Prazosin Hydrochloride

近年来，随着系统生物学、多组学技术与人工智能的融合，传统“单基因—单靶点—单药物”的药物研发范式正面临挑战。复杂疾病如癌症、心血管与代谢疾病通常由多通路、多节点的网络失衡驱动，单一靶点药物在疗效与耐药性方面的局限性日益凸显。如何在系统层面理解疾病的信号网络，并在多靶点调控框架下发现更具协同效应的新药组合，成为药物科学的关键命题。 为应对这一挑战，中国药科大学的 郝海平教授（国家重点实验室首席科学家，长期研究代谢组学、药物代谢与系统药理学）和 郑啸教授（研究方向为代谢调控、疾病信号网络与靶点发现）团队在 Targetome 创刊号上发表了综述论文——《Targetome-guided combination drug discovery as next-generation therapeutics》。 过去五年中，该研究领域取得了显著进展。主要研究路径包括：① 通过化学蛋白质组学和多组学技术（如 TRAP、CETSA 等）实现靶点组的系统识别；② 利用人工智能与网络药理学模型预测潜在协同靶点；③ 结合表型筛选与高通量筛查加速组合药验证。AI、代谢组学与系统药理学的结合使得疾病靶点从“单节点”向“靶点网络”转变。 本文的创新在于系统提出“靶组学（Targetome）”概念，并将其定义为“在系统层面能被同时调控以产生协同疗效的全部分子靶点集合”。作者构建了一个 “识别—验证—设计”闭环框架，将靶组学分析、表型筛选与AI建模结合，用于指导新一代组合药的科学设计。 文中还提出了组合药研发的三阶段模型：从经验性药物组合，到新药与已批药联合，再到基于靶组学的 de novo 组合药发现。该思路不仅整合了天然产物、AI与系统药理学，还为克服耐药性、提升临床成功率提供了全新的研究视角。通过强调时空异质性与跨器官信号整合，本文为多靶点、多模态的药物发现提供了一个可操作、可扩展的理论框架。 文献速览       该篇综述系统阐述了“靶组学指导的组合药物发现”理念。作者认为，针对癌症、心血管与代谢等复杂慢病，应从系统层面解析靶点组网络，推动药物研发由“单基因—单靶点—单药物”向多靶点、系统调控、跨器官干预的范式转变。 文章提出组合药研发的三阶段路线：1. 已上市药物的经验性组合；2. 原研药与上市药的联合；3. 基于靶组学识别与AI驱动设计的de novo组合药发现。       作者构建了“识别—验证—设计”闭环框架，结合多组学、化学蛋白质组学与AI建模筛选协同靶点，并以BRAF+MEK抑制、固定剂量复方（FDC）、中药复方及CAR-T+IL-15等为例，展示了多靶协同在提高疗效与克服耐药方面的潜力。      文章呼吁整合多组学数据、药物扰动数据库与定量系统药理学，解析跨器官通信与时空异质性，以实现高转化率的组合疗法。 全文详解 Explaination 本文从摘要部分明确指出，慢性病治疗的临床需求尚未满足，单靶点药物疗效有限，而联合疗法虽已成为趋势，但现有方案多为已上市药物的简单组合，缺乏基于全新靶点发现的系统化设计，这种靶点枯竭困境亟需通过de novo靶点组发现来突破。为此，作者提出"靶点组"概念，整合疾病信号网络与调控规律，构建从靶点识别、验证到药物设计的完整创新链条，并特别强调AI与多组学技术在其中的革命性作用。 第一节：一基因一靶点一药物理念陷入危机 这一部分首先指出，癌症、心血管、脑血管、神经和代谢类慢性疾病已成为现代社会的主要威胁，尽管新药持续上市，但绝大多数疾病仍缺乏令人满意的治疗手段。 文章以 Eroom 定律（2012 年提出，用来描述新药研发成本越来越高、效率却越来越低）为切入点，强调即使伴随着技术进步，临床阶段的成功率依然偏低，部分原因来自监管机构降低了风险容忍度，而制药企业与 AI 合作的尝试也并未在临床试验中真正改变低成功率的现实。核心问题在于慢性疾病本身的多环节、多细胞、多器官复杂性。 更深层的问题来自当前全球药物研发体系中过度依赖约 1000 个经典靶点，而被认为“理论上可药靶”的分子数量可能高达 3000–10000 个，这导致所谓的“靶点耗尽”。在这些高度重复开发的靶点之外，成千上万可能更关键的节点仍处于未被系统探索的状态。 此外，文章指出“不可成药性（undruggability）”有两类含义：一是传统方法无法调控该蛋白，二是在复杂网络中调控单一节点本身就不足以形成理想疗效。正是这种“靶点短缺 + 单节点调控不足”的交织，使得单靶点药物范式逐渐走向瓶颈，呼唤多靶点或组合干预策略。 第二节：联合药物治疗的理论基础 基于上述问题，文章转向了组合药物与多靶点药理学的成功经验。这部分从三个层面系统构建支撑框架，并与全文图表形成严密的证据链。首先在"成功实践"层面，表1中FDA近年批准的固定剂量复方制剂提供了最直接的临床验证，这些案例印证了联合用药从经验走向理性的监管认可路径。 表2则聚焦2023-2025年正在进行的临床试验，展现出更深刻的机制驱动特征，这不仅是简单的药物叠加，更是基于细胞类型特异性靶点组识别的精准设计。