Prazosin Hydrochloride

创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury, SCI）的治疗仍面临挑战，其原因在于复杂的病理生理机制以及包括社会经济负担在内的长期残疾。 当前治疗策略聚焦于及时手术干预和血流动力学管理，而近年来 SCI 领域的研究进展迅速，正致力于探索神经保护方法和新型生物制剂。 本章阐述了 SCI 管理的进展，重点强调 “Time is Spine（时间就是脊髓）” 理念下的及时手术减压策略。 本章还探讨了类固醇类药物存在争议的作用，指出其风险及有限的获益。 同时，讨论了新兴的药物及非药物神经保护策略（如治疗性低温）。 此外，本章还阐述了干细胞治疗和神经调控技术作为促进神经再生与功能恢复的潜在前沿策略的研究现状。 长期康复需采用多学科协作模式，这对优化预后至关重要，本章也重点介绍了经证实对 SCI 有效的多种康复策略。 总体而言，将这些创新管理策略转化为临床实践仍需进一步研究、高质量临床试验及多方协作。 然而，若这些策略被证实有效，有望在未来十年彻底改变 SCI 的管理模式。5.1 引言 在创伤性脊髓损伤（SCI）的认知与治疗领域已取得显著进展，但该疾病仍会导致严重且长期的残疾。 SCI 主要影响年轻健康的成年人，给患者带来沉重的经济、心理及职业负担 [1]。 当前 SCI 的临床治疗方案包括：急性期的药物与手术干预，以及亚急性期和慢性期以功能恢复、减少并发症为核心的康复治疗。 目前关于 SCI 患者长期功能预后、损伤严重程度及神经功能影响的全面数据仍较缺乏。 然而，对 SCI 潜在病理生理机制的深入理解表明，在继发性损伤发生的关键时期，及时采取手术和药物干预至关重要。 近年来，“Time is Spine（时间就是脊髓）” 理念已成为 SCI 管理的新范式 [2,3]。 本章将探讨有证据支持的关键神经干预措施、新兴神经保护策略、神经康复方案、神经再生技术，以及 SCI 管理中的争议问题。5.2 病理生理机制与治疗依据 SCI 涉及多种相互关联且常同时发生的病理事件，这使得治疗难度显著增加 [4]。 这些事件通过原发性损伤与继发性损伤的级联反应（cascade），导致运动和感觉功能障碍 [5]。 这种复杂性导致许多治疗策略难以取得理想效果。 治疗方案大致可分为神经保护、神经再生及免疫调节三大途径。 因此，在理解治疗策略之前，深入掌握 SCI 的病理生理机制至关重要。 图 5.1 展示了 SCI 后各阶段的关键机制与事件，概述了该疾病的病理生理过程。 图 5.1 脊髓损伤的病理生理机制，重点显示原发性与继发性损伤，以及不同阶段的关键作用机制。腺苷三磷酸（adenosine tri-phosphate, ATP）；钾离子（potassium, K⁺）；脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）5.3 急性期管理的争议问题 SCI 急性期管理存在诸多争议，以下是最受关注的几类问题。5.3.1 早期与延迟手术干预的争议 传统上，SCI 急性期管理以闭合复位和长期外固定为主，对急性期手术治疗的重视程度较低 [6]。 然而，近几十年来，早期手术干预已成为优先选择 —— 临床前研究表明，快速解除脊髓压迫可减少继发性损伤，改善预后 [7,8]。 因此，近年来发表了大量探讨早期手术对患者预后影响的研究 [2,6,9]，但这些研究对 “早期” 与 “延迟” 手术减压的时间界定存在差异。 目前，多数最新研究以 24 小时作为划分界限。文献中近期提出的 “Time is Spine（时间就是脊髓）” 理念，强调了及时手术干预对改善 SCI 患者预后的重要性。 急性脊髓损伤手术时机研究（STASCIS） 是一项多中心、国际前瞻性队列研究，该研究证实：急性颈髓 SCI 患者接受早期减压手术（损伤后 < 24 小时）可显著改善神经功能 —— 与延迟手术组（损伤后≥24 小时）相比，早期手术组患者在美国脊髓损伤协会（ASIA）损伤分级量表（AIS） 上至少改善 2 个等级的概率更高 [10]。 目前已有更多证据支持损伤后 24 小时内进行早期手术干预：该措施不仅能改善患者预后和功能结局，且不会增加术后并发症（如压疮、尿路感染、肺炎）及手术风险 [11,12]。 一项近期研究得出与 STASCIS 试验相似的结果：早期手术组患者 AIS 分级至少改善 2 个等级的概率是延迟手术组的 6 倍 [13]。 此外，早期干预还能在 1 年随访时实现更显著的感觉运动功能恢复 —— 不仅运动评分改善，针刺觉和轻触觉也明显提升；而若将减压手术延迟至损伤后 24-36 小时，患者的运动功能恢复会显著下降 [3,14]。 当前争议已从 “早期 vs 延迟” 转向 “早期 vs 超早期” 手术：部分研究表明，损伤后 8 小时内手术的预后优于 8-24 小时手术 [15]；但也有研究发现，4 小时内手术与 4-24 小时手术的预后无显著差异 [16]。 