辐射暴露风险，同时提升放射性废弃物处理、长期辐射风险评估的难度；复杂的衰变链，也要求科研人员全程追踪各类子核素的体内分布情况[16]。 砹-211受短半衰期限制，无法长期储存，必须就近生产、即时投入使用，物流配送范围受限，制约该技术的全球化普及[17]。 铅-212衰变过程中会产生铊-208，该子核素会释放高能γ射线，对医护人员与患者存在辐射威胁，临床使用时必须搭建高标准辐射屏蔽体系，增加治疗成本[14]。 针对上述痛点，业内一方面完善全球核素配送网络，根据不同核素半衰期制定专属运输方案；另一方面优化放射性药物化学结构，通过新型螯合、包裹技术，将毒性子核素固定在肿瘤病灶内，从源头减少脱靶损伤。 α射线核素量产体系：规模化临床应用的基础保障 医用放射性核素的量产，需要兼顾低成本、高纯度、高收率三大原则；同时生产基地与临床机构的距离，直接影响核素配送效率与损耗率。近年来全球α核素生产工艺持续迭代，生产基地数量快速增长，产能主要集中在欧洲、北美、日本三大地区（见图1）[18,19]。 日趋完善的量产与配送体系，有望短期内解决α核素供给不足、物流不便等行业痛点。但三类核素理化属性不同、生产工艺差异化明显，仍需针对性制定生产、储存、运输管控方案，适配不同临床应用场景。 锕-225生产现状 原料稀缺、工艺复杂是长期制约锕-225产能的两大核心问题。目前全球锕-225年产量已突破100GBq，且全球多个新增生产基地仍在建设中，产能稳步提升[20]。结合临床给药标准来看，单一患者单次治疗给药剂量为5–20MBq，多周期联合治疗累计剂量约20–80MBq[21]。 现阶段主流量产方式为回旋加速器制备技术，依托镭-226发生质子撞击反应生成锕-225，该工艺产出的核素无载体杂质、纯度极高，目前全球多数国家级实验室与商业化加速器中心均已普及该技术[22,23]。 第二种制备方式为高能散裂反应，利用高能质子束轰击钍-232靶材完成制备。该技术对设备要求极高，需配套高能直线加速器，但具备大规模量产潜力，是未来产能升级的核心研发方向[24]。 除此之外，科研团队正尝试依托钍-229搭建标准化核素发生器，实现锕-225按需制备，目前该方案仍处于早期实验阶段[25,26]。 砹-211生产现状 砹-211主要依靠回旋加速器量产，通过28–29.5MeV高能α粒子束轰击铋-209原料，触发核反应生成目标核素[18]。该工艺所用铋-209原料价格低廉、货源充足，且纯度可达99.9999%，极易实现规模化量产。2019至2024五年间，北美、欧洲、亚洲地区已有15家科研机构与企业，实现砹-211商业化量产（见图1）。 为破解砹-211运输难题，科研人员正在研发基于氡-211的便携式发生器。氡-211半衰期为14.6小时，依托该设备可完成砹-211现场制备，让无高能回旋加速器的基层医疗机构也能获取核素，彻底打破物流壁垒[27]。 国际协作组织“全球砹协作联盟”专门统筹砹-211的技术普及与临床转化工作，完善配套基础设施、优化量产工艺，是该核素全面落地临床的必要前提。 图1. 截至2025年7月，At-211、Ac-225和Pb-212当前及计划生产设施的世界地图概览（改编自[18,19]）。主要的高密度生产区域以虚线圆圈标出：北美（超过20个站点）、欧洲（超过15个站点）和日本（超过10个站点）。其他地区，如中国和澳大利亚，在未来5到10年内α放射性核素的生产将显著增长。该地图由BioRender完成。 铅-212生产现状 目前行业普遍采用钍-228发生器制备铅-212：钍-228先衰变为镭-224（半衰期3.66天），再经过多阶段α、β衰变，最终生成铅-212。 传统直接提取工艺适配大型集中式生产基地；新型气相提取技术可收集衰变产生的氡-220，并在独立容器内完成衰变，直接产出铅-212，为中小型科研机构、企业提供轻量化生产方案[18,28]。2019至2024年，全球四大洲已有17家机构建成铅-212专用生产线，且商业化生产企业数量已超越科研机构，15家以上企业已完成全链条供应链布局[18]。 