在抗癌治疗的漫长征程中,HER2 是一个闪耀了四十年的经典靶点。它曾被视为「死亡判决」,却又因曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗等划时代药物的诞生而成为巨头林立、管线密布的红海战场。
如今,多元化技术类型、联用策略、攻克耐药等不同维度的大胆探索,正在 HER2 的疆域里激烈上演,前方的战局依然充满变数。
国内研发热潮涌动
中国药企在 HER2 靶点领域正展现出蓬勃的创新活力。
今年,恒瑞的瑞康曲妥珠单抗和科伦博泰的博度曲妥珠单抗 2 款国产 HER2 ADC 相继撞线,首发适应症分别瞄准了非小细胞肺癌和 HER2 阳性乳腺癌。其中恒瑞更是成功将瑞康曲妥珠单抗授权给 Glenmark 公司,一举达成超 11 亿美元的海外授权协议。
在今年的 ESMO 大会上,有多款国产 HER2 靶向药物绽放异彩,药物类型从传统的单抗药物延伸至双抗、从 ADC 进阶到双抗 ADC,创新维度持续拓宽。
百利天恒 BL-M07D1(HER2 ADC)在 HER2 阳性晚期胃癌以及包括 HER2 阳性、HER2 低表达、三阴性乳腺癌的多个乳腺癌亚型中呈现出良好的有效性和安全性,初显「同类最佳」的锋芒。
正大天晴 TQB2102 则是一款双抗 ADC 药物,基于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开发,同时靶向 HER2 蛋白 ECD2 及 ECD4 双非重叠表位,采用可裂解连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂相连,DAR 为 6。
临床数据显示,在既往接受过抗 HER2 治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中,整体 ORR 为 58.8%,其中 6.0 mg/kg 剂量组的 ORR 达到了 67.4%,整体 DCR 为 88.8%,为经治患者提供了有效的后续治疗选择。
一些企业还在 HER2 靶点上布局了多条技术管线。以康宁杰瑞为例,其同时推进双抗安尼妥单抗(研发代号:KN026)和双抗 ADC 药物 JSKN003 的研发。
其中 KN026 联合化疗用于二线及以上治疗 HER2 阳性胃癌的 III 期临床研究 KN026-001 以 LBA 的形式重磅公布。首次期中分析结果显示,PFS 和 OS 双强阳性,KN026 的中位 PFS 为 7.1 个月,优于对照组的 2.7 个月;中位 OS 延长至 19.6 个月,ORR 提升至 55.8%,DCR 达到 80.0%,DoR 为 8.2 个月。
根据企业方披露,相比德曲妥珠单抗(DS-8201)最新发布在二线胃癌的 DESTINY-Gastric04 结果,KN026 在疗效和安全性方面都具有潜在优势。
截图来源:Insight 数据库
而另一款产品 JSKN003 在铂难治卵巢癌及 HER2 阳性转移性结直肠癌中展现泛实体瘤潜力。石药集团凭借敏锐的洞察力,已率先就这两款产品与康宁杰瑞达成了独家授权合作。
赛道竞逐日益激烈
作为上世纪 80 年代就被发现的经典靶点,HER2 领域已诞生多款划时代药物。罗氏的曲妥珠单抗率先开启了 HER2 靶向治疗的大门,而 ADC 的到来则重塑了这片战场,罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)确立了 ADC 的治疗地位,第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗则将 HER2 靶向治疗的疆域从传统的「阳性」拓展至「低表达」,极大扩展了潜在受益人群。
历经数十年的发展,HER2 领域已形成一个高度拥挤的研发格局。据 Insight 数据库统计,目前全球共有 536 款 HER2 靶向药(包含改良新和类似药)在研,47 款已经批准上市,7 款处于上市申请阶段。
在这所有的研发管线中,ADC 药物以「精准靶向+高效杀伤」的模式取得了显著疗效,无疑是当前 HER2 领域绝对的核心。其在研数量超过第二大药物类型单抗 40% 以上,包括第一三共/阿斯利康、罗氏、荣昌生物、恒瑞医药等多家企业的已上市明星产品。
截图来源:Insight 数据库