文中还提出全球现有10个上市多靶点药物，其中7个抗肿瘤、1个抗抑郁，说明多靶点药物的可行性。 联合用药实例 表1. 临床批准的联合用药方案汇总 本表列举了近年来美国FDA批准的部分固定剂量复方药物。这些药物通过组合不同机制的活性成分，同时靶向多个分子靶点，用于治疗高血压、癌症、糖尿病等复杂疾病，体现了多靶点联合治疗的临床应用趋势和协同增效的研发逻辑。 本表作为文中论点的核心论据，展示了固定剂量复方药物(Fixed-Dose Combination, FDC)在临床上的成功应用，有力支持了从“单靶点”向“多靶点”治疗模式转变的必要性。这些药物的设计逻辑根植于对复杂慢性病多通路、网络化病理机制的深刻理解。通过将多种具有不同但互补作用机制的药物成分组合在单一制剂中，FDC旨在实现协同增效、克服耐药性或降低单一药物的副作用，代表了现代药物研发的重要方向。 在心血管疾病领域，本表展示了通过多机制干预实现更优疗效的经典策略。例如，治疗心力衰竭的Entresto，其成分Sacubitril通过抑制脑啡肽酶(Neprilysin)来增加有益的利钠肽水平，而Valsartan则阻断血管紧张素II AT1受体(Angiotensin II AT1 receptor)介导的有害信号通路。这种“一增一减”的协同作用，同时增强了内源性保护机制并抑制了病理驱动通路，其疗效优于任何单一组分，是基于病理生理网络进行理性药物组合的典范。 同样，高血压药物Widaplik联合了三种不同作用机制的降压药，分别作用于血管紧张素II受体、L-型钙通道和肾脏的钠-氯共转运体(NCC)，从血管张力、心肌收缩和体液容量三个维度协同控制血压，体现了对复杂生理系统进行多节点调控的数理逻辑。 在肿瘤治疗领域，联合用药旨在通过阻断并行的信号通路或免疫逃逸机制来对抗肿瘤的适应性与耐药性。Opdualag联合了Nivolumab和Relatlimab，分别靶向程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1, PD-1)和淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)这两个关键的免疫检查点。二者在T细胞耗竭中发挥协同作用，双重阻断能够更有效地“释放”T细胞的抗肿瘤活性，产生比单药更强的免疫应答。 治疗乳腺癌的Inavolisib则联合了PI3Kα抑制剂、激素受体拮抗剂和HER2靶向药物，同时打击了细胞增殖、激素依赖和生长因子信号这三个乳腺癌的关键驱动通路，这种多管齐下的策略旨在最大化抑制肿瘤生长并延缓耐药性的产生。 对于代谢性疾病和神经退行性疾病，联合用药同样展现了其优势。治疗2型糖尿病的Dapagliflozin/metformin复方，其中Metformin通过激活AMPK(AMP-activated protein kinase)来改善系统性胰岛素敏感性，而Dapagliflozin作为SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)抑制剂则通过促进尿糖排泄来直接降低血糖。这两种药物从完全不同的机制（代谢调控与肾脏排泄）入手，共同控制血糖，体现了针对多器官、多环节病理改变的综合治疗思想。 治疗阿尔茨海默病的Namzaric，联合了乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂Donepezil和NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体拮抗剂Memantine，前者旨在改善胆碱能神经递质的不足，后者则旨在保护神经元免受兴奋性毒性损伤，从两个不同层面延缓疾病进展。 组合药临床实例 表2. 临床试验中联合用药的代表性示例（2023–2025） 该图表列举了2023至2025年间处于临床试验阶段的代表性联合用药方案。这些方案针对癌症、神经退行性疾病等复杂疾病，通过靶向不同分子通路，体现了从单靶点向多靶点协同干预的现代药物研发趋势。 本图表展示了联合用药策略在不同疾病领域的应用前景，体现了从单靶点特异性药物向多靶点、多通路协同干预的范式转变。 在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）治疗中，研究人员基于单细胞转录组学和药物扰动数据库分析，提出了来曲唑（Letrozole）和伊立替康（Irinotecan）的组合方案。这种“老药新用”的策略，逻辑在于两种药物分别靶向神经元和胶质细胞中与疾病相关的不同基因（如APOE、TREM2等），通过多细胞类型的网络校正实现协同治疗。 而在创伤性脑损伤治疗中，哌唑嗪（Prazosin）、阿替美唑（Atipamezole）和普萘洛尔（Propranolol）的组合则旨在全面调控肾上腺素能受体系统（α1, α2, β1, β2），以应对损伤后复杂的神经炎症和生理应激反应，这体现了针对复杂病理生理网络的多靶点干预思想。 在肿瘤治疗领域，免疫疗法联合用药是核心策略之一。