总体而言，荟萃分析结果支持损伤后 8 小时内干预可获得更优预后 [17]。 此外，损伤节段和严重程度对手术减压时机与预后的关联也有重要影响：与胸腰段损伤相比，超早期手术对颈髓损伤的效果更显著； 对于 AIS A 级损伤，损伤后 12 小时内早期干预可显著改善预后，而对于 AIS B-D 级损伤，减压手术延迟至 24 小时内进行并不会影响神经功能恢复 [18]。 事实上，近期发表的SCI-POEM 研究（旨在评估急性 SCI 患者早期手术减压（损伤后 12 小时内）与延迟手术减压（损伤后 12 小时至 14 天）在 1 年预后的差异）显示：经多因素校正后，早期手术并未带来具有统计学意义或临床意义的预后改善 [19]。 该研究结果无显著差异的原因可能包括：早期手术组患者的 AIS 分级损伤更严重，且延迟手术组的失访率更高。 Badhiwala 等对多项多中心前瞻性研究数据的分析也表明：急性 SCI 患者若要获得最佳神经功能预后，损伤后 24-36 小时是进行减压手术的关键时期 [14]。 因此，关于 “早期减压” 的定义及其对不同类型、不同节段 SCI 的获益，目前仍存在争议。 多项系统综述显示：尽管已有证据证实早期手术可改善颈髓 SCI 患者的神经功能恢复，但该措施对其他类型 SCI 患者的有效性证据仍不一致 [18]。 目前指南建议，无论 SCI 患者的损伤节段和严重程度如何，均应在损伤后 24 小时内进行脊髓减压 [20]；但结合患者的具体损伤特征，这一建议可能需要调整。 除手术时机外，手术管理的另一重要方面是脊髓减压的充分性 —— 减压程度对 AIS 分级的改善有显著影响 [21]。 脊髓肿胀可能导致脊髓与硬脊膜之间的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）空间缩小，进而引起鞘内压（intrathecal pressure, ITP）升高。 研究表明，与单纯椎板切除术相比，椎板切除术联合硬脊膜成形术可通过降低 ITP，减少继发性缺血损伤，从而改善脊髓灌注压（spinal cord perfusion pressure, SCPP）[22]。 总结：损伤后 24 小时内早期手术干预可显著改善神经功能预后（STASCIS 试验），近期证据显示损伤后 8 小时内手术的效果更优。 SCI-POEM 研究发现，早期手术（≤12 小时）与延迟手术（12 小时至 14 天）的预后无显著差异，这可能与研究局限性（如早期手术组损伤更严重、延迟手术组失访率高）有关。 尽管部分患者到达医院时已超过 24 小时窗口期，但仍应在条件允许时优先选择早期手术。 然而，临床实践中，因神经源性休克需稳定患者血流动力学，有时会导致手术延迟。 此外，充分减压对减少继发性缺血损伤至关重要。 核心结论：早期干预挽救脊髓功能 —— 时间就是脊髓！5.3.2 类固醇类药物在 SCI 中的应用争议 类固醇类药物（尤其是甲泼尼龙琥珀酸钠，MPSS）在创伤性 SCI 中的应用已得到广泛研究。 动物实验表明，该类药物可通过抑制钙内流、减少脂质过氧化、改善血管灌注等机制发挥神经保护作用 [23]。 SCI 后的神经炎症反应是继发性损伤级联反应的重要环节 —— 它既可能加重损伤，也可能促进伤口愈合与修复；类固醇类药物可通过抑制神经炎症反应、减少神经元细胞膜脂质过氧化发挥作用 [24]。 然而，类固醇类药物在 SCI 管理中的应用仍存在争议。 具有里程碑意义的美国急性脊髓损伤研究（NASCIS） 对临床实践产生了深远影响 [24,25,26]，该系列研究探讨了 MPSS 的使用时机与疗程。 NASCIS-II 研究显示，损伤后 8 小时内使用类固醇可改善患者运动和感觉功能 [24]，但同时会增加并发症风险。 此外，NASCIS-II 和 NASCIS-III 试验的亚组分析均被报道存在基础性误差 [27]。 NASCIS-III 研究结果表明：损伤后 3 小时内开始 MPSS 治疗的患者，24 小时疗程已足够；而若在损伤后 3-8 小时开始治疗，将 MPSS 疗程延长至 48 小时可获得更优神经预后，但会增加感染风险（包括肺炎和脓毒症）[26]。 一项 Cochrane 系统综述指出，损伤后 8 小时内使用类固醇可轻微改善 AIS 运动评分 [28]； 但另一项荟萃分析显示，对于损伤后 8 小时内接受治疗的 SCI 患者，大剂量类固醇并无明确疗效 [29]；2020 年发表的另一项荟萃分析也支持这一结论 [30]。 目前，尚无充分科学证据支持将类固醇类药物作为 SCI 后的神经保护治疗方案。 事实上，多项随机对照试验（RCT）表明，类固醇类药物不仅无明确获益，还可能增加总死亡率及并发症发生率。 不同指南对甲泼尼龙的推荐意见存在差异：循证指南通常不建议使用，而共识类指南常支持其应用 [31]。 近年来，由于疗效与安全性问题，指南已不再推荐对 SCI 患者常规使用大剂量皮质类固醇 [32]。 AOSpine 指南谨慎建议，损伤后 8 小时内可给予 24 小时 MPSS 静脉输注，但同时承认该推荐的证据质量较低 [33]。 