Genistein

栀子豉汤收录于国家药品监督管理局发布的《古代经典名方目录（第二批）》[1]，汉代张仲景所著《伤寒论》[2]言：“发汗、吐下后，虚烦不得眠；若剧者，必反复颠倒，心中懊侬，栀子豉汤主之。”是治疗“虚烦”而“心中懊侬”的名方。栀子豉汤由栀子和香豉（即淡豆豉[3]）2味药构成[4]，其配比与用法用量为栀子14个（擘），香豉4合（绵裹），常见的用量折合现代为栀子10～15 g，淡豆豉15～30 g。此方虽药仅2味，却开创了治疗郁热之先河，方中栀子味苦性寒，清透郁热、解郁除烦，香豉体轻气寒、升散降中，既载栀子于上，又和降胃气于中。二者相合，降中有宣，宜中有降，共奏清热除烦之功。 根据《伤寒论》记载栀子豉汤主治“不得眠”对应其镇静催眠的功效，治疗“心中懊憹”“虚烦”等症状与其抗抑郁作用相关，而“吐下后反复颠倒”则是治疗胃内容物反流损伤食管，“胸中室塞”“热郁气闭”为肺气郁闭的表现，因栀子豉汤能够“清宣郁热、疏通气机”，其对肺损伤具有调节作用。现代药理研究表明栀子豉汤具有调节神经系统、保护心肌、肝脏和黏膜、调节肺损伤、降糖等药理作用；现代临床根据患者临床表现辨证论治，在本方的基础上加味，并选择不同的炮制品入药，目前广泛用于治疗抑郁症、失眠症、反流性食管炎、胃炎等疾病，在呼吸系统和心血管疾病方面的研究较少，且目前尚未有制剂上市。本文从药理作用、临床应用展开，总结栀子豉汤现代制剂与研究技术的发展，为栀子豉汤的成方制剂和临床用药提供参考。 1  药理作用 栀子豉汤在神经系统调节、肝脏保护、降糖、肝脏保护、心肌保护、抗炎护膜等方面具有一定的活性，其发挥作用的机制见图1。 1.1  神经系统调节 1.1.1  镇静催眠 中医理论认为“火热之邪”是“不寐”主要发病原因[5]。《伤寒论》记载栀子豉汤是治疗“火郁发之”“虚烦不得眠”的代表方剂，现代药理研究表明，栀子豉汤的镇静催眠作用可能与脑组织中神经递质、炎症因子含量有关，从而降低脑部神经元的兴奋性，调节睡眠状态。康璐等[6]通过小鼠镇静催眠实验，发现栀子豉汤4.33 g/kg能降低小鼠脑组织海马、下丘脑中去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的含量，增加5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）代谢使5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）的含量升高，显著缩短翻正反射消失时间，延长小鼠的睡眠持续时间。刘晓东等[7]基于网络药理学探究了栀子豉汤的镇静催眠作用，发现其机制可能源于栀子苷、大豆苷元、芦丁、西红花酸、染料木素等成分，作用于5-HT、TNF、IL-6、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等通路发挥药理作用。 以上研究表明，栀子豉汤通过调节NE、5-HT、5-HIAA、GABA等神经递质与TNF、IL-6等炎症因子，发挥镇静催眠的作用，为缓解和治疗失眠提供了积极的治疗前景。 1.1.2  神经退行性疾病干预 栀子豉汤中的环烯醚萜类和栀子色素类已被证实具有神经系统调节作用，在神经退行性疾病治疗方面具有较大的潜力与优势，如治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森（Parkinson’s disease，PD）等。Zhang等[8]以氯化铝诱导AD大鼠模型，发现栀子色素类成分可改善大鼠AD样行为，抑制海马神经元凋亡；还能通过抑制NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体活化及下游胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）、IL-1β、IL-18表达发挥抗炎作用，进而缓解记忆障碍，提示栀子豉汤或为AD治疗的候选药物。Zhou等[9]以鱼藤酮诱导PD小鼠模型研究环烯醚萜类成分栀子苷改善PD机制，发现栀子苷可改善小鼠运动障碍，恢复纹状体多巴胺及代谢物水平，保护黑质-纹状体多巴胺能神经元；还能激活核因子E2相关因子2通路减轻氧化损伤，激活mTOR通路抑制神经元凋亡，为PD治疗提供候选方向。 1.1.3  神经保护  谷氨酸是中枢神经系统内一种兴奋性神经递质，但在病理状态下其含量异常升高并堆积，会对神经细胞造成明显的损伤，研究表明栀子豉汤减少谷氨酸介导细胞毒性的机制可能是减少氧化应激和线粒体损伤等。姚媛等[10]建立了谷氨酸对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞兴奋毒损伤的模型，研究栀子豉汤对谷氨酸的神经保护作用，发现栀子豉汤能改变细胞内代谢物含量和恢复紊乱的代谢通路，升高PC12细胞中谷胱甘肽还原酶和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，维持细胞内谷胱甘肽的适当水平，阻止谷胱甘肽耗竭触发Bcl-2关联X蛋白单克隆抗体（monoclonal antibody to Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白诱导的细胞凋亡；栀子豉汤富含的环烯醚萜苷类和异黄酮类成分[11-12]能清除细胞内线粒体损伤产生活性氧[13]，减少活性氧所诱导PC12细胞凋亡，达到抗氧化及神经保护作用。张银[14]建立慢性不可预测轻度应激联合孤养的抑郁大鼠模型和体外培养神经损伤细胞模型，通过代谢组学分析栀子豉汤治疗后抑郁大鼠的脑代谢轮廓，发现其通过改善大鼠细胞的能量代谢、氨基酸代谢和脂质代谢，使脑内代谢物的含量和受干扰的代谢通路恢复到正常水平，为栀子豉汤基于神经保护治疗抑郁症提供了实验依据。 1.1.4  肠道菌群调节  精神类疾病患者体内肠道微生物生态系统的物种多样性和菌群结构，都与正常的机体有着明显的区别，恢复肠道菌群失调状态与治疗中枢神经系统疾病密切相关[15]。其中丁酸盐在维持肠道屏障完整性方面具有重要作用，产生丁酸盐的细菌减少会使肠道屏障通透性受损进而导致精神障碍[16]。Liu等[17]发现栀子豉汤可调节肠道菌群促进丁酸盐的产生，通过组织学和行为学评价证明丁酸盐能够恢复抑郁小鼠海马神经元和蔗糖偏好率，显著缩短悬尾实验和强迫游泳实验的静止时间，且大鼠血清、回肠和下丘脑中促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）升高，脑源性神经营养因子降低。于德勋[18]研究肠道菌群体外培养实验，证明栀子豉汤能够显著提升鼠李糖乳杆菌B33的A600值，通过降低致病菌和诱发抑郁症菌属的相对丰度，提升丁酸盐产生菌相对丰度，重塑肠道菌群的稳态，从肠道菌群方面揭示了栀子豉汤抗抑郁的机制。基于中医脏腑学说，栀子归心、肺经，淡豆豉归肺经，从“心与小肠相表里”和“肺与大肠相表里”的整体观来看，与栀子豉汤通过改变肠道菌群治疗抑郁症的理论是相通的，但仍需要从配伍和剂量方面确定的目标菌群，为治疗抑郁症实现定向调节肠道菌群。 1.1.5  调节炎症因子、神经递质水平 栀子豉汤除通过神经保护、调节肠道菌群等方式起到抗抑郁作用，还与调节炎症因子、神经递质水平等机制有关。曲书阅等[19]建立脂多糖诱导的抑郁小鼠模型，栀子豉汤中环烯醚萜苷类通过升高抑郁小鼠脑内海马区GABA、5-HT、多巴胺水平及降低谷氨酸、氯化乙酰胆碱水平，达到改善小鼠模抑郁行为学特征的作用，证明了栀子豉汤实现调节海马区神经递质的作用，为现代临床使用栀子豉汤治疗抑郁症提供了新的方向。Ren等[20]建立脂多糖炎症小鼠模型，通过组织学发现栀子豉汤能够激活前额叶皮层中的神经元和垂体腺苷酸环化酶激活多肽/血管活性肠肽，可能增强海马CA1区域的突触传递，实现栀子豉汤快速抗抑郁作用。Liu等[21]采用慢性社交挫败应激模型诱导小鼠抑郁样行为，发现栀子豉汤可逆转抑郁小鼠的社交回避（社交互动实验互动时间增加）、快感缺失（蔗糖偏好实验蔗糖偏好升高）及绝望行为（强迫游泳/悬尾实验的不动时间缩短），显著降低抑郁小鼠血清及脑组织中促炎因子水平，减少齿状回区活化小胶质细胞数量，通过靶向调控肌醇三磷酸受体3型-葡萄糖调节蛋白75-电压依赖性阴离子通道1复合物，改善线粒体相关膜结构完整性，进而维持内质网与线粒体之间的钙稳态，减轻内质网应激与线粒体功能损伤，最终缓解抑郁样行为。 在中医理论中，情绪低落、思维迟缓等症状归属“郁证”范畴[22]，其病证表现与西医所述的抑郁症相近，郁证发病机理可概括为“始于气郁，终于五脏”。《伤寒论》记载栀子豉汤主治热郁阻滞气机所致的烦躁、懊憹等症状，因其具备疏通气机、清解郁热的核心功效，故现代临床常将其用于抑郁症的治疗。抑郁症致病因素不详、发病机制复杂，目前主流的假说有神经递质学说、下丘脑-垂体-肾上腺轴学说、肠道菌群失调学说等[23]。栀子豉汤主要通过调节神经递质、保护神经元等发挥神经保护作用从而抗抑郁，此外，也可通过调节肠道菌群、抗炎、抗氧化、调节炎症因子、神经递质水平等发挥抗抑郁作用。 1.2  肝脏保护 现代药理表明，酒精性肝损伤与氧化应激过程、炎症因子水平相关，而栀子具有保肝利胆、抗炎利尿的良效，淡豆豉则有良好的体内外抗氧化作用，栀子豉汤可通过增强肝组织脂质代谢水平、抑制氧化应激反应和降低炎性因子水平保护肝脏[24-25]。刘俊泽[26]研究发现栀子豉汤可显著降低酒精性肝损伤小鼠肝脏中的丙二醛、活性氧2个氧化应激指标，并不同程度逆转了肝损伤伴随着的炎症指标上升。Zang等[27]发现栀子豉汤可通过多靶点协同作用改善脂多糖诱导的肝脏炎症，栀子豉汤可显著降低肝组织中TNF-α、IL-6的mRNA表达，升高IL-10的mRNA表达，抑制脂多糖激活的PI3K/Akt信号通路，从而减轻炎症反应。