例如，在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗中，度伐利尤单抗（Durvalumab）联合曲美木单抗（Tremelimumab）分别靶向PD-L1和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）这两个关键的免疫检查点。 免疫检查点是抑制T细胞活性的“刹车”分子，同时阻断这两个不同的“刹车”通路，能够更有效地解除肿瘤免疫抑制，恢复并增强机体的抗肿瘤免疫应答。 类似地，伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）用于治疗肾细胞癌，以及伊布替尼（Ibrutinib）联合纳武利尤单抗用于治疗中枢神经系统淋巴瘤，也遵循了相似的协同逻辑，即通过靶向不同信号通路（如B细胞受体通路的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）和免疫检查点PD-1），实现对肿瘤细胞的直接打击和对免疫系统的再激活。 除了免疫疗法组合，靶向不同核心致癌通路的联合用药也显示出巨大潜力。例如，针对成神经细胞瘤，雷帕霉素（Rapamycin）、达沙替尼（Dasatinib）、伊立替康和替莫唑胺（Temozolomide）的“鸡尾酒”疗法，通过同时抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路、BCR-ABL酪氨酸激酶以及拓扑异构酶I，从细胞增殖、信号转导和DNA复制等多个层面攻击肿瘤细胞。这种策略旨在克服肿瘤细胞通过信号通路冗余和代偿机制产生的耐药性。 此外，针对外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T cell lymphomas, PTCLs），氮杂胞苷（Azacitidine）与西达本胺（Chidamide）的组合，分别靶向DNMT（DNA甲基转移酶）和HDAC（组蛋白去乙酰化酶）这两个关键的表观遗传调控酶。该方案旨在通过协同抑制两种不同的表观遗传修饰，逆转肿瘤抑制基因的异常沉默，恢复细胞正常功能，是原文中提到的“新药与已上市药物联合”策略的典型例证。 其次，在"细胞信号网络适应规则"层面，作者系统阐释了替代、代偿、冗余和反馈四大机制如何导致单药失效：靶向FAK的抑制剂会激活整合素、EGFR、PDGFR等冗余通路；抗VEGF治疗通过HIF-1α上调EGFR反而促进转移。慢性病长期病程使这些代偿反应充分显现，凸显多靶点阻断的必要性。 图1说明"单靶点为何在细胞层面失效"，图2说明"单靶点为何在系统层面不足"。从FAK的分子冗余到肠道菌群的器官间对话，两者共同揭示生物系统从微观到宏观均存在高度的鲁棒性与代偿能力，迫使治疗策略必须从"单点干预"转向"网络再平衡"。 最后，在"多层信号整合"层面，文章强调配体与受体之间呈现广泛的“选择性配伍”，如 AhR（芳烃受体）能够结合具有高度结构多样性的内源性与外源性分子，从而在生理与病理刺激间协调代谢、免疫与屏障功能的反应。 与此同时，肠道菌群被描述为代谢、免疫和神经系统交互的关键枢纽，其信号扰动与宿主全身稳态紊乱密切相关。文章进一步指出，跨器官共病状态（例如代谢疾病与心血管疾病的关联）源于多组织、多系统信号的互作与耦联，这些信号在时空上呈现显著异质性，使临床干预需要同时考虑多器官间的协调机制。这些原文描述共同构成了系统干预必要性的理论基础。 FAK信号枢纽 图1 示意图展示肿瘤细胞为生存所采用的冗余信号传导途径 图中，细胞外基质、G蛋白偶联受体、生长因子等黏着斑激酶（FAK），触发一系列内在适应性调控机制（如细胞内信号转导），进而调控细胞存活、增殖和迁移等过程。 本图描绘了黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）信号网络在肿瘤中的核心地位。它通过整合多种上游信号，驱动细胞生存、增殖和侵袭，其通路冗余性是肿瘤耐药的关键。 本图从数理逻辑上清晰地阐释了FAK信号网络在肿瘤细胞中的核心枢纽作用及其导致的治疗困境。研究逻辑的核心在于揭示该网络的“冗余性”（Redundancy）。 图中显示，FAK这一非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinase）的激活并非依赖单一上游通路，而是整合了来自细胞外基质（Extracellular Matrix）通过整合素（integrin）、生长因子（Growth Factors）通过其受体，以及G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）等多重、异质的上游信号。 这种多源头输入的网络拓扑结构是冗余性的具体体现，其生物学意义在于，当试图通过单一药物抑制其中任一上游通路时，其他通路仍能激活FAK，使癌细胞产生代偿，从而导致耐药。这是理解肿瘤适应性耐药机制的关键数理逻辑。 