面对如此白热化的竞争,有一些产品已经面临被暂停开发或者合作终止的命运。
ARX788 的案例颇具启示性。这是安博生物(Ambrx Biopharma,已被强生收购)开发的 HER2 ADC,曾被 FDA 授予快速通道资格以及孤儿药认定,也被 CDE 纳入突破性治疗品种,前期表现亮眼。
然而随着临床数据的披露,在非头对头的比较中,ARX788 的疗效虽然高于 T-DM1,但略逊于 DS-8201,且在安全性方面,ARX788 的眼毒性和间质性肺炎也相对更高。2022 年,安博生物出于对 HER2 竞争格局变化的考量,决定暂停 ARX788 的内部开发。
除了暂停开发以外,退货现象同样值得关注。Insight 数据库显示,全球已经有 4 笔涉及 HER2 领域的交易被完全终止,其中包括 2 起境外交易,1 起 license out,以及 1 起 license in。这些动态清晰表明,资本与产业方正在重新审视 HER2 领域的投资价值与市场潜力。
截图来源:Insight 数据库
这也是在进一步提醒药企,在竞争日益激烈与技术迭代加速的背景下,若产品尚处早期研发阶段且缺乏明显差异化优势,继续在 HER2 这一红海市场投入大量资源或许并非明智之举。适时进行战略性转向,或为更理性的选择。
HER2 的下一局
总的来说,HER2 靶向药的竞争已进入一个百花齐放、快速迭代的新阶段。那么,未来 HER2 的战场将移师何方?
一方面,随着 DS-8201 等 HER2 靶向药物的临床成功以及商业化,患者对前线药物耐药后,后线治疗选择将成为迫切需求。多家中国企业正聚焦这一领域,通过创新药物设计破解耐药难题。
西岭源药业基于创新 XL-XDC 平台开发了一款 HER2 ADC 产品 SMP-656,采用了创新亲水性连接子,载荷为微管抑制剂艾立布林,DAR 为 4。近期披露的 I 期数据显示,9 例 HER2 ADC 经治患者的 DCR 为 100%,其中有 3 名为 DS-8201 耐药患者,ORR 达到了 100%。
同样,百力司康的 BB-1701 以艾日布林作为毒素,旨在解决拓扑异构酶抑制剂毒素耐药的相关问题。2023 年,其合作伙伴卫材启动一项该药的 II 期研究,专门纳入既往接受过 DS-8201 治疗的乳腺癌患者。
截图来源:Insight 数据库
在 2024 年 AACR 大会上,恒瑞新一代 HER2 靶向 ADC SHR-4602 首次亮相。这是一款帕妥珠单抗和艾日布林衍生物 ER300 的偶联产品,开发方向为 HER2 ADC 耐药后治疗,包括 DS-8201 类似物(使用 DS-8201 结构合成)和 SHR-A1811。临床前结果显示,该药对 SHR-A1811 和 DS-8201 类似物均耐药的异种移植模型具有优异的抗肿瘤功效,目前 II 期临床试验正在稳步推进中。
另一方面,将不同机制的药物联合使用是当前研发的一大趋势。有的药企已经尝试将 ADC 的靶向杀伤与 PD-1 抑制剂的免疫激活协同起来,有望克服单药治疗的局限性。
近期,荣昌生物维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌的 III 期数据重磅公布。结果显示,该研究达到双重主要研究终点。相较于化疗,维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的治疗方案能显著改善患者的 PFS 和 OS,中位 PFS 延长至 13.1 个月,中位 OS 达到 31.5 个月,安全性可控。
截图来源:企业官微
新码生物采用了相同的联用策略,探索 ARX788(采用非天然氨基酸定点偶联技术开发的 HER2 ADC)与特瑞普利单抗联合治疗 HER2 低表达晚期乳腺癌患者。I 期结果显示,研究者评估 ORR 为 55.8%,中位 PFS 为 5.5 个月,初步的中位 OS 达 19.6 个月。
当然,除此之外,替换 ADC 的有效载荷、优化抗体骨架、采用新型的连接子等,创造疗效更佳、安全性更高的新一代 HER2 靶向药物同样是重要的突破方向。持续拓展治疗疆域、快速响应未被满足的临床需求,也将是未来竞争的关键所在。
封面来源:站酷海洛
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