稳定化学体系：破解放射性药物脱靶难题 借助螯合剂绑定核素与靶向载体、或直接实现核素与载体共价结合，是防止核素在人体内解离、引发脱靶辐射的核心手段。体内化学稳定性不足，一直是制约三类α核素药物研发的共性痛点。近两年螯合技术、分子修饰技术取得突破性进展，显著提升放射性药物体内稳定性，为研发高安全、高疗效的靶向治疗药物奠定基础。 锕-225：攻克反冲效应与子核素泄漏难题 锕-225衰变会生成铋-213、钫-221等多种放射性子核素，衰变产生的反冲动能会直接撕裂螯合化学键，导致子核素脱离靶向载体，游离在正常组织内引发辐射损伤，这也是锕-225药物最主要的安全隐患[11,29]。 现阶段商用螯合剂仅能降低子核素泄漏概率，无法从根源上抵消衰变反冲效应，难以彻底解决脱靶问题。 新型纳米包裹技术成为最优破局方案之一，搭配可被癌细胞快速内化、代谢可控的靶向载体，能够将衰变子核素禁锢在肿瘤病灶与排泄器官内，大幅降低全身辐射毒性，该优化方案已在前列腺特异性膜抗原靶向药物的相关实验中得到验证[30,31]。 目前锕-225放射性标记的主流螯合剂分为两类：一类是以DOTA为代表的传统大环螯合剂；另一类是macropa、HEHA等新型扩环大环与无环螯合剂。新型螯合剂不仅能提升螯合物稳定性，还可加快络合反应速率，优化制备流程[32-34]。 常规标记操作流程：在弱酸性环境（pH 4.5–5.5）下，对螯合剂偶联后的生物靶向分子与锕-225进行加热处理，使其结合形成稳定螯合物。 DOTA凭借成熟的耦合工艺，目前仍被业内广泛使用；macropa螯合剂可在室温下完成标记，反应效率更高，对子核素的截留能力更强，双功能衍生版本还能简化分子偶联流程[30,34,36-38]。除此之外，冠醚、环胺、吡啶类新型配体也展现出良好应用潜力，部分吡啶类螯合剂可在中性体液环境中稳定绑定锕-225，稳定周期超9天；同时人工智能模拟辅助设计新型螯合剂的相关研究，也在同步推进[39-41]。 需要明确的是，现有单一螯合技术，依旧无法彻底解决锕-225衰变反冲与子核素泄漏问题。 纳米颗粒包裹技术是现阶段最具潜力的复合型解决方案，可用载体包含PEG脂质体、PLGA聚合物胶束、二氧化钛、金纳米颗粒等。这类载体可分散衰变反冲动能，对子核素的截留率最高可达90%，远超传统螯合剂[42-47]。该技术现阶段仍存在短板：纳米颗粒易在肝脏、脾脏异常蓄积，肿瘤富集效应不稳定，且符合药品生产标准的量产工艺研发难度较大。 砹-211：特殊卤素核素的稳定性优化 砹-211是目前唯一可用于靶向α治疗的卤素核素，核心特性区别于金属类核素：无需螯合剂即可与靶向分子形成稳定共价键。该特性拓宽了药物研发思路，可制备能够穿透血脑屏障的小分子药物，适配脑部肿瘤治疗[17,48]。 元素周期表中砹元素位于碘元素下方，兼具非金属与部分金属属性，因此也可采用螯合模式绑定载体。早期科研人员直接照搬碘元素的标记工艺，后续研究发现两类元素理化特性差异较大，该方法已被淘汰，目前行业均采用适配砹元素的专属反应体系[49-53]。 最新研究发现，炔基化竹节脲可依靠氢键作用形成分子笼结构，特异性吸附砹原子，但该螯合方案的稳定性尚未达到临床用药标准，暂无法落地应用[54,55]。 砹类药物研发的核心瓶颈为碳-砹化学键稳定性不足。相较于碳-碘键，碳-砹键更易被体内氧化反应与酶解作用破坏，导致砹原子游离；游离的砹-211会富集在甲状腺、肺部、脾脏等器官，引发特异性毒性损伤[56,57]。 业内已摸索出多种改性方案，用以强化碳-砹键稳定性。除胍甲基功能化修饰外，新戊二醇骨架、邻位取代基团的改性效果最为突出。搭载新戊二醇骨架的前列腺特异性膜抗原靶向配体，动物实验结果显示，药物肿瘤富集率可达42±13%ID/g，甲状腺与胃部脱靶蓄积量低于1%ID/g，副作用可控[60]。 芳香环邻位双取代修饰同样具备实用价值：苯甲醇类邻位基团可将甲状腺、胃部砹元素蓄积量降低50%，二甲基酰胺类基团的抑制效果可达90%以上，大幅缓解脱靶毒性[61,63]。 与此同时，纳米包裹技术也被应用于砹-211药物优化。