在下游，该图进一步展示了FAK信号的“多效性”（Pleiotropy）。一旦被磷酸化激活，FAK便在细胞质和细胞核内启动多样化的信号级联反应。在细胞质中，FAK作为信号支架和激酶，激活包括SRC、PI3K、Paxillin在内的多个下游分子，并与PARP等蛋白相互作用，直接调控细胞的侵袭和转移。 更重要的是，FAK能够易位进入细胞核，在核内扮演转录共调节因子的角色，影响包括p53、缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）在内的关键蛋白，并调控上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）过程，促进细胞生存与生长。 同时，它还影响NF-κB、STAT3等多种转录因子活性。这种从细胞质信号传导到细胞核基因表达调控的多层次、多分支的信号输出模式，最终汇聚于驱动肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、侵袭和血管生成等一系列恶性生物学行为。 因此，本图的研究逻辑脉络是：通过描绘FAK信号网络“多输入（冗余性）-多输出（多效性）”的复杂结构，从根本上论证了针对单一靶点治疗的局限性，并为开发靶向该网络中多个关键节点的联合用药策略（即“靶点组”（Targetome）导向的药物发现）提供了坚实的理论基础。 肠-脑轴网络 图2  示意图展示肠道微生物群作为肠脑双向交互中的信号枢纽 肠道微生物群：通过与多种因素（饮食、益生菌、抗生素）相互作用，影响其组成、代谢产物、代谢过程及免疫功能。免疫系统：利用免疫细胞（T细胞、B细胞和浆细胞）及细胞因子介导肠道与全身的通信。内分泌与神经系统：通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及神经通路实现肠脑沟通，影响肠道与神经功能。 本图阐述了肠-脑轴的双向通讯机制，肠道菌群作为核心枢纽，通过神经、内分泌和免疫通路影响大脑功能。菌群失调与神经系统疾病密切相关，揭示了“宿主-微生物”共调节的病理生理逻辑。 该示意图系统性地描绘了肠-脑轴（gut-brain axis）这一复杂的双向通讯网络，并强调了肠道菌群在其中的核心枢纽作用。研究逻辑的起点在于肠道微生态的两种状态：稳态（Eubiosis），即菌群平衡，此时肠道活动、通透性和分泌功能正常；以及失调（Dysbiosis），即菌群结构和功能紊乱。 如图右上角“Factors”部分所示，饮食、益生菌、抗生素等多种外部因素可以直接调节肠道菌群的构成和代谢产物，这为通过干预菌群来调节宿主健康提供了理论基础。 该图谱的研究方法论是建立在多组学整合分析之上，通过宏基因组学分析菌群构成，通过代谢组学鉴定其产物，并将这些分子层面的变化与宿主的生理病理状态关联起来。 图中详细解析了肠道菌群影响大脑的三条关键通路，体现了从宏观到微观的系统生物学研究思路。第一是内分泌通路（Endocrine pathway），其核心是下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis）。 肠道菌群及其代谢物可以影响HPA轴的活动，进而调节肾上腺素等压力激素的分泌；反之，这些激素也能作用于肠道，影响肠道细胞和菌群，形成一个反馈闭环。 第二是免疫通路（Immune pathway），肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）、脂多糖（LPS）等，可以被肠道内的免疫细胞（如树突状细胞、T细胞）识别，诱导细胞因子（cytokines）的产生。这些免疫信号分子可进入血液循环，穿越血脑屏障，直接影响中枢神经系统的免疫微环境。 第三是神经通路（Neural pathway），代表了肠道与大脑之间最直接的联系，主要通过迷走神经实现信号的快速上传和下达。这三条通路相互交织，共同构成了肠-脑通讯的复杂网络。 本图的最终落脚点在于阐明肠-脑轴失衡的病理后果。当肠道菌群发生失调（Dysbiosis）时，其产生的神经活性分子（如SCFAs、神经递质）和代谢物平衡被打破，进而通过上述三条通路引起中枢神经系统的功能紊乱。 如图左下角所示，这种失衡与多种神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases, NDDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD），以及神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders），如自闭症谱系障碍（ASD）的发生发展密切相关。 这一研究逻辑清晰地揭示了从“肠道微生态失衡”到“信号分子改变”，再到“多通路通讯紊乱”，最终导致“中枢神经系统疾病”的数理因果链条。这不仅为理解这些复杂疾病的病因提供了新视角，也为开发靶向肠道菌群的“宿主-微生物”共调节新疗法，如文中提到的草药干预，提供了重要的科学依据。 第三节：靶点组与联合药物的定义 本节是全文的概念核心。