栀子豉汤逆转了模型小鼠肠道菌群多样性降低，使理研菌科、芽孢杆菌科等有益菌丰度显著升高，普雷沃氏菌科丰度显著降低，恢复肠道菌群平衡，且改善肝和肠道的组织病理结构，如肝细胞排列恢复、肠道绒毛完整性提升。此外，分析粪便样本的代谢轮廓发现，栀子豉汤主要通过胆汁酸代谢途径、有机酸生物合成途径和氨基酸代谢途径调节肠道菌群代谢，增强肠道屏障功能从而减轻肝脏炎症。 在中医理论体系中，肝脏作为“主疏泄、调畅情志”的核心脏腑，其生理功能失常是精神类疾病（如郁证、不寐等）发生的关键病机，即肝疏泄有度则情志条达，提示该方在发挥安神除烦功效的同时，亦对肝脏具有潜在的保护作用。栀子归三焦经能疏泄肝热、清热解毒利湿，现代用于治疗黄疸肝炎等。现代药理研究表明栀子豉汤主要通过降低丙二醛、活性氧氧化应激指标，通过NLRP3、NF-κB、Caspase、IL-1β等多信号通路保护肝脏。 1.3  降血糖 糖尿病是一种多病因的代谢疾病，中医将其称为“消渴症”，特点是慢性高血糖，伴随胰岛素分泌缺陷引起的代谢紊乱，并且会引起心、脑、肾和神经等病变，消渴病患者因饮食不节，热邪扰动上焦肺（“上消”多饮）、中焦胃（“中消”多食），栀子豉汤清泻胸膈及三焦郁热，畅利气机，加速津液与糖的消耗，改善糖转运，中医可使用栀子豉汤治疗糖尿病的症状及并发症，栀子豉汤活性成分主要通过保护胰岛细胞、改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、抑制消化酶活性等途径降低血糖达到治疗糖尿病的作用。 1.3.1  抑制胰岛细胞凋亡 胰岛细胞的代谢状态在糖尿病的发病过程中发挥重要作用[28]，胰岛β细胞能够分泌胰岛素，促进机体对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖异生和糖原分解，因此胰岛细胞的凋亡影响糖尿病患者体内糖代谢[29]。栀子豉汤被证明具有抑制细胞凋亡和保护胰岛β细胞的作用。谭小梅[30]发现栀子豉汤中的栀子苷，能够抑制链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病模型的胰岛细胞凋亡，通过抑制NF-κB和Bax通道，提高Bcl-2基因表达，明显抑制胰岛细胞凋亡，同时还可能抑制Caspase-3和Caspase-9蛋白酶活性减轻了胰岛细胞的凋亡；并且通过观察胰岛组织切片发现栀子苷能有效改善胰岛的形态结构，促进胰岛β细胞增殖。姚冬冬等[31]观察高脂联合链脲佐菌素的糖尿病小鼠模型的胰腺组织切片，发现栀子苷给药的糖尿病小鼠胰岛素表达量恢复，并且可以检测到胰岛细胞增殖的标志，即Ki67阳性表达的胰岛β细胞，证明栀子苷具有促进胰岛β细胞增殖的作用。 1.3.2  改善IR  2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[32]发病的主要原因是IR，即胰岛素介导的葡萄糖利用率降低。栀子豉汤能够提高胰岛素利用率，恢复胰岛素分泌治疗T2DM。田义龙等[33]用链脲佐菌素加高脂饲料方法，建立T2DM大鼠模型，探讨栀子豉汤对IR的改善作用及其机制。大鼠分别ig栀子豉汤4、8、16 g/kg，连续给药8周，并进行采血测定胰岛素及肝组织胰岛素受体（insulin receptor，InsR）mRNA表达测定，发现栀子豉汤高剂量组可显著降低空腹血糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白，并且上调了肝脏组织中InsR的mRNA表达，增强了胰岛素敏感性从而减轻IR。赵静[34]发现栀子豉汤能够有效修复损伤的胰腺组织，通过降低丙二醛水平，提高SOD水平，改善氧化应激，提高T2DM大鼠的胰岛素敏感性；同时下调血管紧张素II 1型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）mRNA的表达，通过阻断肾素-血管紧张素系统改善IR。亢丽娟等[35]建立妊娠糖尿病大鼠模型，发现栀子豉汤中的主要活性成分栀子苷能显著降低孕鼠血脂指标，栀子苷干预后能显著升高血清C1/q肿瘤坏死因子相关蛋白3和葡萄糖转运蛋白4的水平，且通过抑制高迁移率族蛋白1-晚期糖基化终产物受体信号通路，发挥降低妊娠期糖尿病大鼠的IR作用。 1.3.3  抑制消化酶活性  α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是治疗糖尿病的重要靶点，其抑制剂在治疗糖尿病中占据重要作用[36]，α-淀粉酶抑制剂能有效降低机体的血糖和血脂水平，阻碍机体内碳水化合物的代谢。α-葡萄糖苷酶抑制剂能防治餐后高血糖和缓解高胰岛素血症。任顺成等[37]发现栀子豉汤中的栀子黄色素对消化酶具有显著的抑制作用，通过研究栀子黄色素对酶结合方式、作用位点及抑制强度等因素，证明栀子黄色素通过竞争性抑制的方式显著抑制α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶的活性，主要作用于酶的酪氨酸残基和色氨酸残基，引起氨基酸残基的构象变化。栀子黄与酶-底物结合位点竞争形成复合物，通过减少底物与酶的结合来降低酶促速率；栀子黄对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的竞争性抑制常数分别为1.47、0.58 mg/mL，说明栀子黄对α-葡萄糖苷酶的结合亲和力更高。全吉淑等[38]将糖尿病大鼠血糖和大鼠糖耐量作为抑制酶活性的指标，发现大豆异黄酮和大豆皂苷通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶，显著降低糖尿病大鼠空腹血糖，改善大鼠葡萄糖负荷后血糖升高趋势，甚至影响正常大鼠的葡萄糖耐量。Zhou等[39]通过探究栀子豉汤中西红花苷I治疗糖尿病的体外抑制酶活性和作用机制，发现西红花苷I可通过主要治疗靶点α-葡萄糖苷酶来发挥降糖作用，且西红花苷I为非竞争型抑制剂，对α-葡萄糖苷酶的抑制是可逆的。 1.3.4  其他 栀子豉汤不仅可通过改善IR、调节血管紧张素、促进胰岛细胞增值、抑制酶活性等机制治疗T1DM、T2DM和妊娠期糖尿病，此外，其活性成分也有防治糖尿病并发症的潜力，如治疗糖尿病心血管病变、糖尿病肾病。戴标等[40]发现栀子豉汤中的栀子苷通过调控Toll样受体4/转化生长因子-β1信号通路，改善糖尿病肾病小鼠模型的空腹血糖值和餐后血糖，降低肾组织的炎症反应，保护肾功能。张伟萍等[41]进行体内外实验并观察心脏组织，发现栀子苷能通过抑制血管过氧化物酶1表达及细胞外调节蛋白激酶磷酸化，改善大鼠糖尿病心肌病引起的心肌凋亡和心肌纤维化形成。李琛等[42]以自发性高血压大鼠为模型，观察大鼠血压和检测主动脉组织AT1R的mRNA表达，研究结果表明栀子豉汤可明显下调主动脉组织中AT1R的mRNA表达，且血压明显降低，栀子豉汤能抑制血管紧张素II介导的直接收缩血管及促血管平滑肌细胞增殖作用，降低外周血管阻力，从而使血压下降，防治糖尿病心血管病变。 1.4  调节肺损伤 中医认为“肺居胸中”，胸膈是肺脏发挥“宣发肃降”功能的空间载体，肺部疾病常见热郁胸膈，气机不通，故见胸中窒闷，栀子苦寒清泻胸膈郁热，淡豆豉辛凉宣发郁气，恰好契合“清宣郁热、疏通气机”的需求，使肺气得展，因此现代临床也可将栀子豉汤用于治疗呼吸系统疾病及肺组织损伤[43]。陈超等[44]以痰热壅肺证候积分和临床肺部感染评分作为治疗标准，结合患者血样检测，结果显示经栀子豉汤治疗后的肺炎患者血清C反应蛋白与降钙素原含量显著降低，说明具有降低体内炎性因子水平，抑制肺部炎性反应的潜力。孙立燕等[45]建立急性呼吸窘迫综合征大鼠模型，研究栀子豉汤对于呼吸道疾病的治疗及调节肺损伤的作用机制。通过大鼠肺组织病理切片观察到栀子豉汤治疗后肺组织炎症浸润、水肿等损伤得到改善，可以激活AMPK/ SIRT1/NF-κB信号通路，降低肺组织炎症因子水平，改善大鼠肺损伤状况。杭文地等[46]研究发现栀子豉汤中的栀子苷能够调节肺缺血再灌注引起的肺损伤，其保护的机制激活PI3K/Akt信号通路、提高Akt磷酸化水平、降低NF-κB的表达有关。 栀子豉汤方中的栀子性寒，善于开宣上焦的热，味苦能清肺气；淡豆豉归肺经，性凉味辛能宣散邪热，可使肺部气机通畅，肺主一身之气，从而使三焦行气。原方作用于肌表和呼吸道，古时常用于治疗郁热带来的胸脘痹闷等症状，肺部疾病患者常出现胸闷、胸中窒、心中结痛或烦扰不得眠等症状，因此现代临床也可将此方用于治疗外感和肺部疾病，如气管炎、肺炎、肺结核。 1.5  心肌保护 心肌损伤是心血管疾病发展的关键病理生理过程之一，因此栀子和淡豆豉作为保护心肌细胞的药物对防治心血管疾病有重要意义。马慷等[47]通过网络药理学发现栀子豉汤中的大豆苷可以延缓细胞衰老，染料木素可以提高大鼠心肌H9c2细胞存活率，结合栀子豉汤对缺氧/复氧诱导的H9c2细胞形态的影响，发现栀子豉汤干预后，皱缩的受损心肌细胞形态逐渐恢复，细胞数量增多，栀子豉汤处理后损伤细胞线粒体膜电位的逐渐升高，证明栀子豉汤可以减轻心肌细胞损伤导致的线粒体功能障碍。吴永刚等[48]发现心绞痛患者予以化学药联合栀子豉汤治疗后，心绞痛改善有效率为95.24%高于化学药治疗，心肌细胞受损后心肌肌钙蛋白T、肌酸激酶会被释放入血，栀子豉汤治疗后二者水平低于化学药组，说明栀子豉汤治疗心绞痛能有效改善患者的心肌指标。朱亚文等[49]建立T1DM模型小鼠，通过观察小鼠心肌组织病理学的变化和体外实验，分析栀子豉汤中的栀子苷调节心肌损伤的机制，结果表明栀子苷能激活H9c2细胞中AMPK介导的自噬，减少胶原沉积，改善糖尿病引起心肌结构损伤和心肌纤维化，维持心脏功能的稳态。Luo等[50]研究了栀子苷对心肌缺血再灌注模型和H9c2细胞在缺氧/复氧期间的影响，能通过调控Akt/mTOR信号通路，上调p-mTORSer2448和p-AktSer473的表达，抑制自噬表达和自噬体积累，减少心肌梗死面积，并调节了细胞凋亡相关蛋白，抑制心肌细胞在缺氧/复氧期间凋亡。 