世界急诊外科学会（WSES） 与欧洲神经外科学会联盟（EANS） 则建议，合并多发伤的 SCI 患者不使用大剂量皮质类固醇 [34]。 ASAP 研究显示，临床医师对皮质类固醇的使用率较低 [35]； Hejrati 等的研究发现，2008-2018 年间类固醇的使用率显著下降，这与相关文献结论及指南推荐的变化一致 [36]； 此外，一项调查显示，临床中使用类固醇的主要原因不仅包括对药物疗效的认可，还包括对医疗诉讼的担忧 [37]。 总结：目前尚无确凿证据表明甲泼尼龙对 SCI 急性期具有神经保护作用。 NASCIS 系列研究存在明显缺陷；类固醇使用与脓毒症风险增加相关。 临床实践中，虽可对个别患者考虑使用类固醇，但获益超过风险的情况并不常见。作者的临床经验也符合这一原则：仅对损伤后 8 小时内就诊的患者（尤其颈髓 SCI 患者）选择性使用类固醇，以期获得临床改善。 核心结论：尚无证据表明类固醇类药物对 SCI 急性期具有神经保护作用。 【注释】国内主流观点：根据《中国急性脊髓损伤诊治指南（2022 版）》，不推荐常规使用大剂量甲泼尼龙治疗 SCI；仅在严格评估患者获益与风险后，可对损伤后 8 小时内的部分患者选择性使用，且需密切监测并发症（如感染、消化道出血）。5.3.3 新兴神经保护技术 鉴于 SCI 病理生理机制的复杂性，需联合药物干预与康复策略才能实现最佳神经保护效果。 根据患者损伤节段进行分层治疗，并实施个体化方案至关重要 —— 不同解剖节段损伤及患者个体特征均会影响治疗效果 [38]。 目前已有多种药物及非药物治疗方案完成临床前研究与临床试验，但即使采用联合方案，仍未取得完全满意的效果。 以下将介绍部分研究较深入的治疗方案。5.3.3.1 非药物治疗技术 血流动力学管理：血流动力学管理的核心长期以来是维持理想的平均动脉压（MAP）。 2013 年一项系统综述提出 “III 级推荐”：SCI 后第 1 周应将 MAP 维持在 85-90mmHg [39]。然而，该特定 MAP 范围对神经功能的获益仍存在争议 [40]。 近年来，监测脊髓灌注压（spinal cord perfusion pressure, SCPP）的关注度逐渐提升 ——SCPP 定义为 MAP 与鞘内压（ITP）或脊髓内压的差值。 但目前对于急性 SCI 患者，采用 SCPP 还是 MAP 指导血流动力学管理更有效，尚未达成共识。 MAP 支持对神经功能恢复的影响仍不明确：两项大样本研究结果存在差异 ——Squair 等发现 MAP/SCPP 与预后改善相关 [41]，而 Martin 等则发现低血压事件与出院时运动评分无显著关联 [42]。 此外，使用血管活性药物升高 MAP 可能引发不良事件，如心律失常和心肌损伤 [43]。 同样，支持以 SCPP 为指导改善神经功能恢复的证据质量较低且结论不一致 [44]，但观察性研究表明，SCPP 目标值与神经功能改善的关联性强于 MAP 目标值 [40]。 在用于升高 MAP 的药物中，多巴胺的不良事件发生率高于去氧肾上腺素 [40]。 目前尚无直接比较不同 MAP 或 SCPP 支持时长的研究。 基于现有证据，最新指南推荐：为优化急性 SCI 患者的脊髓灌注，应将 MAP 维持在 75-80mmHg（不超过 90-95mmHg），持续 3-7 天；具体血管活性药物或正性肌力药物的选择由主治医师决定 [45]。 【临床实操提示】维持 MAP 时需避免超过 95mmHg，以防增加心血管并发症风险；建议每 15-30 分钟监测一次 MAP，直至稳定后可延长至 1-2 小时 / 次。 腰椎引流： SCI 后自主调节功能受损、血管阻力增加，可导致 ITP 升高，进而使 SCPP 降低。 因此，已有研究尝试采用脑脊液引流（cerebrospinal fluid drainage, CSFD）等新型干预措施改善脊髓灌注。 文献报道结果存在差异：早期研究显示，CSFD 无法充分降低 ITP，对 SCPP 也无显著影响 [46,47]；而近期一项 RCT 显示，通过 CSFD 将 ITP 目标值控制在 < 10mmHg，可使 CSFD 组患者在 6 个月时的 SCPP 及总运动评分显著改善，且无不良反应 [48]。 【临床实操提示】腰椎引流期间需严格控制引流速度（通常为 5-10ml/h），避免过度引流导致低颅压；同时监测神经功能，警惕引流相关并发症（如感染、出血）。 治疗性低温： 治疗性低温在 SCI 中的应用已得到探索，其可通过短期及长期作用发挥神经保护效果。 其作用机制包括：减缓代谢速率、减少氧和葡萄糖消耗、降低兴奋性神经递质释放、减少自由基生成 [49]。早期低温还可抑制凋亡通路与炎症反应，减轻损伤部位水肿和血容量减少，从而稳定血 - 脊髓屏障。 动物实验 [50] 及部分人体研究 [51] 均显示低温治疗具有积极效果，且该治疗可通过局部或全身途径实施。 全身低温可通过血管内热交换、静脉输注冷液体或体表降温实现；而局部低温则通过硬膜外或硬膜内间隙直接输注冷盐水实现，可避免全身不良反应。 