作者将靶点组定义为"针对特定疾病可产生协同防治效应的所有分子靶点的完整集合"，既包括不同细胞/器官的多靶点组合，也包括同一靶点上多个调控节点的组合。与此对应，联合药物被界定为具有协同效应的药物实体组合，可以是单分子双特异性抗体，也可以是复方制剂。 图3清晰展示了展示了靶点组、组合药物与多药理学之间的关系：靶点组作为系统层级框架，多药理学是其可能的实现路径之一，两者共同构成系统层面的组合药发现逻辑。图4则提出了联合药物发现与开发的三阶段方案的框架。 靶组学层级框架 图3  靶点组与多靶点药理学关系示意图 在三角形系统级药物发现框架中，"靶点组"相较于多靶点药物学（如阿司匹林对COX-1/2的双重作用）具有更广阔的概念内涵，二者均适用于系统级策略——既能剖析疾病通路网络，又能实现整体药物开发。 本图通过一个三层金字塔结构，阐释了从宏观的系统层面药物发现，到疾病相关所有潜在靶点集合的“靶标组”，再到具体的“多靶点药理学”药物作用模式的递进逻辑关系，展现了现代药物研发从整体到局部的研究思路。 本图以金字塔模型清晰地展示了现代复杂疾病药物研发的三层逻辑框架。最底层是系统层面药物发现（systems-level drug discovery），它构成了整个研究范式的基石。 该范式认为，慢性病的发生源于生物系统网络的失衡，因此必须从整体视角出发，整合多组学数据（multi-omics data）来构建和分析复杂的生物网络模型。 其核心研究逻辑在于，通过理解疾病的系统性病理机制，如糖尿病信号通路网络，来设计能够“恢复失衡”的干预策略，而非仅仅针对单一靶点。这种整体观是开发下一代疗法的基础。 金字塔的中层是“靶标组”概念，它是系统层面药物发现的核心目标。根据文内定义，靶标组是指与特定疾病发生发展相关、并可通过药物干预产生协同治疗效果的所有分子靶点的集合，涵盖蛋白质、核酸、代谢物等。 这一概念将研究焦点从单个靶点扩展到一个功能相关的靶点网络。其研究逻辑是通过系统生物学方法，全面识别出构成疾病病理网络的所有关键功能节点，为开发组合药物或多靶点药物提供一个完整的“靶点地图”和理论依据。这代表了从理解宏观系统到定义具体干预目标的关键一步。 位于金字塔顶端的是多靶点药理学（polypharmacology），它是靶标组概念下的一种具体应用和药物作用模式。其定义为单一药物分子能同时作用于多个靶点以发挥疗效，例如阿司匹林通过同时抑制COX-1和COX-2两个靶点来达到解热镇痛效果。 多靶点药理学的研究逻辑更为聚焦，旨在设计或发现一个能够精准作用于靶标组中少数几个关键节点的药物分子，以实现协同增效。它代表了从一个广泛的、以疾病为中心的靶标组概念，到一个具体的、以药物为中心的干预策略的实现。这三层结构共同描绘了一条从系统性疾病理解到精准多靶点药物设计的完整数理研究脉络。 组合药物发展路径 图4  联合药物发现与开发的三阶段方案 第一步：采用临床药物与中药的组合探索联合疗法。 第二步：将创新药物与已获批药物进行组合。 第三步：基于靶点组与表型筛选开展联合药物的新药发现。 本图描绘了组合药物研发的三阶段演进策略。它从现有临床药物或草药的经验性组合（V1.0），发展到新药与已上市药物的结合（V2.0），最终迈向基于靶点组与表型筛选的、从头设计全新组合药物的下一代疗法（V3.0）。 本图清晰地展示了组合药物发现与开发的三阶段演进逻辑。第一阶段（V1.0）代表了当前主流的组合策略，即“临床药物或草药的组合”。该阶段主要依赖临床经验或对传统草药（如复方丹参滴丸）多成分、多靶点特性的借鉴，对已上市的药物进行经验性或随机性组合。 其研究逻辑是通过利用现有药物已知的安全性和部分药效数据，探索协同增效的可能性。这种方法的优点在于研发周期相对较短，但其科学瓶颈在于创新性不足，且往往缺乏对组合协同作用的深刻机理认知，属于一种“旧药新用”的探索模式。 第二阶段（V2.0）是“原创新药与已上市药物的组合”，标志着研发策略的进步。在此阶段，研究者将一个处于研发管线中的、具有新颖作用机制的候选药物与一个已获批准的药物相结合。文中以一种针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma, PTCL）的前瞻性2期研究为例，该研究联合使用了原创新药西达本胺和已上市药物阿扎胞苷。 其数理研究逻辑在于，通过已知药物来调节疾病网络中的特定通路，为新药创造更有利的治疗窗口，或通过不同机制的互补来克服单药治疗可能出现的代偿或耐药性。此策略在创新性与研发风险之间取得了平衡，是连接经验组合与从头发现的桥梁。 第三阶段（V3.0）是“基于靶点组和表型筛选的从头发现”，代表了下一代组合药物研发的未来方向。这一策略的核心逻辑是首先不再局限于已知的药物，而是回归疾病的复杂生物学网络本身。 研究者首先定义疾病的“靶点组”，即在一个特定疾病中，能够被协同调控以产生最优治疗效果的所有分子靶点（如蛋白质、RNA）的集合。