中医理论认为胸膈与心脉直接相关，栀子豉汤治疗的“热郁胸膈”“心中结痛”是常见于心肌梗死、心绞痛的胸痛症状。栀子豉汤中大豆异黄酮和环烯醚萜苷类可调控Akt/mTOR、AMPK介导的自噬信号通路抑制自噬，从多通路发挥对心肌细胞的保护作用；栀子色素类可通过减轻氧化应激、减少炎症因子等多方面发挥保护心肌细胞的作用，未来仍需从多通路方面研究其作用机制。 1.6  抗炎护膜 中医理论中消化系统疾病的核心病机为饮食不节、情志失调引起的阳明郁热、气机阻滞，表现为心中懊憹（烧灼不适）、胸中窒（食管堵塞感）、黄疸等症状。栀子豉汤及类方治疗消化系统疾病的依据源于《伤寒论》，栀子豉汤主治发汗吐下后的反复颠倒和心中懊憹，“心中懊憹”对应反流性食管炎的食管烧灼不适，“反复颠倒”为反流致生理不适的表现。吴昊等[51]基于网络药理学探讨栀子豉汤治疗反流性食管炎的作用机制，发现栀子豉汤中环烯醚萜类（如栀子苷）、栀子色素类（如西红花苷）、黄酮类（如槲皮素）、异黄酮类（如大豆苷）等关键成分，通过p38和NF-κB信号通路等核心调控通路，从源头减少炎性因子分泌，缓解食管黏膜的炎症浸润与糜烂损伤。刘小河等[52]发现栀子豉汤对反流性食管炎大鼠的糜烂食管黏膜结构具有修复作用，相较于模型组，栀豉组显著升高胃泌素和胃动素，降低血管活性肠肽，使黏膜充血减轻，糜烂面积缩小，并增强了食管抗反流能力，保护食管黏膜。 2  临床应用 栀子豉汤主治“心中懊憹”“郁热”，因此临床常用其治疗抑郁症、失眠等神经系统疾病。有研究认为栀子豉汤主治“热郁”“心中懊侬”实乃胃中嘈杂，邪热乘虚入于胃中，其病位在于胃中[53]，现代临床也使用栀子豉汤治疗消化系统疾病。 2.1  神经系统疾病 2.1.1  抑郁症  栀子豉汤主治证候多与临床中抑郁症所表现的症状相似，石景洋等[54]对比了栀子豉汤疗法和氟西汀疗法对郁症患者的临床疗效，结果表明栀子豉汤可明显改善郁症患者的抑郁状态，对患者的睡眠状态、身体疼痛异常、精神状态、社交状态等神经功能紊乱症状方面调节存在优势。冯美珍[55]发现加味栀子豉汤治疗抑郁症的疗效显著优于帕罗西汀，不仅能更有效地改善抑郁症状及中医证候，以其安全有效、低不良反应等优势，更适于临床。临床上栀子豉汤还常与针灸疗法联用共同用于抑郁症的治疗，林汉芳等[56]运用栀子豉汤联合针刺合温胆汤治疗抑郁症患者，总有效率94.28%显著高于单服用中药的对照组73.33%，提示栀子豉汤联合针刺治疗抑郁症具有更优的疗效。 2.1.2  失眠 失眠障碍是一种以频繁而持续的睡眠起始或维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍，导致机体阴气耗竭，阳气相对过剩，频繁出现烦躁症状，中医基础理论认为属于阴虚内热证范畴。成涛[57]将84例失眠患者作为研究对象，随机分成2组，对照组给药劳拉西泮片，观察组给药栀子豉汤联合酸枣仁汤，结果显示观察组总有效率95.24%，显著高于对照组80.95%，能更有效改善睡眠质量、缩短入睡时间、延长睡眠时间及提高睡眠效率，且安全性更高，并且无明显不良反应。谭晓宁[58]针对肝郁化火型失眠，回顾性分析近5年内使用栀豉舒眠方治疗的失眠症患者病例资料，涵盖不同年龄、性别及病程阶段，临床疗效表明，栀豉舒眠方显著降低匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）和失眠严重程度指数量表评分，缩短睡眠潜伏期，延长总睡眠时间，提高睡眠效率。多导睡眠监测显示，患者觉醒次数减少，非快动眼睡眠期N3期比例增加，快动眼睡眠期比例优化，睡眠结构趋于正常，其作用机制是栀子中的栀子苷和淡豆豉中的异黄酮成分可上调GABA水平，增强抑制性神经传导，减少觉醒信号。栀豉舒眠方治疗后有效缓解肝郁化火相关症状，如烦躁易怒、胸胁胀痛、口苦咽干、多梦易醒等，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分显著下降，说明患者焦虑情绪及抑郁状态明显改善，与增加5-HT合成，抑制多巴胺过度释放，调节情绪与睡眠周期有关。耿伟富等[59]将60例热郁胸膈型焦虑性失眠患者随机分为对照组（曲唑酮）与观察组（酸枣仁加味栀子豉汤联合曲唑酮），在降低PSQI、HAMA、入睡困难和中医症状总积分等方面，观察组均显著优于对照组，且观察组明显减少了觉醒次数、非快动眼睡眠期N1、N2期比例，缩短了睡眠潜伏期，增加了非快动眼睡眠期N3期比例和快动眼睡眠期比例，延长睡眠总时间，提高睡眠效率。此外，栀子豉汤还用于治疗焦虑症、小儿睡惊症等精神类疾病。 2.2  消化系统疾病 2.2.1  胃食管反流病 胃食管反流病包括反流性食管炎、非糜烂性反流病等，临床表现为反酸嗳气和胸骨后疼痛，目前临床主要使用质子泵抑制剂治疗，雷贝拉唑、兰索拉唑是主要的治疗药物，长期使用质子泵抑制剂会带来胃肠道不适、癌症等严重的并发症。徐庆等[60]分析加味栀子豉汤治疗反流性食管炎的临床疗效，发现栀子豉汤可通过降低降钙素基因相关肽和IL-17水平，抑制炎症反应和神经敏感性，并且提升食管下括约肌功能，抑制胃酸过度分泌和增强食管抗反流屏障，减少夜间及餐后酸反流的频率和持续时间，从而缓解烧心、胸骨后灼痛等症状，且观察组复发率远低于化学药治疗组。黄飞霞等[61]在对照组接受常规化学药治疗基础上，加用栀子豉汤。观察组在反酸、烧心、嗳气、胃脘胀满等症状评分上改善更显著，且胸骨后烧心感、疼痛感、口中酸苦味及胃内容物上涌的发作频率和严重程度均低于对照组，栀子豉汤提供了一种安全、有效的中药治疗选择，尤其适用于常规化学药治疗效果不佳的难治性病例。张俊等[62]运用柴胡栀子豉汤联合奥美拉唑治疗患者，治疗后患者各项症状评分、食管感觉神经纤维末梢释放神经肽P物质、降钙素基因相关肽及脂质过氧化物水平试验组均显著降低，神经纤维末梢释放神经肽P物质和降钙素基因相关肽是参与食管黏膜损伤和内脏高敏感的重要神经肽，其水平降低提示柴胡栀子豉汤可能通过抑制神经源性炎症发挥作用。以上临床试验说明栀子豉汤与西医结合产生协同作用，一方面迅速抑酸，另一方面清除病因病机，实现标本兼治、缓急结合，以促进患者康复，充分证明中西医结合在治疗各类型食管炎应用价值。 2.2.2  胃炎 苏然[63]分析了68例完成全部治疗周期的慢性非萎缩性胃炎患者的治疗结果，给予治疗组患者柴胡疏肝汤合栀子豉汤，治疗组总有效率为97.06%显著高于对照组85.29%，且患者治疗前后进行用药安全性检查、治疗后复查、不良反应鉴定后，治疗组和对照组均未出现异常的病例，说明加味栀子豉汤的疗效和安全性在临床用药上能够对标治疗慢性非萎缩性胃炎的药物。叶茂高等[64]使用雷贝拉唑联合加味栀子豉汤治疗胆汁反流性胃炎患者，在中医证候积分上，联合用药在反酸、烧心、腹胀、口苦等症状上显著优于化学药，尤其在胸骨后烧灼感、胃内容物上涌等典型反流症状的发作频率和程度上改善更突出，且降低血清IL-6、IL-8和胃泌素水平，减轻胃黏膜的炎症损伤、减少胆汁反流。 2.2.3  黄疸 陈明丽[65]使用大黄加味栀子豉汤联合双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊与蓝光照射治疗新生儿病理性黄疸，总有效率显著高于常规治疗，有效降低血清胆红素和炎症因子（超敏-C反应蛋白）水平、能通过中西医协同作用，快速降低新生儿病理性黄疸的胆红素水平，中药与益生菌的协同作用可能改善新生儿肠道微环境，降低黄疸复发风险，尤其对母乳性黄疸等易反复类型是一种安全有效的综合治疗方案。相较于常规化学药治疗，魏雯佳等[66]发现加味栀子豉汤联合柴胡疏肝散在黄疸消退、胁痛缓解、食欲恢复等时间更短，其改善肝功能指标、退黄效果更优，栀子豉汤兼顾“清利湿热”与“疏畅气机”，符合黄疸型肝炎“湿热郁肝”的核心病机。 2.3  配伍在临床中的应用 中医临床的核心原则是“辨证论治”，即根据患者的具体证型调整方药[67]，基础方栀子豉汤的功效无法覆盖兼夹证，临证需详加辨别，因此临床使用时通过加味实现“方证对应”的精准化治疗。酸枣仁加味栀子豉汤[68]以酸枣仁养心肝阴血、收敛安神，以栀子豉汤清宣郁热、除烦宁心，其独特价值在于同时解决“热扰”与“失养”，尤其适用于现代生活中因情绪压力、熬夜等导致的“郁热兼失养”型失眠。柴胡加味栀子豉汤[69]的临床价值在于和解与清宣并举，改善消化系统合并情绪障碍（如功能性消化不良伴焦虑），少阳失和，胃气上逆（胃脘胀闷、食管反流病）的症状，尤其适用于现代临床中“功能性胃肠病伴焦虑”等虚实夹杂、寒热并存的复杂病症。在栀子豉汤清宣郁热基础上加味炙甘草[70]，兼顾补益气津、调和中气，适用于郁热兼气不足者，慢性消耗性疾病伴郁热，长期郁热影响脾胃运化，出现心烦、胸胁胀闷，因中气不足，郁热更难透散，形成“热郁气虚”的恶性循环，临床常用栀子甘草豉汤治疗胃肠道疾病。大黄促进胆汁分泌与排泄，疏通肝胆气机，间接辅助栀子豉汤清利湿热的作用，大黄加味栀子豉汤[71]通过攻下通腑、导热下行、利胆退黄3方面，既清除胃肠实热积滞，又辅助清解胸膈与肝胆湿热，多用于湿热黄疸，肝炎等疾病。 临床上栀子豉汤在神经系统疾病、消化系统疾病均有应用，特别是在失眠、抑郁症等疾病的治疗上疗效突出。栀子豉汤现代临床研究在研究设计、剂量标准、安全性验证及疗效评价等方面仍存在明显不足。首先，目前多数临床研究以小样本观察性研究、个案报道为主，缺乏多中心、大样本试验，栀子豉汤主治的情志病受到患者心理状况影响，而部分研究未设置安慰剂对照，难以排除“安慰剂效应”及个体差异对疗效的干扰；其次，临床剂量标准化尚未建立，原方剂量换算栀子14枚质量在15 g左右，淡豆豉约47.6 g，均远超《中国药典》指导剂量（栀子6～10 g、淡豆豉6～12 g），但现代临床常用剂量（栀子10～30 g、淡豆豉10～30 g）缺乏统一依据，剂量选择依赖医师经验；最后，剂量与毒性的关联研究不足，栀子高剂量可能引发肝毒性，且随淡豆豉配伍比例降低增加毒性风险，但目前尚未明确“有效且安全”的剂量范围，也缺乏不同剂量下的长期毒性监测数据。