一项近期荟萃分析显示，急性 SCI 患者接受低温治疗后，55.8% 的患者神经功能得到改善；局部低温（52.5%）与全身低温（70.9%）的效果无显著差异 [52]。然而，局部低温可能增加手术部位感染风险 [53]。 现有证据表明，适度全身低温（32-34℃）可能具有神经保护作用，且无显著并发症 [54]； 近期一项多中心研究也证实，SCI 患者接受该治疗后并发症风险未增加 [55]。 尽管低温治疗在重度 SCI 患者中的应用前景良好，但仍需开展多中心随机对照试验，以明确全身或选择性降温对急性 SCI 患者是否具有临床意义的改善效果。 【临床实操提示】降温速率建议控制在 0.5-1℃/h，避免过快降温引发心律失常；复温时同样需缓慢（0.25-0.5℃/h），以防反跳性高颅压或脑水肿。 高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）： 缺血是 SCI 后继发性损伤的重要机制之一。 HBOT 可通过增加溶解氧含量发挥神经保护作用，具体机制包括：减少凋亡、减轻氧化应激、缓解炎症及脊髓水肿、促进血管生成、调节自噬 [56]。 Huang 等对 SCI 患者 HBOT 治疗的所有 RCT 进行荟萃分析发现，HBOT 可显著改善患者的 AIS 运动及感觉评分 [57]。 多数研究采用的 HBOT 方案为：在高压氧舱内以 1.8-2.0 绝对大气压（atmosphere absolute）治疗，每次至少 60 分钟 [58]。 然而，HBOT 的治疗时机与疗程存在较大差异，目前尚无直接比较不同方案的研究。数据显示，患者在治疗开始后 10 天内即可出现临床改善，且术后改善可持续至 6 个月 [59]。目前研究的异质性较大，限制了结果的推广应用。 【临床实操提示】HBOT 治疗期间需密切监测患者生命体征，尤其注意氧中毒风险；对于合并气胸、严重心肺疾病的患者，需评估 HBOT 禁忌证。 5.3.3.2 药物治疗方案 多年来，研究者已针对 SCI 开展了多项药物治疗研究 [60,61,62,63,64,65]，目前仍有多项试验处于进行中。研究关注度较高的主要药物见下：1. 利鲁唑（Riluzole）研发阶段 Ⅰ 期已完成 [60]；Ⅱ/Ⅲ 期（RISCIS 研究，即 “急性脊髓损伤中的利鲁唑研究”）已终止 [61] 作用机制 降低神经兴奋，抑制 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体活化，减少小胶质细胞活化 疗效 Ⅰ 期研究显示，颈段脊髓损伤（SCI）患者的功能分级有所改善 [60]；在 RISCIS 研究中，未报告不良事件，且接受利鲁唑治疗的所有颈段脊髓损伤亚组患者（美国脊髓损伤协会 [AIS] 损伤分级 A、B、C 级）均表现出显著的功能恢复改善 [61] 2. 米诺环素（Minocycline）研发阶段 Ⅱ 期已完成 [62]；Ⅲ 期已启动 作用机制 增加抗炎细胞因子（白细胞介素 - 10，IL-10），减少促炎细胞因子（一氧化氮，NO；肿瘤坏死因子 -α，TNF-α；白细胞介素 - 1β，IL-1β；白细胞介素 - 6，IL-6），抑制小胶质细胞活化 [63] 疗效 Ⅱ 期研究显示，颈段脊髓损伤患者的运动评分提高 14 分；对胸段脊髓损伤无显著作用 [62] 3. GM-1 神经节苷脂（GM-1 ganglioside）研发阶段 Ⅲ 期已完成 [64] 作用机制 参与神经发育、细胞识别及神经元信号传递 疗效 Ⅲ 期研究显示，损伤后前 3 个月可加速运动功能及排便 / 排尿功能恢复；无显著长期效果 [64] 4. 粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor）研发阶段 Ⅲ 期已完成 [65] 作用机制 刺激血管生成和神经发生，减轻炎症反应并减少瘢痕形成 疗效 Ⅲ 期研究显示，损伤后 3 个月时，患者功能改善无显著差异；损伤后 6 个月时，有向好结局发展的趋势 [65] 下面列出了SCI 的各类神经再生治疗方案的作用机制、临床前研究结果及临床试验现状 [66,67,68,69,70]。1. 抗 Nogo-A 抗体疗法 抗 Nogo-A 抗体 机制 中和 Nogo-A—— 这是中枢神经系统（CNS）髓鞘中神经突生长的主要抑制剂。 临床前研究结果 一是能促进轴突再生；二是可改善神经行为恢复 [66]。 临床试验 首先，I 期临床试验证实了该抗体在人体中的安全性 [67]；其次，针对急性颈脊髓损伤的多中心 II 期随机对照试验（RCT）目前正在进行中。 2. Rho 激酶抑制剂（VX-210）疗法 Rho 激酶抑制剂（VX-210） 机制 抑制 rho/rho 相关激酶（ROCK）通路 —— 该通路会对细胞骨架动态和细胞运动性产生影响。 临床前研究结果 一方面能促进神经元再生；另一方面可改善动物模型的行为结果。 