脂质体、聚合物胶束可直接包裹砹标记化合物；金、碳基无机纳米颗粒可多点绑定砹原子，表面修饰靶向配体后，能同步提升药物稳定性与肿瘤靶向能力[64-66]。 铅-212：规避子核素转螯合脱落风险 铅-212常规标记工艺操作简单，以DOTA、TCMC两类螯合剂为主，在弱酸性环境（pH 4.5–5.5）、37–60℃温度条件下即可完成耦合，产物放射化学纯度完全满足临床使用要求。 铅-212的治疗核心是衰变生成的α射线子核素铋-212，因此螯合物体内稳定性直接决定用药安全性。铅-212发生β衰变时释放的高能射线，会破坏螯合结构，造成铋-212脱落并发生转螯合现象；数据显示，使用DOTA等传统螯合剂时，最高40%的子核素会游离脱靶[15,17,28]。 对比DOTA，TCMC螯合剂绑定的铅-212复合物稳定性更强，可显著抑制铋-212转螯合脱落，现已成为临床研发的首选螯合剂。除此之外，多款高性能新型螯合剂仍处于优化测试阶段，未来有望进一步突破稳定性瓶颈[28,67]。 靶向α治疗临床研究现状 目前全球已有20余款α射线放射性药物进入不同阶段临床试验，核心覆盖锕-225、砹-211、铅-212三类核素，靶向载体涵盖小分子、多肽、单克隆抗体等主流类型[68]。仅锕-225相关在研项目就有16项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，足以体现α治疗在精准肿瘤学领域的核心地位。下文按核素分类，汇总全部重点临床试验，并解读放射性配体序贯联合疗法的研发进展。 锕-225放射性药物临床研究 依托锕-225标记的前列腺特异性膜抗原配体、生长抑素类似物的优异临床数据，锕-225靶向治疗已成为整个α治疗领域进展最快、最成熟的细分方向，其中针对各分期前列腺癌的治疗研究最为完善。 核心在研药物锕-225-PSMA-617对应的AcTION临床试验，以转移性去势抵抗性前列腺癌为适应症。试验结果显示，60%受试患者前列腺特异性抗原指标降幅超50%，该药物对部分经镥-177-PSMA治疗耐药的晚期患者，依旧具备显著治疗效果[69,70]。 诺华研发的新一代靶向配体锕-225-PSMA-R2，目前正在开展SatisfACtionⅠ/Ⅱ期临床试验，优化给药剂量与适用人群。 除小分子药物外，多款锕-225标记抗体类药物也进入临床阶段，包括靶向前列腺特异性膜抗原的锕-225-J591、锕-225-macropa-pelgifatamab，主要用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌[71]。 Ⅰ期剂量爬坡试验数据表明，相较于小分子靶向药物，锕-225-J591抗体类药物能够有效降低唾液腺、肾脏的非特异性富集，缓解两类器官的辐射毒性，安全性优势明显[72]。 除前列腺癌外，全球科研机构同步布局实体瘤、血液系统恶性肿瘤赛道，多款锕-225靶向药物已启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，拓宽治疗适应症。 表 1 ²²⁵Ac、²¹¹At、²¹²Pb 放射性药物正在开展的临床试验 ²²⁵Ac 放射性配体 作用靶点 配体类型 研发机构/企业 试验状态 临床试验编号 试验启动时间 PSMA-617 PSMA 小分子 诺华制药 Ⅰ/Ⅱ 期，进行中（AcTIOn；PSMAcTION） NCT04597411、NCT06780670 2021 年 4 月、2025 年 2 月 J591 PSMA 鼠源抗体 威尔康奈尔医学院、Convergent Therapeutics Ⅰ/Ⅱ 期，进行中（CONVERGE-01） NCT06549465 2024 年 8 月 PSMA-I&T FPI-2265 PSMA 小分子 伊拉斯姆斯医学中心、Fusion Pharmaceuticals Ⅰ/Ⅱ 期，进行中（AlphaBreak） NCT06402331 2024 年 3 月 PSMA-R2 PSMA 小分子 诺华制药 Ⅰ/Ⅱ 期，进行中（SatisfACtion；NeoPSMA） NCT05983198、NCT06881823 