仅使用栀子豉汤的治疗效果难以达到预期，未来临床应不拘泥一方一证一治，联合化学药或其他方剂治疗最大程度发挥中药的药性。 3  现代研究及应用前景 传统复方中药通常经过煎煮，制成汤剂口服饮用，具有操作简单，服用方便的优势，但是由于中药汤剂气味特殊难以服用、煎制耗时长、煎液不方便携带和难以储存。随着中药制剂工艺发展创新，有必要将栀子豉汤制成现代制剂，以适应现代临床和医疗的需求，提高患者的用药依从性，以便推动中医药事业的现代化发展。为了保持制剂的质量稳定，优化栀子豉汤的提取工艺，有研究者使用现代的提取技术，既保留了有效成分，又高效去除了杂质。目前已有将栀子豉汤制成颗粒剂、口服液等中成药的研究，及运用新技术将栀子煎液作为发酵淡豆豉的基质，制成固体发酵菌质。 3.1  现代提取技术 栀子豉汤的主要活性成分为环烯醚萜苷类和大豆异黄酮类，使用传统提取方法（如水煎煮、回流提取）存在杂质多、有效成分损失等问题，史雨等[72]利用相分离理论，通过调控溶剂体系的物理化学性质，实现目标成分的选择性富集与分离，相分离技术为栀子豉汤提取物的制备提供了高效、绿色的技术路径，通过优化溶剂体系、耦合膜分离与树脂吸附等手段，实现了有效成分的精准分离与纯化，在栀子豉汤现代化生产中具有重要的应用潜力，为其他复方中药的提取工艺开发提供了参考。 3.2  栀子豉汤口服液 刘国辉等[73]将栀子豉汤制成口服液，并结合紫外可见分光光度法和高效液相色谱测定了总黄酮和栀子苷含量，总黄酮和栀子苷的平均加样回收率分别为97.42%和96.97%，有效控制口服液的质量，栀子豉汤口服液剂量小、服用方便，是接近于传统汤剂的现代制剂，值得在现代临床推广应用。 3.3  栀子豉汤颗粒 栀子豉汤颗粒在临床上主要用于治疗失眠症，许光亚等[74]建立对氯苯丙氨酸诱导的失眠症大鼠模型，发现栀子豉汤颗粒能够改变大鼠海马区组织内的神经递质含量，使5-HT含量显著升高，NE、多巴胺含量显著降低，并且降低炎性因子含量，显著减少移动距离和站立次数，明显改善模型大鼠的失眠症状，其机制可能与大鼠脑内神经递质和炎性因子对机体的调节作用有关。胡钟姣等[75]探究了栀子豉汤提取工艺和栀子豉汤颗粒的成型工艺，应用网络药理学预测栀子豉汤颗粒主要活性成分，并且研究栀子豉汤颗粒对失眠模型大鼠初步分子机制，发现栀子豉汤颗粒有效改善模型大鼠的神经递质和炎性因子，说明栀子豉汤颗粒制备工艺和质量标准明确，保留了原方汤剂的药效，方便患者储存携带。栀子豉汤颗粒剂为缓解和治疗失眠提供了积极的治疗前景，但仍需要进一步进行临床研究，以确保与其他药合用药效和不良反应。 3.4  发展前景 双向固体发酵技术是中药新药的新开发途径，陈丽艳等[76]根据栀子豉汤活性成分的代谢转化，以栀子、青蒿、桑叶水煎液浸泡黑豆作为发酵基质制备栀子豉，确定了最佳发酵工艺及成分含量变化，发酵后的栀子豉中的脯氨酸、组氨酸和谷氨酸的含量增加，协同多种酶作用促进栀子苷的转化及京尼平-氨基酸的结合，有效的发挥了栀子豉汤的抗抑郁机制。张志伟等[77]基于栀子豉汤制备了栀子发酵豆粕，饲料中添加5%～10%的栀子发酵豆粕的大口黑鲈的增重率提高了15%～20%，病理学观察显示，饲料中添加栀子发酵豆粕的大口黑鲈肝细胞空泡化、脂肪变性程度显著减轻，肝窦结构更完整。通过调节肝脏脂质代谢相关基因的表达，减少三酰甘油和胆固醇的合成，预防脂肪肝形成；同时，其添加可降低大口黑鲈烂鳃病、诺卡氏菌病等的发病率，增强肝脏免疫功能和抑制病原菌感染，栀子发酵豆粕为绿色高效养殖提供了新的技术方案，对推动水产饲料添加剂的创新应用具有重要意义。“制曲工艺”是中药特有的生物制药工艺，由此工艺可得知在发酵基质中添加中药材的方法历史悠久。栀子与淡豆豉是药食同源的中药，将栀子豉汤联合双向固体发酵技术制成栀子豉，提高了药效并实现成分的体外生物转化，为中药食疗和新剂型开发提供了新思路，但发酵后是否对中药的性味归经、功效等有影响，且工艺中涉及多种自然发酵的菌种，对栀子豉的发酵菌种控制和有效成分稳定性需要更深入研究。 现有研究表明，可将栀子中的京尼平和淡豆豉中的大豆蛋白交联制成纳米颗粒，其为中药现代化新型递药系统提供新的思路。大鼠体内实验发现封装在该纳米颗粒中的姜黄素表现出缓释和持续吸收，生物利用度提高了8.11倍[78]，此外还发现京尼平交联可以显著提高纳米颗粒的抗酶解能力，能抵抗酶诱导的聚合和解聚，有利于细胞的黏附、迁移和增殖，使纳米颗粒在胃肠道消化后保持完整，明显增强药物生物有效性和细胞吸收。Xiao等[79]采用创新绿色的方法，通过京尼平与大豆蛋白基质纳米颗粒交联，由纳米颗粒包裹亚麻籽油制成水包油Pickering乳化液，注入基于聚丙烯酸/瓜尔豆胶的自愈水凝胶中，发现添加Pickering乳化液的水凝胶具有显著的自愈能力和力学性能，提高水凝胶的耐久性，为解决植入人体的组织支架和递药系统的水凝胶断裂问题提出了新的解决方法。口服疏水性化合物难以通过胃肠道屏障，限制了药物在体内的生物利用度，京尼平结构中有羟基、羧基等多个活性官能团，能和氨基酸残基的自由氨基进行交联，是天然的交联剂，也被用于凝胶微胶囊；大豆蛋白作为稳定剂能够显著提高Pickering乳液稳定性，大豆蛋白组装纳米颗粒在促进黏液渗透和细胞吸收方面表现出巨大潜力。以上研究表明京尼平交联大豆蛋白纳米颗粒提高疏水性药物的生物利用度和治疗效果，提高内相乳液的稳定性和纳米颗粒在胃肠道的稳定性，并且具有细胞毒性低和生物相容性好等优点，是具有广阔前途的现代递药系统。 4  结语与展望 现代药理研究表明，栀子豉汤在神经系统调节、肝脏保护、降糖、调节肺损伤和保护食管黏膜等方面具有一定的活性，临床上主要治疗神经系统疾病和消化系统疾病，但在呼吸系统疾病和心血管疾病方面的报道相对较少。这些生物学效应协调不同细胞群体之间的相互作用，为栀子豉汤临床应用提供了理论依据，但栀子豉汤复方涉及通路复杂，调节代谢相关研究仍旧较匮乏。栀子的成分虽然具有保肝利胆的作用，但栀子单独使用时会导致肠道菌群多样性下降，淡豆豉中的异黄酮成分可通过选择性促进有益菌增殖，从源头减少肠道菌群紊乱介导的肝毒性触发因素，并且淡豆豉配伍后减少肠道菌群毒性代谢产物积累，通过减少肠道毒素向肝脏的转移，抑制肝脏炎症反应，降低其对肝脏的直接损伤。目前已从淡豆豉配伍能够减少栀子单独使用造成的肠道菌群结构失衡，肠道菌群代谢物紊乱，肝细胞代谢应激，肝脏炎症反应等方面，揭示了淡豆豉与栀子配伍后没有造成明显的肝毒性原因。未来，可以研究栀子和淡豆豉配伍合煎的化学成分及含量变化，探究配伍合煎的组分自组装行为，从相态角度探究栀子豉汤配伍减毒的药效机制，为栀子豉汤药效多维性研究提供新的思路。 栀子豉汤作为临床广泛运用于治疗抑郁的传统名方，具有良好的安全性和疗效，未来可从多个关键方面对栀子豉汤展开深入研究。在作用机制探究层面，近年有关研究栀子豉汤“成分-靶点-机制”的方法更新，如中药数据库预测靶点和筛选活性成分、多组学研究等，结合传统中医证候，为栀子豉汤药效物质基础和药理作用靶点提供了新的科学依据，还需借助网络药理学、分子生物学等手段，深度解析栀子豉汤中各成分在体内的作用靶点与信号通路，明确多成分-多靶点-多通路间协同或拮抗关系。在成分与疗效关系方面，建立动物模型，如基于人工智能技术疾病动物模型、基因编辑动物模型，人为调控关键代谢物水平，观察疾病表型变化，明确代谢物与疾病因果关联，紧密关联栀子豉汤成分变化与药效、安全性，建立科学的量效关系模型。 栀子与淡豆豉作为兼具药用价值与食用属性的传统植物，在多领域的开发应用拥有广阔前景，二者的药食同源优势可转化为针对性的健康解决方案。针对现代人群常见的睡眠障碍、情绪焦虑等问题，可基于栀子清热除烦、淡豆豉宣发郁热的传统功效，开发复方保健产品，结合现代提取技术（如超临界萃取、膜分离技术）富集活性成分，确保产品有效成分含量稳定；针对高血糖、高血脂等慢性疾病预防需求，可利用栀子中的环烯醚萜类成分与淡豆豉中的异黄酮类成分的协同作用，开发具有辅助调节代谢功能的保健饮品或代餐食品，契合“治未病”的健康理念，为亚健康人群提供天然、安全的调理选择。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：茅雯怡，田郑妍斐，王诗琪，洪  怡，贺建华，卢  山，张桂芝，郭瑜婕．栀子豉汤药理作用及临床应用的现代研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(2): 737-748.