随后，利用“表型筛选”（Phenotype screening）等高通量技术，在细胞或模式生物层面寻找能够实现期望表型（如抑制肿瘤生长）的全新分子组合，或者通过人工智能和计算生物学方法，从头（de novo）设计能够同时精准作用于靶点组中多个关键节点的新分子实体。 这种方法摆脱了对现有药物的依赖，以系统生物学的整体观为指导，旨在发现具有全新化学结构和协同作用机制的革命性组合疗法，是真正意义上的源头创新。 第四节：下一代创新组合疗法的框架 本节顺承图4，详细阐述了三种开发组合药物的阶段，强调了从传统经验组合到靶点组驱动的系统性设计转变。第一阶段探索通过将现有临床药物与草药结合，寻求新的组合疗法；第二阶段则是在已批准药物的基础上，将原创药物与这些现有药物组合，进一步验证其疗效。而第三阶段则提出了最具创新性的方向，即通过 靶点组识别和表型筛选，全新发现组合药物。 这一框架表明，未来的药物组合策略将从单纯依赖经验的药物组合，转向基于靶点组的系统化、精准化设计，致力于开发能够在多机制慢性疾病中产生协同效应的治疗方法。 第五节：组合药物发现的潜在来源和技术策略 这一节重点讨论了组合药物的潜在来源和技术策略。首先，天然产物被认为是组合药物的一个重要来源。天然产物通常包含多种活性成分，这使得它们在调控多个靶点时具有优势。例如，复方丹参滴丸中的18种有效成分被证明对心血管疾病有显著疗效，提供了将传统中药与现代药物开发相结合的新思路。 此外，内源性分子（如激素、神经递质、细胞因子等）也为药物开发提供了灵感。这些分子通常具有与多个靶点相互作用的特点，能产生广泛的生物效应。 在技术策略方面，AI 和大数据的结合为组合药物的设计和筛选带来了新的机遇。借助AI的高通量筛选和模拟预测能力，研究者能够更有效地识别药物组合的协同效应，特别是在多靶点干预上。表型筛选方法在传统药物发现中的复兴，结合细胞成像技术和AI驱动的机器学习，可以为药物组合的机制解析提供更深入的理解。 第六节：开放问题与未来展望 在这一节中，文章讨论了组合药物研发中面临的科学和技术挑战，并展望了未来的发展方向。尽管组合药物为多种复杂疾病提供了治疗潜力，但其在临床应用中的成功率依然受到诸多限制，尤其是在确保“对的药物，给对的人”方面。 一个核心问题是如何更精确地调控靶点以及如何应对跨组织、跨时间的信号异质性。这种信号的时空变化对慢性疾病的治疗提出了严峻的挑战，尤其是在整合跨系统信号时，如何确保药物在不同阶段的效果。 除了靶点的精准验证和临床转化，靶点组的动态调节也成为未来研究的重点。未来的组合药物设计不仅需要考虑靶点的生物学背景，还应深入理解其在疾病发展中的作用，优化药物的药代动力学特性，并探索新的智能药物输送系统。 这些挑战需要通过理论创新和技术突破来解决。随着基因编辑技术（如CRISPR）和细胞治疗的发展，新的治疗模式可能会出现，比如“活药物”治疗，要求相应的监管框架做出调整。 结论 Conclusion 本文提出了一个具有范式意义的理念：“靶组学”作为新一代组合药物发现的理论核心。作者以系统生物学和网络药理学为出发点，认为疾病的发生与演化并非单一基因或信号异常所致，而是多通路、多节点的系统失衡。传统“单靶点药物”策略难以有效干预这一复杂网络，因此药物研发应转向对“靶点组”的整体调控与优化。 文章系统阐明了靶组学的定义——即在系统层面上能够被同时调控以产生协同疗效的全部分子靶点集合，并提出了“识别—验证—设计”三阶段闭环框架，将多组学、化学蛋白质组学、AI建模与表型筛选整合为组合药发现的统一方法论。同时，作者描绘了组合药研发的演进路线：从基于经验的药物叠加，到机制驱动的联合设计，再到基于靶组学的 de novo 组合药发现，实现药物开发从“经验组合”向“系统设计”的转变。 该理念不仅在理论上丰富了多靶点药物与网络药理学的科学基础，也在方法论上提供了可操作的研究范式。靶组学思维的引入，使药物发现从局部靶点优化转向系统功能重塑，从而为克服耐药、提升临床转化率与实现个体化治疗提供了新的方向。未来，随着AI、多组学与定量系统药理学的进一步融合，靶组学有望成为连接基础机制与临床实践的桥梁，推动药物研发进入以网络协同为特征的智能化新时代。 原文链接https://doi.org/10.48130/targetome-0025-0002

辉瑞（Pfizer），这家自1849年在美国纽约创立的制药巨头，已有173年的深厚积淀。被誉为“宇宙药厂”的辉瑞，是全球处方药销售领域的佼佼者。在漫长的发展历程中，辉瑞始终坚守初心，专注于药物研发，并巧妙地通过多元化业务探索和并购策略来弥补科研过程中的不足。其发展轨迹，无疑为现代制药行业提供了宝贵的参考。那么，在这170多年的漫长岁月里，辉瑞究竟如何应对变革、突破困境，并持续领跑全球制药行业？其成功经验又为国内药企带来了怎样的启示？ 1.1 △ 萌芽阶段 1849年，在纽约布鲁克林的一座双层红砖房里，查尔斯·辉瑞和查尔斯·埃哈特这对表兄弟以2500美元的启动资金创立了查尔斯•辉瑞公司。他们分别是一位化学家和一位糖果商人。公司起初以生产化工产品为主，如碘、酒石酸和硼酸等，成为了一家化学品公司。 