临床试验 第一，I/IIa 期试验显示该抑制剂具有安全性，且提示美国脊髓损伤协会（AIS）运动评分有改善 [68]；第二，IIb/III 期试验（试验编号 NCT02669849）因缺乏显著结果而提前终止 [69]。 3. 抗 RGMa 抗体（Elezanumab）疗法 抗 RGMa 抗体（Elezanumab） 机制 中和 RGMa——RGMa 会通过与 Neogenin 结合的方式抑制神经突生长。 临床前研究结果 其一能促进神经元存活；其二可增强可塑性和皮质脊髓束再生，同时改善啮齿类动物和猕猴的运动功能。 临床试验 针对急性创伤性颈脊髓损伤，且符合 AIS A 级或 B 级的双盲 II 期随机对照试验（RCT）正在进行中（试验编号 NCT04295538）[31]。 总结：除紧急减压外，维持理想 MAP 是目前改善 SCI 患者预后最重要的神经保护策略。 最新指南推荐，为优化脊髓灌注，需将 MAP 维持在 75-80mmHg，持续 3-7 天，必要时使用血管活性药物或正性肌力药物，但 MAP 不应超过 90-95mmHg。 然而，临床实践中，将 MAP 稳定维持在 75-80mmHg 这一 5mmHg 范围内，且不超过 90-95mmHg，往往存在难度。 核心原则仍是避免低血压。 急性期使用诱发电位监测可能有助于评估神经功能，但该技术的临床推广应用仍面临挑战。 对于其他神经保护策略，SCI 的异质性及其病理生理机制的复杂性表明，单一治疗方案难以达到理想效果。 目前相关证据质量较低，尽管这些策略具有潜力，但要转化为临床实践仍需大量研究。5.3.4 SCI 的新兴治疗技术5.3.4.1 干细胞治疗 SCI 后神经传导中断，且抑制性微环境阻碍神经环路再生 [70]。 因此，研究者探索将祖细胞移植至损伤部位，以使其分化为替代神经元 [31]。细胞移植是一种新型治疗策略，其利用干细胞的自我更新与分化特性治疗 SCI。 除神经保护作用外，细胞移植还具有多种治疗优势，如构建神经中继环路、组织替代、调节免疫反应、促进髓鞘再生 [71]。目前研究最广泛的干细胞包括间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、神经干细胞（neural stem cells, NSCs）及造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSCs），具体信息见下73,74,75,76,77,78]。 脊髓损伤的细胞治疗方案（一）神经干细胞 / 神经祖细胞益处 具有自我更新能力，并能分化为神经元 / 神经胶质细胞；可替换受损组织；能促进轴突再生；有助于实现功能恢复。 临床试验 NSI-566 的 I 期试验显示出安全性和潜在的神经功能改善 [72]；部分患者获得了长期安全性保障及感觉功能改善 [73]。 参考文献 柯蒂斯等人 [72]，柯蒂斯等人 [73] （二）间充质干细胞益处 具有伦理可接受性；组织来源多样；具备旁分泌活性；能提供营养支持；可调节免疫反应；有助于促进神经保护和纤维再生。 临床试验 干细胞疗法改善了脊髓损伤（SCI）患者的膀胱感觉、痉挛状态和姿势控制能力，46% 的患者表现出持续的功能改善，尤其是在胸椎损伤且损伤时间较短的病例中，其疗效因损伤时机和病灶大小而有所不同 [74, 75]。 参考文献 El-Kheir 等人 [74]，Saini 等人 [75] （三）施万细胞益处 可减轻组织损伤；能增强神经保护作用；维持轴突可塑性；取自患者自身神经，可降低排斥风险。 临床试验 I 期试验证明，在亚急性和慢性脊髓损伤患者中，该细胞疗法具有安全性，并能带来一些功能改善 [76]。 参考文献 安德森等人 [76] （四）诱导多能干细胞益处 可避免伦理问题；能避免免疫排斥；可重编程为神经干细胞 / 神经祖细胞。 临床试验 临床前研究（在啮齿动物模型中）显示，该细胞有助于促进轴突生长和神经回路重建；需注意的是，未分化细胞具有促进肿瘤发生的潜力，这一点令人担忧 [77, 78]。 参考文献 陆等人 [77]、纪等人 [78] 细胞移植显示出的多种治疗优势使其成为改善 SCI 患者预后的潜在方案。 然而，伦理争议、细胞来源可及性、免疫排斥、干预时机、细胞无序增殖及长期安全性等问题，仍是其临床应用的主要障碍 [79]。 【注释】国内现状：我国已开展多项 MSC 治疗 SCI 的临床试验（如 NCT03285427），但目前尚未批准干细胞治疗 SCI 的临床常规应用；临床中仅在严格伦理审批的前提下，对符合条件的患者开展试验性治疗。5.3.4.2 神经调控 SCI 后下行运动通路受损，导致损伤平面以下的脊髓神经环路失去上位中枢控制而处于失活状态，最终引发运动功能障碍。 神经调控是一种生物工程技术，通过磁刺激、电刺激、药物干预及光遗传学（通过基因修饰使跨膜蛋白具有光敏感性，以控制神经元兴奋性）等方式靶向调节神经元功能 [80]。 在 SCI 中，神经调控技术旨在刺激损伤平面以下的脊髓运动环路，目标是恢复自主运动功能。这些技术主要包括：直接脊髓水平刺激、脑刺激，或使用脑机接口（通过捕捉运动皮层信号控制外骨骼或假肢，从而绕过损伤区域）。 