编辑：Michelle 代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一组以肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及脂肪性肝病为特征的代谢性疾病。中医认为，MetS属于“痰湿”“肥满”“郁证”等范畴，临床将其分为痰湿内阻，气阴两虚，肝郁脾虚等证候[1]。近年来，MetS已经成为全球性的疾病，虽然其发病率在不同地区、性别和年龄中不同，但患病率处于逐渐上升的趋势[2]。据国家卫生健康委员会统计，中国成人肥胖症、糖尿病、高脂血症和高血压的患病率分别为16.4%、1.9%、35.6%、27.5%。国际糖尿病联盟数据显示，有11.1%的成年人口患有糖尿病[3]。随着城市化加剧和人口老龄化程度上升，我国大城市人群中MetS发病率呈急剧上升趋势，且高血压、糖代谢和脂代谢紊乱、肥胖等疾病均与年龄密切相关，导致MetS患病率随着年龄增加而升高。研究表明，MetS已经出现低龄化趋势，其影响人群不断扩大[4]。 MetS是一种多病因诱发的复杂疾病，其病理机制涉及多种因子的交互作用。其中，IR和慢性炎症是MetS发生发展的核心病理基础，因此针对这2种核心机制的干预策略，可为MetS的预防和治疗提供关键切入点。 黄酮类化合物是一类具有C6-C3-C6为基本骨架的多酚类化合物[5]，根据基本骨架的修饰分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、二氢黄酮、查耳酮、花青素等[6]。黄酮类化合物在水果、蔬菜、茶、红酒等食物中含量丰富[7]，在枸杞[8]、山楂[9]、沙棘[10]、牡丹[11]等植物中广泛存在，对人体健康具有潜在的益处。现代药理研究表明，黄酮类化合物具有抗氧化[12]、抗炎[13]、抗菌[14]、抗肿瘤[15]等药理作用，对改善MetS效果较佳，如黄芩总黄酮可以改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和AS，还具有保护血管、调节血脂及抗炎的作用，对MetS具有良好的防治作用[16]。日常饮食中摄入富含黄酮类化合物的食物，对预防MetS具有积极作用。本文综述了近年来黄酮类化合物改善MetS的作用机制与研究进展，为后续开展黄酮类化合物研究提供系统性参考依据。 1  抗肥胖 肥胖是导致高血压、糖尿病、心脑血管病等慢性非传染性疾病的重要因素之一，其主要表现为体质量增加、体质指数升高、脂肪堆积，同时伴随脂肪细胞的肥大和数量增加，并引发高血糖、高脂血症、高血压等代谢性疾病[17]，是MetS发病的核心要素之一[18]。内脏脂肪细胞肥大易导致缺氧和细胞应激，触发巨噬细胞浸润，激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）炎症通路，升高白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、瘦素等促炎因子，引发脂肪组织炎症，并降低脂联素，导致脂肪酸氧化减少和IR加重[19]。此外，肥胖会引发氧化应激，而氧化应激主要通过增加脂质合成、加剧IR和诱发炎症反应，进而导致MetS的发生。氧化应激的核心病理特征在于活性氧的异常蓄积与清除失衡，导致细胞损伤和代谢功能异常[20]。活性氧通过双重调控机制扰乱脂代谢稳态：一方面激活固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c），上调脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）表达，促进脂质新生；另一方面抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）介导的脂肪酸β氧化通路，导致脂解障碍。持续升高的氧化应激压力使谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等关键抗氧化酶系统发生代偿性耗竭，进一步放大氧化损伤效应。活性氧还会激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-6等促炎因子释放，加剧IR[21]。此外，氧化应激可降低蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的Thr308磷酸化，抑制葡萄糖转运体4（glucose transporter 4，GLUT4）转位，减少葡萄糖摄取，并促进脂肪细胞释放游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs），加重肝细胞脂质堆积[22]。 研究表明，黄酮类化合物对肥胖具有显著的改善作用。Luo等[23]研究表明大豆异黄酮能显著降低肥胖模型大鼠结肠组织Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和NF-κB的蛋白表达，从而减轻炎症反应，并改善肠道通透性和免疫功能。此外，大豆异黄酮还可减少肥胖相关有害菌群的丰度，促进产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的有益细菌增殖。同时，它还能提高结肠SOD活性，降低肝脏丙二醛含量，减轻结肠的氧化损伤。表明大豆异黄酮通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路、调节肠道菌群和增强抗氧化能力来改善肥胖。另有研究表明，柑橘类黄酮可以在不影响热量摄入且未诱导白色脂肪组织褐变的情况下，通过多条途径改善LDLR−∕−肥胖模型小鼠的代谢紊乱和肥胖。在脂代谢调节方面，柑橘类黄酮能显著下调脂肪生成关键基因SREBP-1c、FASN和ACC的表达，抑制肝脏及脂肪组织的脂质合成，同时通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和PPARα通路促进脂肪酸氧化，减少脂肪蓄积。在炎症调控方面，抑制TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1等促炎因子的表达，降低脂肪组织巨噬细胞浸润，改善慢性炎症状态。此外，柑橘类黄酮还能通过激活AMPK和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt信号通路增强胰岛素敏感性，显著降低空腹血糖和胰岛素水平[24]。 葛根总黄酮能下调肥胖模型小鼠PPARγ、C/EBPα等脂肪生成转录因子及FASN、ACC等关键酶的表达，抑制脂肪生成，同时激活AMPK信号通路促进脂肪分解，改善血脂水平。并能通过PI3K/ Akt通路促进GLUT4转位，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）等糖异生关键酶表达，从而降低空腹血糖和胰岛素水平，改善胰岛素敏感性。此外，葛根总黄酮还能提高SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性，降低丙二醛等脂质过氧化产物水平改善氧化应激，还能通过抑制NF-κB炎症通路和改善肠道屏障功能，缓解肝脏脂肪变性，发挥改善肥胖的作用[25]。另有研究发现，沙棘种子提取的黄酮类化合物不仅能抑制小鼠体质量增长，还可调节血脂水平、血糖浓度和肝脏脂肪沉积[26]。该黄酮能调控脂代谢相关基因表达，如通过抑制PPARα基因表达来促进脂肪酸的氧化，同时下调SREBP-1c的mRNA表达来抑制脂肪合成。在抗氧化方面，该黄酮类化合物可提高肝脏SOD和GSH-Px活性，并降低丙二醛水平。此外，它还能通过降低血清中TNF-α和IL-6等炎症因子水平发挥抗炎作用。表明沙棘种子黄酮可通过调节脂代谢、增强抗氧化能力和抗炎作用等途径改善肥胖并保护肝脏功能。 山柰酚则通过AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路作用于下丘脑食欲中枢减少食物摄入，同时上调解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）表达增强产热作用和能量消耗，提高基础代谢率并改善能量代谢。此外，山柰酚还可改善瘦素和胰岛素敏感性，提高SOD和谷胱甘肽水平，降低肥胖相关的氧化应激来对抗肥胖[27]。亦有研究报道，凤尾竹所含C-糖苷黄酮能激活肥胖小鼠AMPK和PI3K/Akt通路，改善脂质和糖代谢，发挥抗肥胖作用，但C-糖苷黄酮会优先在脂肪组织堆积，并发挥调节作用，提高肠道吸收率和代谢稳定性[28]。 综上，黄酮类化合物通过多靶点、多通路机制改善肥胖，如NF-κB炎症通路、AMPK/PI3K/Akt糖代谢信号通路、PPARα/SREBP-1c脂代谢通路、SOD/GSH-Px/丙二醛抗氧化途径。其作用包括调节脂质代谢、改善糖代谢、抑制炎症反应、增强抗氧化防御及调控肠道菌群等。具体而言，黄酮类化合物能降低肥胖模型小鼠体质量，减少脂肪细胞的数量及大小，调节血脂水平[29]，抑制脂肪合成，促进脂肪酸氧化，减少脂质蓄积，降低空腹血糖和胰岛素水平，改善胰岛素敏感性，降低炎症因子的水平，并提高抗氧化酶活性，从而进一步缓解肥胖相关的代谢紊乱和器官损伤。 2  抗糖尿病 糖尿病是由于胰岛素分泌不足或IR引起的一种慢性疾病，特征为高血糖，主要为T2DM[30]。IR是指机体对胰岛素的敏感性降低，导致靶组织（如肝脏、肌肉及脂肪）中胰岛素信号转导功能障碍，进而引起葡萄糖摄取和利用效率下降，最终诱发MetS[31]。IR通过胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）/PI3K/Akt信号通路功能障碍引发系统性代谢失衡。在骨骼肌及脂肪组织中，胰岛素信号转导受损导致GLUT4膜转位受阻，显著降低外周组织对葡萄糖的摄取效率；同时，肝脏IR削弱胰岛素对糖异生的抑制作用，致使空腹状态下肝糖生成亢进，血糖水平持续升高。T2DM多与其他代谢性疾病共存，其协同作用使心血管疾病的发病率有所升高，受到广泛关注[32]。T2DM表现为空腹血糖升高，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低，及其他病理状态。大量研究表明，黄酮化合物可以有效治疗糖尿病及其相关代谢性疾病。 Zhang等[33]研究发现山柰酚通过激活IRS-1/ PI3K/Akt胰岛素信号通路，下调肝脏糖异生关键酶PEPCK和G6Pase的表达，改善肥胖模型小鼠IR，并能调节Bcl-2/Bax的值，发挥保护胰岛β细胞功能。西番莲叶中富含类黄酮c-杂苷，其能通过调节胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）信号通路增强胰岛β细胞功能，并能抑制α-葡萄糖苷酶活性以减少肠道葡萄糖吸收，从而改善血糖控制；还可以激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）通路，抑制NF-κB通路，减轻慢性炎症反应[34]。 