2023 年 11 月、2025 年 6 月 PSMA-XT PSMA 未标注 圣和药业 Ⅰ 期，进行中 NCT07135102 2024 年 10 月 BAY3546828 Pelgifatamab PSMA 人源抗体 拜耳 Ⅰ 期，进行中 NCT06052306 2023 年 9 月 BAY3563254 (PSMA-trillium) PSMA 小分子 拜耳 Ⅰ 期，进行中（PAnTHA） NCT06217822 2024 年 3 月 PSMA-62 PSMA 小分子 礼来公司 Ⅰ 期，进行中（ACCEL） NCT06229366 2024 年 4 月 FL-020 PSMA 未标注 Full-Life Technologies GmbH Ⅰ 期，进行中 NCT06492122 2024 年 8 月 AZD2284 STEAP2 人源化抗体 阿斯利康 Ⅰ 期，进行中 NCT06879041 2025 年 3 月 DOTA-M5A CEA 人源化抗体 希望之城医学中心 Ⅰ 期，进行中 NCT05204147 2022 年 6 月 DOTA-daratumumab CD38 人源化抗体 希望之城医学中心 Ⅰ 期，进行中 NCT06287944、NCT05363111 2025 年 7 月、2022 年 11 月 MTI-201 MC1R 抗体片段 Modulation Therapeutics, Inc. Ⅰ 期，进行中 NCT05496686 2022 年 7 月 RYZ101 SSTR 多肽 RayzeBio, Inc. Ⅰ/Ⅱ 期，进行中 NCT06590857、NCT05595460、NCT05477576 2024 年 7 月、2022 年 11 月、2022 年 3 月 DOTATATE SSTR 多肽 北京大学肿瘤医院 Ⅰ 期，进行中 NCT06732505 2024 年 9 月 SSO110 SSTR 多肽 Ariceum Therapeutics GmbH Ⅰ/Ⅱ 期，进行中（SANTANA-225） NCT06939036 2025 年 8 月 FPI-2068 EGFR 抗体片段 Fusion Pharmaceuticals Ⅰ 期，进行中 NCT06147037 2024 年 7 月 RYZ801 GPC3 多肽 RayzeBio, Inc. Ⅰ 期，进行中 NCT06726161 2024 年 11 月 ABD147 DLL3 抗体 Abdera Therapeutics Inc. Ⅰ 期，进行中 NCT06736418 2025 年 3 月 Lintuzumab CD33 人源化抗体 美国国家癌症研究所 Ⅰ 期，尚未招募受试者 NCT06888323 计划 2026 年 4 月启动 ²¹¹At 放射性配体 作用靶点 配体类型 研发机构/企业 试验状态 临床试验编号 试验启动时间 PSMA-5 PSMA 小分子 Alpha therapeutics Ⅰ 期，进行中 NCT06441994 2024 年 5 月 BC8-B10 CD45 人源化抗体 弗雷德・哈钦森癌症中心 Ⅰ/Ⅱ 期，进行中 NCT04083183、NCT03670966、NCT03128034 2020 年 6 月、2019 年 7 月、2017 年 10 月 OKT10-B10 CD38 人源化抗体 弗雷德・哈钦森癌症中心 Ⅰ 期，尚未招募受试者 NCT04579523 计划 2025 年 9 月启动 MABG 神经内分泌肿瘤 小分子 福岛医科大学附属医院 Ⅰ 期 — — NaAt NIS 小分子 大阪大学附属医院 Ⅰ 期，进行中 — — ²¹²Pb 放射性配体 作用靶点 配体类型 研发机构/企业 试验状态 临床试验编号 试验启动时间 NG001 PSMA 小分子 ARTBIO Inc. 