其作用方式包括：直接刺激皮质脊髓束游离末端（皮质刺激）、通过作用于保留的脊髓固有神经元促进环路形成（脊髓刺激），或通过募集新的传入神经发挥作用。 SCI 中常用的神经调控技术见下。部分技术将在康复章节中进一步讨论。 神经调控在脊髓损伤治疗中的作用机制及证据总结（一）脑刺激技术 脑刺激技术是用于脊髓损伤治疗的神经调节手段之一，其下包含三种具体疗法，各类疗法的机制、临床证据及参考文献如下：1. 经颅直流电刺激机制 通过提高活性神经元的放电率（树突超极化和胞体去极化）来增强皮质兴奋性。 临床证据 可实现抓握功能的改善 [81]、感官知觉的提升 [82]，还能显著改善患者的行走能力 [83]。参考文献 科尔特斯等人 [81]、默里等人 [82]、西米斯等人 [83]。 2. 经颅磁刺激机制 在皮质部位反复施加磁脉冲以调节皮质兴奋性，该过程会直接影响皮质脊髓束中的神经元，并激活运动通路。 临床证据 对于运动功能不完全性脊髓损伤患者，可改善其较慢的肢体运动评分，减轻痉挛症状，同时改善步态 [84，85]。 参考文献 ：贝尼托等人 [84]、Kumru 等人 [85]。 3. 深部脑刺激机制 刺激那些仍与腰段运动中枢存在连接的脑干神经元。 临床证据 对丘脑腹后外侧核（VPL）进行深部脑刺激（DBS），可减轻脊髓损伤（SCI）后的幻肢感觉与疼痛 [86]，同时能改善不完全性脊髓损伤患者的步态 [87]。 参考文献 ：片山等人 [86]、马尔克内希特等人 [87]。 （二）脊髓刺激技术 脊髓刺激技术同样是脊髓损伤治疗中的重要神经调节方式，包含两种具体疗法，相关细节如下：1. 经皮脊髓电刺激机制 采用非侵入性方法，通过经皮放置电极来刺激背根，进而激活运动回路。 临床证据 可使患者的上肢运动评分获得具有临床意义的改善 [88]，且平均手部力量提升超过 300%[89]。 参考文献 伊纳尼奇等人 [88]、弗雷弗特等人 [89]。 2. 硬膜外电刺激机制 通过手术将电极植入脊髓的背侧表面。 临床证据 该疗法需配合频繁的康复训练以达到最佳效果。训练后，患者的独立站立力量会得到增强 [90]，躯干稳定性提高，上肢截肢者的感觉功能也会有所改善 [91]；同时，通过特定任务训练，还能帮助患者实现独立行走 [92]。 参考文献 ：安杰利等人 [90]、钱德拉塞卡兰等人 [91]、吉尔等人 [92]。 核心要点：包括间充质干细胞、神经干细胞及造血干细胞在内的干细胞治疗，通过促进组织替代和神经保护，为 SCI 治疗提供了广阔前景。 然而，其大规模临床应用仍面临重大障碍，如伦理问题、免疫排斥、细胞无序增殖等。尽管临床前研究数据前景良好，且部分试验提示神经功能改善，但由于研究方法学缺陷、样本量小及随访时间短，整体证据质量仍有限。 需开展更多大规模试验，才能将临床前研究成果转化为临床实践。随着研究者对这些治疗方案的不断探索与优化，有望在未来实现 SCI 治疗的突破。 神经调控技术通过电刺激或磁刺激，旨在激活脊髓环路并恢复自主运动功能。初步研究显示其在改善运动评分、减轻痉挛方面具有潜力，但相关证据仍在积累中。 需进一步开展临床试验，以证实其有效性，并确定针对不同类型 SCI 的最佳治疗方案。目前，由于设备可及性有限、成本高、操作需专业技术等因素，这些设备的广泛长期临床应用仍受到限制。 核心结论：干细胞治疗与神经调控技术在急性 SCI 管理中的应用目前仍处于研究阶段。5.3.5 SCI 管理中的其他重要争议问题5.3.5.1 气道管理 颈髓 SCI 患者气道管理的目标是避免损伤加重及继发性损害。 维持脊柱固定比选择特定气道管理技术更重要，但脊柱固定可能增加气道建立的难度。 理想的颈部固定方案是联合使用硬木板、颈托、沙袋及胶带 [93]。 该方案可将颈部活动度限制在 5%，但会增加喉镜操作的难度。硬质费城颈托（Philadelphia collar）的固定效果优于软质颈托，但弱于 “硬木板 + 颈托” 联合方案 [94]。 手法轴线固定（manual inline stabilisation, MILS）可固定头颈部与躯干，但仍可能将外力传导至颈中段脊柱，且会影响插管时的视野 [95]。 目前缺乏证据表明 MILS 可降低脊髓再损伤风险，若插管困难应立即解除 MILS [96]。 同样，目前尚无充分证据支持或反对使用环状软骨压迫或喉外部手法。 若采用环状软骨压迫时出现气管插管困难，应立即停止压迫 [96]。 近期，困难气道学会（Difficult Airway Society）已发布颈髓 SCI 患者的气道管理指南 [96]。 清醒气管插管（awake tracheal intubation, ATI）曾是减少脊柱活动的首选方法，但近年来视频喉镜的应用越来越广泛。 一项纳入 252 例患者的研究显示，仅 2.3% 的患者采用柔性支气管镜引导下 ATI，50% 的患者使用视频喉镜插管，且所有患者均未出现神经功能恶化 [97]。 当前指南指出，尚无充分证据表明 ATI 在预防脊髓继发性损伤方面优于全麻下插管技术 [96]； 同样，也无证据表明柔性支气管镜（flexible bronchoscope, FOB）引导插管优于其他方法。 