当时，美国人的肠道寄生虫问题困扰着他们的日常生活，而常用的驱虫药物山道年虽然有效，却因其苦涩的味道让许多人难以接受。作为糖果商的Charles Erhart发现了这一市场需求，他尝试将山道年与甜美的杏仁太妃糖混合，以此改善药物的口感。这一创新举措大获成功，不仅赢得了市场的广泛认可，也使辉瑞公司声名远扬。 861年，美国南北战争的爆发为辉瑞带来了首个重要的商业机遇。战争期间，军队对止痛药和防腐剂的需求急剧增加，辉瑞抓住这一时机，向北军提供了大量的酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品，从而助力了公司的迅猛发展。随着战争的持续，辉瑞的营收在1868年达到了战前的两倍，同时，公司的生产线也得到了显著的扩展。 时光荏苒，至1906年Charles Pfizer离世时，这家曾默默无闻的小作坊已成功蜕变为美国化工行业的领军企业。 1.2 △ 崛起与基石 在1880年，随着美国新型饮料的流行，如可口可乐等，辉瑞公司开始涉足这些饮料关键成分——柠檬酸的生产。然而，当时柠檬酸只能从酸橙中提取，产量有限。随着一战的爆发，酸橙的进口受到严重限制，辉瑞公司面临寻找替代品的迫切需求。 幸运的是，食品化学家James Currie在1919年发现了通过霉菌发酵将糖转化为柠檬酸的崭新途径。这一突破使得柠檬酸的生产不再受制于酸橙等水果，产量得到了显著提升。到了1929年，辉瑞公司已成功晋升为全球最大的柠檬酸生产商，其年产规模高达1000万磅，达到了巅峰。 这一发酵技术的重大发现不仅为辉瑞公司的长期发展和繁荣奠定了坚实基础，更为其后续的抗生素生产积累了宝贵经验。 028年，英国科学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）意外发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，并将其命名为青霉素。尽管这种霉菌在当时被视为20世纪最重要的药物，但由于其分化提纯的困难，它并未立即引起广泛关注。 然而，随着二战的爆发，大规模的抗感染治疗需求使得青霉素开始受到人们的重视。英国，这个被纳粹德国威胁的国家，对青霉素的需求激增。由于自身研发能力有限，他们向美国政府寻求帮助。 美国政府在调研后，决定召集辉瑞、默沙东和百时美施贵宝三家药企参与青霉素的批量生产研究。面对青霉素量产这一世界难题，三家药企都投入了巨大的资源。默沙东和施贵宝专注于明确青霉素的分子结构，而辉瑞则选择了不同的研发路径。得益于在柠檬酸生产过程中的经验，辉瑞的研发人员Jasper Kane将柠檬酸生产线上的“深罐发酵法”成功应用于青霉素生产中。经过短短四个月的努力，辉瑞的青霉素产量就达到了最初预期的五倍。 1.3 △ 辉煌篇章 942年，辉瑞生产出一烧瓶青霉素，经过分装后卖给军方，赚到了15万美元的利润。在诺曼底战役期间，美国盟军所携带的青霉素有高达90%的比例来自于辉瑞。青霉素的成功研发让辉瑞成功转型为一家制药企业。 二战结束后，美国政府解除了对青霉素的管制，使其得以民用化。为了满足市场需求，辉瑞在1946年收购了一座二战时期的旧造船厂，并转型为制药企业。在随后的几年里，辉瑞的青霉素产量迅速攀升，一度占据美国市场的85%，甚至达到全球市场的一半，从而为公司带来了丰厚的利润。 然而，随着青霉素市场的激烈竞争和专利问题的出现，青霉素的价格开始大幅下滑。面对这一挑战，辉瑞开始探索新的抗生素领域。经过不懈努力，他们在1949年成功发现了一种广谱抗生素——Terramycin（土霉素）。这种抗生素被证明对100种疾病有效，标志着辉瑞品牌药物时代的开启。 950年，土霉素成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并迅速上市。在短短两年内，其销售额便飙升至4500万美元。随后的十几年里，土霉素为辉瑞带来了约5亿美元的销售收入，奠定了辉瑞在制药行业的坚实基础。不仅如此，辉瑞还相继推出了四环素等更多抗生素，进一步巩固了市场地位。 尽管这避免了公司被竞争者并购的命运，但从长远来看，这也导致药物研发的进展受到了一定影响。直到1972年，新任CEO Edward Pratt意识到问题所在，开始调整战略，将公司资源重新聚焦于制药行业，并大幅增加研发费用。 这一决策带来了显著的成果。1982年，辉瑞推出了全球销量领先的处方消炎药Feldene（吡罗昔康），这标志着辉瑞在制药领域的强势回归。此外，公司还相继推出了多种重磅药物，包括高血压药物Minipress（哌唑嗪）、抗真菌药物Diflucan（氟康唑）、糖尿病药物Glucotrol（格列吡嗪）以及抗生素Unasyn（氨苄西林舒巴坦）等，进一步拓宽了收入来源。 进入1990年代后，辉瑞持续专注于创新药研发，并取得了显著进展。1992年推出的降压药Norvasc（络活喜，氨氯地平）在1999年实现了37.95亿美元的销售额佳绩。而在1998年，公司更是推出了治疗勃起功能障碍的药物Viagra（万艾可，伟哥），这款原本用于心血管疾病治疗的药物意外因其卓越的改善阳痿效果而受到广泛关注。