葛根提取物中的异黄酮能激活PI3K/Akt/ GLUT4信号通路促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，上调胰十二指肠同源异形盒-1（pancreatic and duodenal homeobox-1，PDX-1）和GLUT2表达以改善β细胞功能，并能增强肝脏糖原合成酶活性促进肝糖原储存；同时，还能改善血脂异常并减少肝脏脂质沉积。此外，葛根异黄酮还能激活Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1），抑制NF-κB信号通路的活化，从而发挥抗氧化和抗炎作用。以上结果表明，葛根异黄酮可通过多种途径改善糖尿病及其相关代谢紊乱[35]。Zhu等[36]研究发现番石榴叶黄酮能激活IRS-1/PI3K/Akt信号通路，抑制肝脏PEPCK和G6Pase表达，促进脂肪细胞葡萄糖摄取和肝糖原合成，同时增加胰岛素分泌，从而调节血糖水平。亦可激活Nrf2/ARE和AMPK/ACC信号通路，抑制NF-κB信号通路的活化，提高肝脏SOD和GSH-Px活性，减少促炎因子产生，进而改善肝脏脂肪变性。此外，研究还发现番石榴叶黄酮能增加肠道有益菌丰度，提高SCFAs水平，改善肠道屏障功能。 莫烨云等[37]研究发现地菍总黄酮可激活IRS-1/ PI3K/Akt信号通路促进葡萄糖摄取，下调肝脏PEPCK和G6Pase表达，抑制肝脏糖异生；并能调控Bcl-2/Bax通路抑制β细胞凋亡，上调PDX-1表达促进胰岛素分泌。此外，地菍总黄酮还能抑制NF-κB信号通路活化以发挥抗炎作用，并能激活Nrf2/ HO-1通路提高SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）等抗氧化酶活性。研究表明，草果黄酮[38]一方面通过上调T2DM大鼠PI3K/Akt信号通路，并抑制α-葡萄糖苷酶活性，进而改善胰腺β细胞功能，促进胰岛素分泌；另一方面，通过激活Nrf2/HO-1途径，显著提高SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶活性，并以此降低脂质过氧化产物水平，最终改善T2DM的病理状态。柑橘黄酮[39]能改善糖尿病小鼠胰岛组织结构、血清胰岛素水平升高、胰岛β细胞损伤，并提高肝脏SOD活性、降低丙二醛含量，增强抗氧化能力，同时促进肝糖原合成，减轻肝细胞脂肪变性。 黄酮类化合物通过调控多条信号通路对糖尿病发挥治疗作用，包括IRS-1/PI3K/Akt胰岛素信号通路、PPARγ/SREBP-1c脂代谢通路、Nrf2/ARE抗氧化通路、NF-κB炎症通路。这些作用表现为改善肝脏脂肪变性、提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异生、保护胰岛β细胞、减少脂肪沉积及调节脂质代谢，从而降低炎症和氧化应激，实现治疗糖尿病的效果。 3  抗高脂血症 高脂血症是一种慢性代谢性疾病，常伴随糖尿病、AS、慢性肾脏疾病等内在并发症，其主要检测指标包括总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高，以及高密度脂蛋白胆固醇的降低[40]。在MetS的临床表征中，以高三酰甘油血症和低密度脂蛋白胆固醇症为特征的血脂异常尤为突出，并与其他病证相互影响，加剧MetS的发生。在肥胖状态下，脂肪组织不仅异常分泌TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，其内脏脂肪中的巨噬细胞还会通过组织浸润机制迁移至肝脏、肾脏等代谢器官，诱发持续性慢性炎症反应[41]。脂肪组织因IR无法有效抑制脂解作用，大量FFAs释放入血，通过脂毒性作用干扰IRS磷酸化，进一步加剧胰岛素信号传导障碍；过量的FFAs在肝脏内蓄积后，不仅促进三酰甘油合成及极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）分泌，加重肝内脂质沉积，还可与肝脂毒性共同诱导胰岛β细胞功能损伤，使代偿性高胰岛素血症逐步向胰岛素分泌不足转变。这一“脂毒性-肝损伤-β细胞衰竭”级联反应最终形成IR与代谢紊乱的恶性循环，推动肥胖、T2DM及心血管疾病等病理进程的发生发展[42]。研究表明，黄酮类化合物能够显著降低高脂血症的相关指标，显示其在治疗高脂血症方面具有良好的效果。 研究表明，大豆异黄酮可以显著改善肥胖大鼠的脂代谢紊乱[43]。在分子机制方面，大豆异黄酮能增强AMPK活性，调节能量代谢，一方面通过抑制ACC1、ACC2和FASN等脂肪合成相关酶的转录水平，同时降低关键转录因子SREBP-1c的蛋白表达，从而抑制脂肪生成；另一方面通过促进脂肪酸氧化，减少脂质蓄积。Zhong等[44]研究发现桑叶黄酮可显著降低ICR肥胖雌鼠的体质量和脂肪积累，并能显著下调ACC、PPARα/γ、SREBP1/2等脂肪合成相关基因，同时上调产热基因UCP1、肉毒碱棕榈酰基转移酶（carnitine palmitoyltransferase 1B，CPT1B）、PPARγ辅激活因子-1α（PPARγcoactivator-1α，PGC-1α）和脂肪酸结合蛋白5的表达，减少脂质合成。此外，桑叶黄酮还能促进肠道SCFAs生成，并通过调节法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路影响胆汁酸代谢，促进胆固醇排泄，从而调节脂质代谢紊乱。Liao等[45]研究发现枸杞叶黄酮不仅能降低肥胖小鼠的体质量增长、改善血脂异常和葡萄糖耐量，还能提高SOD和GSH-Px活性，降低肝脏和脂肪组织中活性氧和丙二醛水平，缓解氧化应激。此外，枸杞叶黄酮可增加益生菌丰度，减少有害细菌，促进肠道内乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs的生成，增强肠道屏障功能，从而改善肥胖及脂质代谢紊乱。 采用3,5,6,7,8,3′,4′-七甲氧基黄酮（3,5,6,7,8,3′, 4′-heptamethoxyflavone，HMF）[46]治疗高脂饮食诱导的肥胖大鼠发现，HMF能显著下调SREBP-1c、FASN和ACC等脂肪合成相关基因的表达，抑制肝脏和脂肪组织的脂质沉积；同时上调PPARα和CPT1A等脂肪酸氧化相关基因，促进脂肪酸分解；并能通过增强AMPK磷酸化，进而抑制mTOR/SREBP-1c信号通路，有效减少脂肪生成。此外，HMF还能调节肠道菌群组成，增加有益菌丰度并减少肥胖相关菌群，从而发挥预防肥胖和高脂血症的作用。亦有研究表明，黄酮醇能下调PPARγ和SREBP-1c等脂肪生成相关基因的表达，抑制脂肪细胞分化；并能上调PPARα和CPT1等脂肪酸氧化相关基因，促进脂肪分解，从而有效降低FFAs、磷脂和三酰甘油水平。此外，黄酮醇还能显著抑制TNF-α和IL-6等促炎因子的表达，减轻肥胖相关的炎症反应[47]。 黄酮类化合物通过激活AMPK信号通路，抑制脂肪合成并促进脂肪酸氧化，同时下调脂肪生成关键因子如SREBP-1c和PPARγ，从而改善肝脏脂肪变性。此外，它们还调节肠道菌群结构，增加SCFAs的生成，并激活Nrf2/ARE通路，增强抗氧化作用，降低促炎因子的表达。这些机制共同作用，调节脂质代谢紊乱和脂质氧化，从而缓解高脂血症。 4  抗高血压 高血压是老年人群中常见的慢性疾病，容易导致心脏、血管等器官的损伤，并引发MetS[48]。高血压的主要表现形式是血压升高，但它还可能诱发炎症和氧化应激，进而导致其他代谢紊乱。高血压的发病机制多样，其中IR能通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS），刺激钠从肾脏重吸收并增强钠潴留，促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）的肥大和生长，加速AS的发展，导致外周血管阻力增加，加剧高血压和血脂异常[49]。研究表明，黄酮类化合物在治疗高血压方面，不仅能够有效降低血压，还能调节其他代谢过程，从而有效防治MetS。 研究表明，杜仲叶中的黄酮类成分能有效抑制RAAS的过度激活，减少血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）生成，减轻血管收缩，激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）途径，增加一氧化氮生物利用度，促进血管舒张[50]。此外，杜仲叶黄酮还能下调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性，减少活性氧产生，缓解氧化应激介导的血管损伤，同时，通过抑制NF-κB等炎症信号通路的活化，降低促炎因子表达，改善血管炎症微环境。香瓜茄叶黄酮可激活自发性高血压大鼠eNOS，增加一氧化氮，促进血管舒张，并能阻断Ang II受体，激活血管平滑肌细胞钾通道，减少钙内流，抑制血管收缩[51]。体外研究表明，香瓜茄叶黄酮能减少Ang II诱导的大鼠肾NRK-52E细胞活性氧生成，改善线粒体膜去极化，并下调上皮钠离子通道、钠-葡萄糖共转运蛋白及NF-κB的表达。鸭跖草总黄酮也被证实可通过调控RAAS系统发挥降压作用，即抑制原发性高血压大鼠的血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）活性，降低Ang II水平及血浆肾素活性，同时下调醛固酮分泌，从而改善钠水潴留和血管收缩状态，发挥降低血压的作用[52]。 