目前推荐视频喉镜作为疑似或确诊颈髓 SCI 患者的首选插管技术；是否选择清醒插管或 FOB 引导插管，由临床医师根据患者具体情况决定 [96]。 FOB 的主要优势是允许在操作前后进行神经功能评估，以确认脊髓未受损 [98]。 【临床实操提示】颈髓 SCI 患者插管时，应避免颈部过度后伸；若使用视频喉镜仍无法暴露声门，可考虑 FOB 引导或经皮气管切开。5.3.5.2 儿童创伤性脊髓损伤的争议问题 考虑到手术融合可能影响儿童的生长发育与解剖结构成熟，儿童 SCI 患者通常优先采用保守治疗。 然而，对于合并脊髓血肿、持续压迫导致脊髓内压升高或症状进行性加重的儿童患者，早期减压手术仍是可行的治疗选择 [99]。 NASCIS 系列试验未纳入 13 岁以下儿童 [100]。尽管如此，部分专家建议，由于儿童神经功能恢复潜力可能高于成人，可对损伤后 8 小时内的儿童患者考虑使用类固醇 [99]。 对于无影像学异常的脊髓损伤（SCIWORA），推荐进行 12 周外固定；尽管有学者报道，支具固定与无支具固定的预后无显著差异 [101]。 目前尚无 RCT 证实某一种 SCIWORA 管理方案更具优势。 目前公认的非手术方案包括：维持脊柱固定直至压痛消失、神经功能检查正常、MRI 显示无不稳定；所有 SCIWORA 患者在约 6 个月内均应避免可能导致再损伤的体力活动。 目前缺乏充分数据确定儿童 SCI 患者的具体血压阈值，推荐将血压维持在与年龄相符的正常范围内 [100]。 此外，一项系统综述显示，尚无证据支持低温等神经保护措施在儿童 SCI 患者中的应用 [102]。 【临床实操提示】儿童 SCI 患者血压监测应采用适合其年龄的袖带；SCIWORA 患者需定期复查 MRI（如伤后 1 周、1 个月），以评估脊髓损伤情况。5.4 SCI 的长期康复方案 SCI 可导致严重且长期的后果，包括感觉功能丧失、瘫痪及功能性活动受限。SCI 的康复需采用多学科团队协作的综合方案，以减少并发症、改善功能、最大限度提高患者独立性。 康复过程中需关注患者的生理、代谢及心理需求。康复阶段的主要目标见图 5.2。 图 5.2 脊髓损伤后的康复目标5.4.1 物理康复 物理康复的技术选择与目标设定需根据损伤严重程度与损伤节段确定。 康复内容不仅包括痉挛管理和步态训练，还包括呼吸肌力量训练。 康复应在 SCI 急性期和亚急性期启动，通常持续 6-12 周 [103]。此阶段康复的重点是预防并发症。 （a）被动关节活动度训练：物理治疗是康复的核心，包括肌力训练和被动关节活动度训练等技术。这些训练可预防关节挛缩、促进神经重塑，并通过激活运动皮层改善功能 [104]。 对于改善肌力、关节活动度及整体功能能力，这些训练至关重要。对于完全性损伤患者，需使用沙袋、枕头或矫形器进行体位固定 [105]。 SCI 后早期积极开展活动训练，是该类患者康复的基本原则。减重步态训练（body weight-supported treadmill training, BWSTT）通过 overhead 吊带提供部分体重支撑，配合运动的 treadmill 传送带辅助腿部活动 [106]。 系统综述提供的 III 级证据表明，BWSTT 可改善亚急性期和慢性期 SCI 患者的功能性活动能力。 【临床实操提示】被动关节活动度训练需覆盖所有大关节，每个关节每个方向活动 10-15 次，每日 2-3 次，避免过度活动导致关节损伤。 （b）功能性电刺激（functional electrical stimulation, FES）：FES 通过电脉冲激活运动神经元或直接刺激失神经支配的肌纤维，使肌肉在特定活动中收缩 [107]。 其目标是通过持续重复刺激神经和肌肉，促进神经可塑性，从而改善功能恢复 [108]。 FES 可与其他治疗手段联合使用，以增强感觉反馈、减轻肌肉萎缩、预防压疮、改善躯干稳定性、促进心肺健康。FES 禁用于活动性血栓、癫痫病史及体内植入电子设备（如起搏器）的患者。 【临床实操提示】FES 治疗时需根据患者肌肉萎缩程度调整刺激强度（通常为 10-50mA），避免刺激强度过高导致疼痛。 （c）硬膜外脊髓刺激：该技术通过节律性电流激活多种中枢环路，不仅可改善运动功能，还可用于改善膀胱和肠道控制、调节 SCI 后的难治性神经病理性疼痛 [109]。 Krucoff 等的研究证实，对完全性 L1 SCI 患者进行 T12-L1 节段硬膜外刺激，可改善其运动功能 [110]。 一种新型振荡场刺激器（oscillating field stimulator）已在 I 期试验中证实安全性和有效性 [111]。 （d）外置电动矫形器或外骨骼：这类设备也已应用于 SCI 患者康复；一项荟萃分析显示，其可改善患者的行走能力 [112]。5.4.2 康复的其他组成部分 痉挛管理：SCI 后的痉挛管理需结合保守治疗、药物治疗及进阶治疗手段。