短短几年内，万艾可便成为了全球畅销的药物之一，为辉瑞带来了稳定的收入来源。 1.4 △ 低谷与困境 进入21世纪，随着世界制药行业形势的变迁，FDA药物审批政策逐渐收紧，新药研发的风险和难度显著攀升，导致研发回报率大幅缩减。这一系列变化使得大型制药公司，包括辉瑞，都面临着严峻的生存挑战。由于基础设施维护需求的增加，辉瑞一度深陷“大象起舞”的困境之中，即企业规模庞大但利润增长乏力。为了应对这一挑战并提升效率，辉瑞寻求通过强强联合的策略来确保持续的利润增长。 000年，辉瑞以900亿美元的价格收购了华纳兰伯特（Warner Lambert）公司，从而获得了畅销的降脂药Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）。这款药物在制药界独领风骚，2006年全球销售额更是高达129亿美元，成为医药史上首个销量突破百亿美元的药物。 两年后，辉瑞再次出手，以600亿美元收购了法玛西亚（Pharmacia），并将其关节炎治疗药物Celebrex（塞来昔布）纳入囊中。这一举动进一步巩固了辉瑞在制药界的地位，甚至赢得了“宇宙药厂”的美誉。然而，Celebrex并未能复制Lipitor的辉煌。 进入2009年，辉瑞以680亿美元的天价收购了Myeth（惠氏），从而获得了Enbrel（依那西普）和肺炎疫苗Prevnar 13等明星产品，成功进军生物制药领域。这是辉瑞历史上的三大收购案例之一，期间还进行了众多小型收购以丰富其产品组合。 尽管辉瑞通过一系列收购不断壮大，但其营收水平在近15年来基本稳定在500亿美元左右，并未出现显著增长。随着多款重磅产品的专利到期，辉瑞的业绩受到了严重冲击，逐渐失去了全球药企排名榜首的地位。 据美国《Pharmaceutical Executive》杂志发布的全球药企处方药收入排名显示，2020年辉瑞被瑞士双雄罗氏和诺华超越，处方药收入全球排名降至第3位。而到了2021年，由于剥离了部分成熟药品，辉瑞的处方药业务收入更是下滑至第8名，险些跌出TOP10行列。同时，净利润也同比大幅下滑41%，辉瑞陷入了低谷。 1.5 △ 新冠助力破局 随着新冠疫情的爆发，辉瑞的新冠疫苗产品为其带来了重要的转机。该疫苗的成功研发与上市，为辉瑞带来了可观的收入，并在一定程度上缓解了其业绩下滑的压力。辉瑞凭借这一关键产品，成功扭转了其在全球药企排名中的下滑趋势，重新站上了制药行业的风口浪尖。 020年初，新冠疫情的爆发为辉瑞带来了重返全球药企榜首的契机。2020年12月，辉瑞与BioNTech联合研制的mRNA疫苗Comirnaty，在英美等国率先获得SARS-CoV-2疫苗的批准。这一里程碑事件，使得辉瑞在2021年度处方药业务销售收入排名中，以720.43亿美元的傲人成绩重新登顶Pharm Exec Top 50名单。相较于2020年，辉瑞2021年的总营收激增92%，Comirnaty疫苗的收入贡献尤为突出。该疫苗在2021年的生产量突破30亿剂，总销售额高达368亿美元。截至目前，Comirnaty已在美国和欧洲国家接种超过10亿剂，预计到2022年底，其总销售额将冲破700亿美元大关。Comirnaty疫苗在守护无数生命免受新冠侵袭的同时，也为辉瑞带来了空前的商业成功。 022年全球制药企业TOP10榜单中，辉瑞再次崭露头角。与此同时，辉瑞的小分子新冠口服药Paxlovid也展现出强劲势头。该药物由3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦（ritonavir）精心组合而成，于2021年12月22日获得FDA的批准，适用于12岁以上且体重至少为40公斤的人群。Paxlovid已在国内紧急获得批准，并成功纳入医保体系。据Evaluate Vantage近期发布的《Vantage Preview Report 2023》揭露，Paxlovid的营收首次跻身全球畅销药TOP10之列，稳居TOP4位置。 023年全球十大畅销药品中，辉瑞的Paxlovid首次上榜并稳居第四名，彰显了其强大的市场表现。辉瑞在新冠疫情的影响下，不仅持续推动Comirnaty加强针和低年龄层人群的疫苗应用拓展，还针对BA.4/BA.5变异株开发了二价候选疫苗，以不断提升对变异株的抵御能力。此外，辉瑞已启动泛SARS-CoV-2候选疫苗的概念验证临床研究，进一步巩固其在抗疫领域的领先地位。 凭借抗新冠产品带来的丰厚回报，辉瑞重铸了“宇宙药厂”的辉煌。在辉瑞漫长的企业历史中，它历经辉煌与低谷，但始终保持着强大的创新研发能力。自2000年以来，辉瑞累计研发投入超过1332亿美元，目前仍有104个项目在临床研究阶段。辉瑞的领导层展现出敏锐的洞察力，能够清晰指引企业发展的方向，并善于借助外部力量来强化自身的业务能力。 尽管新冠疫情终将过去，新冠相关业务收入可能会受到影响，但辉瑞的强大研发实力和敏锐的市场洞察力将为其未来的发展奠定坚实基础。我们期待辉瑞在新冠疫情结束后，能够继续优化资产配置，迸发出更加旺盛的研发活力。