番荔枝叶黄酮通过恢复eNOS活性，增加一氧化氮生物利用度，从而改善血管舒张功能，同时通过清除自由基，上调谷胱甘肽、CAT、SOD和谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶的表达，降低丙二醛、亚硝酸盐和髓过氧化物酶等氧化应激标志物水平，发挥抗氧化作用[53]。此外，番荔枝叶黄酮还能显著降低血清总胆固醇、三酰甘油和LDL水平，有效改善脂质代谢紊乱。银杏叶黄酮通过促进原发性高血压大鼠内皮细胞一氧化氮的释放并提高eNOS活性，同时调节RAAS系统，抑制血管平滑肌细胞的异常增殖，进而降低血压并减轻心脏病变[54]。此外，银杏叶黄酮还能降低血清丙二醛水平并提高SOD活性来降低氧化应激，并呈现剂量相关性，还通过下调NF-κB信号通路，抑制炎症因子的释放，发挥抗炎作用及改善微循环，显著降低血压并改善心肌肥厚。 芹菜素作用于高血压模型大鼠下丘脑室旁核，通过抑制NADPH氧化酶活性，减少活性氧的生成，从而降低丙二醛含量并提高SOD活性，同时调节交感神经活性，降低血浆去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平[55]。此外，芹菜素能通过调节RAAS系统，显著降低Ang II水平。在炎症调控方面，芹菜素能有效抑制促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，并下调NF-κB炎症信号通路，降低平均动脉压和心率，同时减弱心室组织蛋白激酶A磷酸化水平，改善心脏肥大和血管周围纤维化，最终改善高血压模型大鼠的高血压症状及心脏肥大。芦丁能抑制肾切除术诱导的高血压模型大鼠ACE活性，减少Ang II生成，阻断I型Ang II受体（Ang II type 1 receptor，AT1R）受体，减轻Ang II介导的血管收缩和炎症反应。此外，芦丁还能抑制盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR），降低钠潴留和血管纤维化风险，促进一氧化氮的生成，增强血管舒张功能，从而显著降低高血压大鼠的收缩压和舒张压[56]。新橙皮苷能抑制Ang II受体AT1R的表达，从而减轻血管收缩和血管重构，并阻断Ang II诱导的血管平滑肌细胞异常增殖，同时显著抑制NF-κB信号通路活化，减少主动脉中CD68+巨噬细胞的浸润，并降低IL-6、IL-7和TNF-α等炎症因子水平[57]。此外，它还能抑制Ang II诱导的组蛋白家族成员H2AX γ和磷酸化共济失调毛细血管扩张症突变表达，降低NADPH氧化酶活性，减少活性氧生成，从而缓解氧化应激。 黄酮类化合物可能通过作用于RAAS系统，通过影响血管紧张素转换酶的活性，从而降低Ang II的生成。此外，还可激活eNOS，增加一氧化氮，促进血管舒张。同时，黄酮类化合物能抑制NADPH氧化酶活性，减少氧化应激，抑制血管肥大和纤维化，并下调NF-κB等炎症通路。这些作用共同降低血管收缩，降低血压，改善内皮功能，并有助于缓解心肌肥厚。 5  抗AS AS是一种以脂质沉积、巨噬细胞浸润和动脉壁增厚为特征的慢性炎症，是心血管疾病发生的根本原因之一[58]。AS斑块形成涉及活性氧应激、炎症反应、内皮功能障碍、脂质沉积及VSMC增殖和迁移等机制。脂肪微环境中的嗜中性粒细胞浸润会驱动巨噬细胞向促炎型M1表型极化，该病理改变通过激活TLR4/NF-κB信号轴及NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体，形成持续放大的炎症级联反应[59]。在AS的发展过程中，局部及全身的炎症微环境与代谢异常密切相关，其中线粒体功能紊乱引发的活性氧过度生成，及内质网未折叠蛋白反应的异常激活，共同构成炎症信号传导的重要病理基础[60]。这种持续存在的炎症状态不仅促进脂质在血管壁的异常积聚和氧化修饰，更通过上调血管内皮黏附分子表达加速AS斑块形成。黄酮化合物可以通过抗炎、抗氧化、调节脂质代谢等多重途径改善AS病变，从而为治疗MetS提供帮助。 Bai等[61]研究发现山楂叶黄酮能抑制ApoE−∕−小鼠巨噬细胞IIA型分泌型磷脂酶A2信号传导，调节固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（sterol regulatory element binding protein，SCAP）-SREBP2-LDLR通路，抑制炎症因子的释放，减少泡沫细胞形成，改善AS。Wang等[62]研究发现银杏叶黄酮能抑制ApoE−∕−小鼠NF-κB信号通路的激活，下调促炎因子TNF-α、IL-6等的表达，减少活性氧的积累，降低血脂水平，抑制内皮细胞损伤，减少血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等血管黏附分子的表达，从而发挥抗AS的作用。另有学者发现，银杏黄酮苷元[63]能上调Nrf2的表达，减少活性氧积累，并抑制NLRP3炎症小体的活化，减少凋亡相关蛋白如GSDMD、IL-1β和IL-18等的释放，阻止内皮细胞凋亡，从而减轻AS。 黄芪总黄酮能改善脂质代谢紊乱，降低CD36和类固醇受体RNA激活因子（steroid receptor RNA activator，SRA）的表达，减少泡沫细胞的形成及单核细胞的黏附；促三磷酸腺苷结合盒转运子A1/G1的表达，降低微小RNA-33（microRNA-33，miR-33）表达，抑制NF-κB活性，从而发挥抑制AS的作用[64]。Ma等[65]指出黄芪异黄酮芒柄花素能上调ApoE−∕−小鼠Kruppel样因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4）表达，抑制SRA表达，减少单核细胞黏附，减少巨噬细胞泡沫化、抑制泡沫细胞的形成。黄芪中的毛蕊异黄酮能上调KLF2的表达，抑制混合谱系激酶域样蛋白的活性，减少细胞坏死性凋亡，并能增强自噬，抑制泡沫细胞的形成，增强斑块稳定性[66]。 Chen等[67]研究发现腐骨脂草中的补骨脂异黄酮能抑制TNF-α诱导的单核细胞黏附和VSMC增殖，减少活性氧生成、MAPK磷酸化和NF-κB p65易位，从而减轻AS病变。另有学者报道，花青素中酚羟基结构可中和ApoE−∕−小鼠自由基，清除活性氧，诱导Nrf2激活，增加SOD、CAT及GSH-Px等抗氧化酶的表达；并能抑制NF-κB通路，减少TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的释放，降低VCAM-1、ICAM-1等黏附分子表达；减少氧化低密度脂蛋白积累，并抑制巨噬细胞泡沫化；激活eNOS，促进一氧化氮生成，改善血管舒张功能，从而发挥抗AS作用[68]。Kasahara等[69]发现槲皮素能激活ApoE−∕−小鼠肠道FXR/SCFAs/G蛋白偶联胆汁酸受体5（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）信号通路，调控肝脏胆固醇代谢，减缓AS斑块形成。Wang等[70]研究发现柑橘中的柚皮苷可上调肝脏胆汁酸合成关键酶胆固醇7α-羟化酶，促进胆固醇转化为胆汁酸并排泄，下调前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型和诱导LDLR降解蛋白促进反向胆固醇转运，同时抑制胆固醇转运蛋白1胆固醇吸收相关基因表达，抑制肝脏胆固醇合成，缓解AS。 综上，黄酮类化合物通过多种机制发挥抗AS的作用：如调节KLF4/SRA通路，增加自噬并抑制泡沫细胞的形成；激活Nrf2通路以减少氧化应激；抑制NF-κB/NLRP3炎症小体以发挥抗炎作用；减少单核细胞的黏附并减弱血管平滑肌细胞的增殖。此外，黄酮类化合物还通过调节SCAP/SREBP2/ LDLR通路或影响肠道菌群与胆汁酸的相互作用来改善胆固醇代谢。这些作用共同改善血管内皮功能，稳定斑块并减轻AS的程度。 6  抗脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，涵盖从伴有或不伴有轻度炎症的脂肪变性（非酒精性脂肪肝）到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），后者以坏死性炎症和比非酒精性脂肪肝更快的纤维化进展为特征。NAFLD与MetS密切相关，而T2DM则会增加肝硬化等相关疾病的发病率[71]。内脏脂肪堆积会释放过量FFAs和脂毒性物质，导致这些物质在肌肉和肝脏中积累，从而引发内脏脂肪变性，进一步加剧IR和慢性炎症[60]。黄酮类化合物可以通过多种途径有效抑制NAFLD的进展。 Hakkak等[72]发现大豆异黄酮可下调肥胖Zucker大鼠肝脏脂肪酸合成基因SREBP-1c和FASN表达，上调脂肪酸氧化相关基因PPARα表达，抑制脂肪合成并促进脂肪酸氧化。此外，大豆异黄酮还能抑制炎症通路，降低促炎因子TNF-α的表达，并能有效改善非酒精性脂肪肝的脂肪变性。Park等[73]通过体内外实验研究发现，西番莲叶中的C-糖基黄酮具有显著的抗脂肪肝作用。C-糖基黄酮能下调脂肪肝模型小鼠SREBP-1c、FASN等脂肪生成相关基因抑制脂肪合成，上调PPARα、CPT1A等脂肪酸氧化相关基因促进脂肪酸氧化，并抑制ACC活性以减少脂肪酸合成。此外，C-糖基黄酮还能降低肝脏促炎因子TNF-α和IL-6的表达，抑制小鼠肝脏脂质积累，并减小脂肪细胞体积，从而有效改善脂肪肝症状。Sun等[74]研究发现葛根类黄酮可激活PI3K/ Akt/mTOR信号通路促进自噬，并能抑制脂质合成和促炎因子的释放，减少肝细胞内脂质沉积，改善肥胖模型C57BL/6小鼠的NAFLD。La等[75]研究发现藜麦类黄酮能下调脂肪酸转运蛋白CD36和FASN的表达，减少脂肪酸的摄取与合成，抑制肝脏脂肪变性，降低肝脏总胆固醇和三酰甘油水平，减轻NAFLD的病理特征。 