初始治疗包括去除有害刺激，以及采用关节活动度训练、按摩、牵伸等方法减轻痉挛 [113]。 冷冻疗法（cryotherapy）和温热疗法（thermotherapy）等温度治疗可短期缓解痉挛；经皮神经肌肉电刺激（transcutaneous electrical neuromuscular stimulation, TENS）的疗效与口服巴氯芬相当 [114]。 FES 和机器人训练也可有效减轻痉挛 [115]。药物治疗方案包括：γ- 氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）激动剂（如巴氯芬、地西泮）、α2 肾上腺素能激动剂（如替扎尼定）、钙拮抗剂（如丹曲林）[116]。 对于严重痉挛患者，可采用鞘内巴氯芬持续靶向给药。局部治疗（如肉毒杆菌毒素注射、苯酚神经溶解术）可用于缓解局灶性痉挛 [116]。 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和体外冲击波治疗等新兴非药物方法，在痉挛管理中也显示出潜力 [84,116]。 【临床实操提示】口服巴氯芬起始剂量通常为 5mg，每日 3 次，根据痉挛控制情况逐渐加量（最大剂量通常不超过 80mg/d），需警惕嗜睡、头晕等不良反应。 心肺功能康复：积极控制呼吸道分泌物至关重要，可采用叩背、辅助咳嗽、吸痰及振动排痰等技术，以减少肺不张及继发肺炎的风险。 推荐通过呼吸肌训练、早期活动、体位调整及呼吸训练改善肺功能。 据估计，60%-70% 的 SCI 患者合并心血管疾病，心血管疾病是 SCI 患者的首要死亡原因 [117]。 改善心血管健康的推荐策略包括：减重训练、每周 3 次中高强度上肢运动（持续至少 6 周）、每周 3 次 FES 治疗（持续至少 2 个月）。 体位性低血压可通过倾斜床训练改善 —— 逐渐增加倾斜角度，帮助患者适应坐位和立位 [103]。 自主神经反射异常的药物治疗方案包括钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、哌唑嗪；对于难治性病例，可使用肉毒杆菌毒素；此外，还需去除诱发因素 [118]。 静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）预防也至关重要。 循证指南推荐，急性 SCI 患者应尽早启动机械预防措施，包括间歇充气加压装置，必要时联合梯度压力袜。 由于多数 VTE 事件发生在 SCI 后 8 周内，脊髓损伤联盟（Spinal Cord Consortium）建议急性 SCI 患者接受至少 8 周的药物预防 [119]。 【临床实操提示】SCI 后 VTE 药物预防首选低分子肝素（如依诺肝素 40mg，每日 1 次），需监测凝血功能及出血风险；机械预防措施应在患者生命体征稳定后立即启动。 膀胱与肠道管理：T10 以上高位颈髓损伤的 SCI 患者可出现食管括约肌功能障碍、胃食管反流加重、胃排空延迟，且胆囊疾病发生率升高 [120]。 完全性脊髓下段损伤可导致肠梗阻、结肠淤滞、肛门外括约肌功能丧失。 肠道管理方案包括：增加饮食中液体和膳食纤维摄入（改善粪便含水量和传输时间）、使用大便软化剂、采用容积性泻药（如欧车前、甲基纤维素）促进肠蠕动；对于完全性 SCI 患者，还需联合使用栓剂、灌肠及直肠刺激以维持排便规律。 SCI 患者常出现功能性圆锥损伤和逼尿肌 - 括约肌协同失调，导致膀胱不自主收缩和膀胱感知减退。 尿潴留较为常见，可增加尿路感染（UTI）、肾结石、肾积水及肾衰竭风险 [121]。膀胱管理策略包括：尽早拔除留置导尿管、定时清洁间歇导尿、使用外置导尿管或耻骨上导尿管。 其他排尿方法包括腹压排尿、骶神经根刺激；药物治疗方案包括奥昔布宁（减少膀胱痉挛）和坦索罗辛（改善膀胱排空）[120]。建议定期进行排尿后膀胱超声检查，并密切监测液体平衡。 【临床实操提示】清洁间歇导尿的频率通常为每 4-6 小时 1 次，每次导尿量应控制在 500ml 以内，以避免膀胱过度扩张。 5.5 结论 SCI 的管理已取得显著进展，但该领域仍复杂且充满挑战。 本章强调了及时干预的重要性 —— 核心是通过快速手术减压预防继发性损伤。图 5.3 总结了预防进一步损伤的关键技术及 ICU 常规管理措施。除图 5.3 中提及的技术外，其他策略或仍存在争议，或尚未达到临床应用水平。 图 5.3 脊髓损伤的管理流程。MAP：平均动脉压（mean arterial pressure）；SCI：创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury）；VTE：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism） 长期康复仍是 SCI 治疗的重要组成部分，其核心是最大限度提高患者独立性，并应对 SCI 对患者生理和心理造成的多方面影响。个体化多学科协作方案对有效康复至关重要。因此，尽管 SCI 治疗已取得显著进展，但仍需持续开展研究与创新。