早期Ⅰ 期，已完成 NCT05725070 2023 年 3 月 ADVC001 PSMA 未标注 AdvanCell Ⅰ 期完成，Ⅱ 期进行中（TheraPb） NCT05720130 2023 年 3 月 PSV359 FAP 多肽 Perspective Therapeutics Ⅰ/Ⅱ 期，进行中 NCT06710756 2025 年 4 月 VMT-Alpha-NET SSTR 多肽 Perspective Therapeutics Ⅰ 期，进行中 NCT06479811 2025 年 8 月 DOTAM-TATE SSTR 多肽 Orano Med LLC Ⅰ 期完成，Ⅱ 期进行中 NCT03466216 2018 年 2 月 VMT01 MC1R 多肽 Perspective Therapeutics Ⅰ/Ⅱ 期，进行中 NCT05655312 2023 年 6 月 Pentixather CXCR4 多肽 爱荷华大学、Pentixapham 早期Ⅰ 期 NCT05557708 计划 2026 年 7 月启动 DOTAM-GRPR1 GRPR1 多肽 Orano Med LLC Ⅰ 期，进行中 NCT05283330 2022 年 12 月 ²¹¹At 放射性药物的临床研究 ²¹¹At 相关临床研究整体处于早期阶段，仅有少量人体试验完成或正在开展。Watabe 等人开展 [²¹¹At] NaAt 的首项人体试验，适应症为放射性碘难治性分化型甲状腺癌，成为 ²¹¹At 研究领域的重要里程碑 [73]。 其余进展较快的试验以²¹¹At 标记抗体为主，例如靶向 CD45 的 BC8-B10（NCT03128034、NCT03670966、NCT04083183）、靶向 CD38 的 OKT10-B10（NCT04579523），主要用于造血干细胞移植预处理以及血液系统恶性肿瘤的治疗。早期结果显示，这类药物可有效清除骨髓细胞，且毒性低于传统治疗方案 [74,75]。 其余多数²¹¹At 研发项目仍停留在临床前或转化医学早期阶段，主要围绕 PSMA 靶向药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂及其他肿瘤特异性配体展开，目前尚无大规模分期临床试验相关报道 [76]。 ²¹²Pb 放射性药物的临床研究 ²¹²Pb 放射性药物的临床试验正在多种癌症领域逐步开展，现阶段主要评估药物安全性、耐受性与初步疗效。 RadioMedix 与 Orano Med 联合开发的 [²¹²Pb] Pb-DOTAMTATE（AlphaMedix 放射性配体），靶向生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）。其 Ⅰ 期临床试验（NCT03466216）结果显示，最高剂量组（2.5 MBq/kg/ 周期）10 名患者中有 8 名出现客观缓解 [77]。目前对应的 Ⅱ 期试验（NCT05153772）正在推进，针对既往未接受过肽受体放射性核素治疗的患者，最多完成 4 个治疗周期，疗效得到进一步证实 [78]。 其他Ⅰ 期试验包括：靶向胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性肿瘤的 [²¹²Pb] Pb-DOTAM-GRPR1（NCT05283330）；针对转移性去势抵抗性前列腺癌的 [²¹²Pb] Pb-NG001（NCT05725070）、[²¹²Pb]Pb-ADVC001（NCT05720130）[79,80]。 此外，Perspective Therapeutics 公司多款新型 ²¹²Pb 靶向 α 治疗药物也进入临床评估阶段：[²¹²Pb]VMT-α-NET用于 SSTR2 阳性晚期神经内分泌肿瘤患者（NCT05636618）；[²¹²Pb]VMT01用于黑素皮质素 1 受体（MC1R）阳性黑色素瘤患者（NCT05655312）；[²¹²Pb]PSV359用于成纤维细胞活化蛋白阳性实体瘤患者（NCT06710756）。 临床观察到的不良反应 现有靶向α 治疗临床试验记录了多种常见不良反应。受试者出现一过性贫血、白细胞减少、血小板减少等血液毒性反应，提示骨髓受到辐射照射 [81,82]。