研究表明，槲皮素能有效抑制脂肪生成基因SREBP-1c、FASN和ACC等的表达，上调PPARα和CPT1A促进脂肪酸氧化；并能激活AMPK信号通路和PI3K/Akt信号传导，改善胰岛素敏感性[76]。Gnoni等[77]通过体外研究发现，槲皮素能够显著抑制脂肪细胞中脂肪的堆积。在棕榈酸诱导的NAFLD人肝癌HepG2细胞模型中，槲皮素通过激活AMPK，抑制蛋白磷酸酶2A磷酸酶活性，促进ACC1的去磷酸，进而有效减少了脂质的积累。Liu等[78]研究发现，山柰酚能够抑制NAFLD模型大鼠NF-κB通路活性，减少NF-κB抑制蛋白降解，抑制细胞质中NF-κB的核转位，降低核内NF-κB水平，下调TNF-α和IL-6等炎症因子表达，从而改善NAFLD。此外，Basha等[79]研究进一步证实，山柰酚可抑制蛋白激酶C-δ和TLR4/NF-κB信号通路，上调miR-26a表达增强自噬，抑制氧化应激，减轻炎症反应，从而发挥抗NAFLD的作用。 白杨素能够以剂量相关性降低肥胖模型大鼠的体质量增长、高血糖和IR水平，提高肝脏谷胱甘肽含量并降低丙二醛水平，激活AMPK通路，同时抑制mTOR活性和脂肪生成途径。此外，白杨素还能上调肝组织中调控线粒体生物合成相关基因的表达，从而有效改善肝脏脂肪变性[80]。川陈皮素可以显著降低NAFLD模型大鼠肝脏脂质含量、NAFLD活动评分及肝纤维化程度，能够提高血浆脂联素水平并上调肝脏脂联素受体1表达；降低血浆和肝组织丙二醛含量，增强SOD活性；抑制肝脏NADPH氧化酶亚基gp91phox的表达，有效改善NAFLD及相关代谢功能障碍[81]。 黄酮化合物能够有效减少体质量增加，通过下调SREBP-1c、FASN等基因来抑制脂肪生成，同时上调PPARα、CPT1A等基因以促进脂肪酸氧化，减少脂肪变性和脂质积累，降低肝脏脂肪面积和脂肪细胞大小。此外，黄酮化合物还可以激活AMPK/ PI3K/Akt信号通路以改善胰岛素敏感性，并通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体和激活Nrf2/HO-1抗氧化通路来减轻肝脏炎症与氧化损伤，从而有效改善NAFLD及相关的代谢紊乱。 7  其他 MetS包含多种临床疾病，作用机制复杂且广泛，对机体多个器官均有损伤，包括肝脏、肾脏、心血管、大脑及肌肉组织等。而黄酮化合物通过多个靶点的调控，对多种器官损伤发挥改善作用。 有研究发现[82]，大豆异黄酮能改善肾脏血流动力学，恢复肾血流量并降低肾血管阻力；减少炎症细胞浸润及促炎因子的表达，抑制肾素-血管紧张素系统的过度激活，缓解氧化/亚硝化应激，从而发挥肾脏保护作用。Zheng等[83]发现槲皮素可以降低高血压患者血清C反应蛋白、TNF-α和IL-6等炎症标志物水平，增强抗氧化能力，从而减轻全身炎症反应和氧化应激。此外，槲皮素还能促进血管舒张，改善血管内皮功能，进而缓解高血压相关的肾损伤。Duan等[84]通过研究牡荆素对高血压肾病（hypertensive renal disease，HN）模型大鼠的治疗作用，发现牡荆素能显著改善HN大鼠的血压指标，包括收缩压、舒张压和平均动脉压的降低。此外，牡荆素还可有效调节肾功能相关指标，显著降低血清肌酐、血尿素氮、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、总蛋白及炎症因子TNF-α和IL-6的水平，同时提高白蛋白含量。在氧化应激方面，牡荆素显著降低丙二醛和晚期糖基化终产物水平，并提升SOD活性。此外，牡荆素能减轻蛋白尿，保护肾小球和肾小管结构。这些结果表明，牡荆素对高血压肾病具有显著的肾脏保护和改善作用。此外，Zou等[85]研究发现，非瑟酮能调节糖尿病合并AS的LDLR−∕−小鼠尿液和血清尿酸、尿素及血清肌酐水平，改善肾脏形态损伤和纤维化，从而缓解糖尿病加剧的AS性肾损伤。体外实验证实，非瑟酮可抑制CD36的表达，并下调转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、平滑肌肌动蛋白和I型胶原蛋白等纤维化相关因子，进而发挥抗肾纤维化作用。 Laddha等[86]研究表明，大豆异黄酮有助于调节多项关键的心电图指标。在血流动力学方面，大豆异黄酮可显著改善收缩压、舒张压和平均动脉压。进一步研究表明，大豆异黄酮能维持心脏标志酶活性，提升血浆中AMPK和沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平，同时抑制心脏组织NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）和Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物-1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate-1，RAC-1）蛋白表达，从而增强抗氧化防御能力。此外，大豆异黄酮还可以通过下调促凋亡蛋白Bax、上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，减少心肌组织坏死和纤维化程度，表明大豆异黄酮对治疗糖尿病心肌损伤具有一定的潜力。 Li等[87]研究发现黄芪黄酮能显著降低脑组织氧化应激标志物丙二醛水平，同时提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，并抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的表达。此外，黄芪黄酮显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖和食物摄入量，修复血脑屏障功能，保护海马突触结构，改善线粒体生物合成和能量代谢。在肠道方面，黄芪黄酮能调节肠道菌群组成，增加有益菌丰度，并调节肠道代谢物，表明其通过脑-肠轴发挥神经保护作用。体外实验进一步证实，黄芪黄酮通过激活PGC-1α/AMPK通路，不仅能增强小鼠海马神经元HT22细胞活力，还能维持人结肠癌Caco-2单细胞层的肠道屏障完整性，说明黄芪黄酮能改善脑损伤。 综上，黄酮化合物通过调节多个信号通路，包括RAAS/PPARγ通路、TGF-β1/CD36通路、NF-κB/ TNF-α炎症通路和SOD/Nrf2氧化通路，从而减轻高血压和糖尿病肾病，改善肾损伤，并调节尿酸、尿素、肌酐及肾损伤形态和纤维化。此外，它们还可以通过调控血压，提高血浆中AMPK和SIRT1的水平，改善能量代谢，减少NOX4和RAC-1的蛋白表达，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而治疗心肌损伤。此外，黄酮化合物还通过脑-肠轴调节肠道菌群及PGC-1α/AMPK通路，增强线粒体功能，修复血脑屏障并保护海马突触功能，从而改善糖尿病小鼠的脑损伤。 8  结语与展望 MetS作为以糖脂代谢紊乱为核心的多病征共存的复杂病理状态，其高发病率与发病机制的异质性、多靶点交互性及环境-遗传因素的协同作用密切相关（图1）。当前临床干预手段多聚焦单一靶点，存在疗效局限性与不良反应风险，而中药多成分-多靶点-多通路的协同调控特性与MetS的系统性病理特征高度契合，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性及代谢调节潜力备受关注。 黄酮类化合物作为天然存在的苯丙素衍生物，广泛分布于葛根、黄芪、山楂叶、枸杞等药用植物及大豆、柑橘等膳食资源中，总体安全性较高，且容易获取，为长期用药和预防调控提供了可能。近年研究揭示，黄酮类化合物通过“代谢通路核心靶点干预→炎症氧化级联阻断→肠-器官轴调节”的三级作用范式，实现对MetS的系统性调控。值得注意的是，作为多组分复合体系，总黄酮进入体内后，其不同单体成分可能通过协同作用于同一信号通路的不同靶点或上下游通路，实现对机体的多靶点调控，进而产生超越单一成分的协同增效效应。 尽管黄酮类成分在MetS干预中展现出独特优势，其临床转化仍面临以下挑战：（1）复杂成分的体内代谢动力学及活性形式尚不明确，黄酮类化合物口服后在肠道被菌群代谢后，不能确定发挥药效的是原形药物还是代谢产物或二者发挥协同作用；（2）生物利用度受限及组织靶向性不足；（3）多靶点作用的剂量-效应关系及潜在脱靶风险，广泛调控的同时增加脱靶风险，并且黄酮类化合物与其他药物同时服用是否会产生相互作用还缺乏研究。未来研究需结合系统药理学与人工智能技术解析其“成分-靶点-通路”网络，结合代谢组学与宏基因组学动态追踪黄酮及其代谢产物体内轨迹，明确核心活性物质；进而开发纳米递送系统或结构修饰提升生物利用度与靶器官富集度，为临床给药提供依据。此外，基于肠道菌群分型设计个体化干预方案，探索其与肠道菌群移植等疗法的协同机制，并通过校正遗传背景等混杂因素建立因果关联模型，最终实现循证医学驱动的精准临床决策。综上，黄酮类成分凭借其多维度代谢调控特性，有望成为MetS综合管理的革新策略，但其全面临床应用仍需通过跨学科研究突破现有技术瓶颈，最终构建循证驱动的临床决策模式，实现从经验性干预向循证医学的范式转变。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：陈兴光，舒丽梅，随伟红，王姝雯，崔  阳，胡慧明，叶耀辉．黄酮类成分改善代谢综合征的作用及机制研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(23): 8803-8815. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235