Acetohydroxamic Acid

编者按：本文是“老梁说药”栏目第100篇文章，也是这一栏目7周年纪念文章。衷心感谢贵柏博士这些年里与研发客们相知相伴，笔耕不辍，像一位谆谆善诱的老师，为读者带来有关做药、做学问深思熟虑的真知灼见！上期（见 打造FIC：豪掷亿金为哪般），我谈到了研发创新药物，乃至开创一个全新的生物医药领域，投资人应该有怎样的“梦想”，并为其“屡掷亿金”。只有这样，顶级的科学家才能专心致志地“跟着感觉走”，去探索未知的新世界。有读者问，“公开的药物动态和信息在时间上均是滞后的，对于创新药物（F ist In Class）的立项及研发的现实指导意义在哪里？”还有人问，“FIC项目的源头到底在哪里？”老梁：这里我借用创新教父乔布斯的一句名言：“强调一下，向前看你是无法连点成线的，你只有向后看才能做到。所以你必须相信这些点会在未来以某种方式连起来。你必须相信某些东西——你的直觉、命运、经历、业力等等。这种方法从未让我失望，它彻底改变了我的生活。”[注]  诚然，所有的科学文献都是“滞后”的，读文献都是“向后看”，但正是这种“向后看”，才能让我们相信某些东西“会在未来以某种方式连起来”，这是就创新。知道做了什么，更要了解还没做什么在许多人的心目中，创新一定是向前看的，是要创造未来即将出现的新事物。但是乔布斯明确告诉我们，“这些点在未来以某种方式连起来”的创新向前看是无法做到的，“你只有向后看才能做到。”乔老爷子这里说的“向后看”当然就是指了解和学习各种已经公开的动态和信息。在他看来这些“时间滞后”的信息正是创新的源头。两个人阅读同一篇文献，获取了同样的信息，但是得出的结论可能是很不一样的，从中得到的启发更是有可能大相径庭，我自己在读研的时候就注意到了这一点。低年级的时候，我自己读文献专注于文章的作者到底做了什么，他们的结果说明了什么；但是我很快发现老板读文献却是专注于他们没有做什么，为什么不做。当然，这是只有在搞清楚作者到底做了什么之后才能达到的更高层次。于是我也开始向这个方向努力，读文献的时候多问几个为什么。创新是要做别人没有做过的东西，所以你一定要了解别人已经做了哪些事儿，然后才能做别人没有做过的东西。上一次和前一次提到的噁二唑合成的新方法（见 药企研发“自由度”），我通过查文献知道别人做过什么，同时也了解了别人还没做过什么，然后再根据自己的经验就可以尝试新方法了。说者无心，听者有意被誉为“恩格列净之父”的德国药理学家迈克尔·马克（Michael Mark）博士亲口告诉我，有一年他去日本参加学术会议，听了一位日本学者的研究报告，觉得SGLT2这个靶点很有意思，回公司做了一些调研之后就说服了公司领导，立项研发SGLT2抑制剂，结果就有了FIC的恩格列净（见 从尿糖开始的糖尿病居然能通过尿糖来治疗？）。你也许要问了：这不是典型的Me Too的快速跟进思路吗？听到别人在做，自己赶紧跟上？关于这一点，我也介绍过“后发先至”的高手，老牌默沙东的惯用伎俩（见 后发先至：Me Too的最高境界）。当时我的结论是：“后发先至绝不是一件讨巧的事，而是拼实力的硬功夫。……当年的默沙东屡屡后发先至，令行业侧目，也是因为强大的研发能力，和敢于全线压上的魄力，二者缺一不可。”这里，我再加上一条，那就是看到了别人还没有看到的关键点。回顾每一个成功的“后发先至”，都有这么几条很关键的东西，当时主要竞争对手都还没有注意到。那么格列净类药物研发的关键在哪里呢？当然是1987年的动物实验，结果显示根皮苷不但不会诱发糖尿病，而且还可以在没有低血糖发生的情况下使糖尿病大鼠的血糖正常化，颠覆了100多年来学术界对根皮苷的固有认知。但在当时，即使该文章作者本人也没有充分意识到这个结果的重要性，否则这个FIC应该也是默沙东的。灵光一现的“Aha！”时刻我曾经表示对“当下盛行的所谓‘成功学’也是不屑的”（见 致年轻制药人：工作、事业与成功），因为根据定义成功只能是少数人的事，每个人都能做到就不再是成功而是平庸了。创新也是一样，注定是属于少数人的，当然他/她需要多方面的大力支持才能将其实现。被树上掉下来的果实砸到脑袋是古已有之的，但只有砸到了牛顿，这个原本的“倒霉事”才变成了灵光一现的“Aha！”时刻：苹果为啥不往上去呢？于是我们有了“万有引力定律”。当年康奈尔大学和西南医学中心对加勒比海岛部落民“假双性人”的遗传学研究结果是公开发表的科学论文，每个新药研发人员都看得到，好比一只“黑天鹅”从闹市的上空飞过。但是，在“闹市（新药研发圈）” 上看热闹的人群中也就这么两个识货的主：一个是最近被媒体誉为“一代完人”，当时默沙东的首席科学家瓦杰洛斯博士，另一个是曾经领导默沙东5-α还原酶抑制剂项目的科学家亚斯博士。他们俩手里拿着刚打印出来的同一篇文献，冲出办公室，相遇在楼道里……（见 “黑天鹅”从天际划过，耐得住寂寞的人才能看见）于是我们有了保列治和保发止。这是制药界经典的“Aha！”时刻。2022年8月于西雅图注：乔布斯2005年在斯坦福大学毕业典礼上讲话的原文是：“Again, you can’t connect the dots looking forward; you can only connect them looking backward. So you have to trust that the dots will somehow connect in your future. You have to trust in something — your gut, destiny, life, karma, whatever. This approach has never let me down, and it has made all the difference in my life.”强调一下，向前看你是无法连点成线的，你只有向后看才能做到。所以你必须相信这些点会在未来以某种方式连接起来。你必须相信某些东西——你的直觉、命运、经历、业力等等。这种方法从未让我失望，它改变了我的生活。作者简介贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。总第1681期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com