肾脏毒性发生率相对较低，但对于经肾脏代谢清除的放射性药物而言，该问题仍需重视，因此需要优化给药剂量并制定有效的辐射防护方案。 部分药物存在特异性不良反应，例如口干症，该症状在²¹¹At、²²⁵Ac 类 PSMA 靶向药物中较为多见，往往成为剂量限制性毒性 [81,82]。 借助α-β 联合疗法提升疗效 使用两种不同载体分别靶向肿瘤不同抗原：依靠α 治疗清除肿瘤微环境中的关键肿瘤细胞亚群，依靠 β 治疗缩减肿瘤体积。这种组合方式能够放大放射性配体疗法的协同作用，即放射性配体序贯疗法。 例如，将²²⁵Ac-PSMA与¹⁷⁷Lu-PSMA联合用于前列腺癌治疗，对单纯 β 治疗耐药的患者依然有效 [83]。正在开展的 Ⅰ/Ⅱ 期 AlphaBet 临床试验（NCT05383079），评估 ¹⁷⁷Lu-PSMA 与 radium-223 联合用药方案，在提升治疗效果的同时控制毒性。这类双模治疗策略充分发挥不同辐射的作用特点，为晚期癌症治疗提供了新方向。 总结与展望 当下靶向α 治疗领域呈现出国际协作深化、放射性核素生产工艺革新、结合化学技术升级、临床管线快速扩容的发展态势（图2）。以上进展共同为 α 发射核素的常规临床应用奠定了基础。随着各项临床试验结果陆续公布，以及长期制约技术发展的化学难题逐步解决，该领域将持续保持发展势头。 2026 年，²¹¹At与²¹²Pb放射性药物的直接显像技术实现突破 [76,84]，将显著推动个体化辐射剂量测定技术的发展，美国食品药品监督管理局（FDA）也强调了个体化剂量测定的重要性。 未来，将靶向α 治疗与免疫治疗（尤其是免疫检查点抑制剂）联用，具备可观的应用潜力。临床前研究已证实靶向 α 治疗与免疫检查点抑制剂联用可产生协同效果 [85-87]。靶向 α 治疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞并促进其成熟，提升抗原呈递效率，激活细胞毒性 T 细胞，因此与免疫治疗联用存在协同潜力 [88]。这也要求研究人员进一步解析相关放射生物学与免疫学机制，推动联合疗法完成临床转化。 图2. actinium-225（第1列）, astatine-211 （第2列）, and lead-212（第3列) α（r）革命关键方面的比较概览，总结了四个类别中的核心特征。第一行概述了主要生产途径及近期基础设施进展，这些进展促进了更广泛的可及性。第二行展示了当前的临床状况，包括正在进行临床评估的代表性放射性药物。第三行涉及主要的药学挑战：反冲能量、脱砹化和脱螯合，这些因素会导致脱靶毒性。提出的化学缓解策略以白色方框标示。最后一行列出了未来研究中有望探索的有前景的靶向策略。 待解决问题 1)如何最大限度发挥α 发射核素引发的远隔效应？联合免疫检查点抑制剂、采用剂量分割给药等联合策略，能否进一步激活全身性免疫应答？ 2)靶向α 治疗（TAT）最终会发展为独立的治疗手段，还是只有依托放射性配体序贯疗法才能发挥全部潜力？ 3)医疗体系需要如何调整人员配置、辐射防护体系与患者护理模式，以适配靶向α 治疗日益增长的临床需求？ 4)²¹¹At 与 ²¹²Pb 显像技术的突破，将对未来放射性药物研发与临床试验设计产生怎样的影响？ 图 2 α 治疗发展要点对比图，依次展示²²⁵Ac、²¹¹At、²¹²Pb 三类核素，分为四大板块：第一行展示主流生产方式与配套基础设施的最新进展；第二行展示当前临床研究现状及进入临床评估的代表性放射性药物；第三行列出主要药学难题（反冲能、脱砹、脱螯合）及对应的脱靶毒性，同时标注对应的化学解决策略；第四行展示未来重点探索的靶向策略。 随着全球α 发射核素产能与规模化生产能力不断提升，下一阶段的重点是优化临床落地流程。具体包括：配备辐射安全专用设备、落实标准化患者护理方案、加强专业人员培养与留存。完善基础设施、统一监管标准、开展多学科协作，是全面释放靶向 α 治疗潜力、重塑癌症治疗格局的关键。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。