Acetohydroxamic Acid

编者按：本文是“老梁说药”栏目第100篇文章，也是这一栏目7周年纪念文章。衷心感谢贵柏博士这些年里与研发客们相知相伴，笔耕不辍，像一位谆谆善诱的老师，为读者带来有关做药、做学问深思熟虑的真知灼见！上期（见 打造FIC：豪掷亿金为哪般），我谈到了研发创新药物，乃至开创一个全新的生物医药领域，投资人应该有怎样的“梦想”，并为其“屡掷亿金”。只有这样，顶级的科学家才能专心致志地“跟着感觉走”，去探索未知的新世界。有读者问，“公开的药物动态和信息在时间上均是滞后的，对于创新药物（F ist In Class）的立项及研发的现实指导意义在哪里？”还有人问，“FIC项目的源头到底在哪里？”老梁：这里我借用创新教父乔布斯的一句名言：“强调一下，向前看你是无法连点成线的，你只有向后看才能做到。所以你必须相信这些点会在未来以某种方式连起来。你必须相信某些东西——你的直觉、命运、经历、业力等等。这种方法从未让我失望，它彻底改变了我的生活。”[注]  诚然，所有的科学文献都是“滞后”的，读文献都是“向后看”，但正是这种“向后看”，才能让我们相信某些东西“会在未来以某种方式连起来”，这是就创新。知道做了什么，更要了解还没做什么在许多人的心目中，创新一定是向前看的，是要创造未来即将出现的新事物。但是乔布斯明确告诉我们，“这些点在未来以某种方式连起来”的创新向前看是无法做到的，“你只有向后看才能做到。”乔老爷子这里说的“向后看”当然就是指了解和学习各种已经公开的动态和信息。在他看来这些“时间滞后”的信息正是创新的源头。两个人阅读同一篇文献，获取了同样的信息，但是得出的结论可能是很不一样的，从中得到的启发更是有可能大相径庭，我自己在读研的时候就注意到了这一点。低年级的时候，我自己读文献专注于文章的作者到底做了什么，他们的结果说明了什么；但是我很快发现老板读文献却是专注于他们没有做什么，为什么不做。当然，这是只有在搞清楚作者到底做了什么之后才能达到的更高层次。于是我也开始向这个方向努力，读文献的时候多问几个为什么。创新是要做别人没有做过的东西，所以你一定要了解别人已经做了哪些事儿，然后才能做别人没有做过的东西。上一次和前一次提到的噁二唑合成的新方法（见 药企研发“自由度”），我通过查文献知道别人做过什么，同时也了解了别人还没做过什么，然后再根据自己的经验就可以尝试新方法了。说者无心，听者有意被誉为“恩格列净之父”的德国药理学家迈克尔·马克（Michael Mark）博士亲口告诉我，有一年他去日本参加学术会议，听了一位日本学者的研究报告，觉得SGLT2这个靶点很有意思，回公司做了一些调研之后就说服了公司领导，立项研发SGLT2抑制剂，结果就有了FIC的恩格列净（见 从尿糖开始的糖尿病居然能通过尿糖来治疗？）。你也许要问了：这不是典型的Me Too的快速跟进思路吗？听到别人在做，自己赶紧跟上？关于这一点，我也介绍过“后发先至”的高手，老牌默沙东的惯用伎俩（见 后发先至：Me Too的最高境界）。当时我的结论是：“后发先至绝不是一件讨巧的事，而是拼实力的硬功夫。……当年的默沙东屡屡后发先至，令行业侧目，也是因为强大的研发能力，和敢于全线压上的魄力，二者缺一不可。”这里，我再加上一条，那就是看到了别人还没有看到的关键点。回顾每一个成功的“后发先至”，都有这么几条很关键的东西，当时主要竞争对手都还没有注意到。那么格列净类药物研发的关键在哪里呢？当然是1987年的动物实验，结果显示根皮苷不但不会诱发糖尿病，而且还可以在没有低血糖发生的情况下使糖尿病大鼠的血糖正常化，颠覆了100多年来学术界对根皮苷的固有认知。但在当时，即使该文章作者本人也没有充分意识到这个结果的重要性，否则这个FIC应该也是默沙东的。灵光一现的“Aha！”时刻我曾经表示对“当下盛行的所谓‘成功学’也是不屑的”（见 致年轻制药人：工作、事业与成功），因为根据定义成功只能是少数人的事，每个人都能做到就不再是成功而是平庸了。创新也是一样，注定是属于少数人的，当然他/她需要多方面的大力支持才能将其实现。被树上掉下来的果实砸到脑袋是古已有之的，但只有砸到了牛顿，这个原本的“倒霉事”才变成了灵光一现的“Aha！”时刻：苹果为啥不往上去呢？于是我们有了“万有引力定律”。当年康奈尔大学和西南医学中心对加勒比海岛部落民“假双性人”的遗传学研究结果是公开发表的科学论文，每个新药研发人员都看得到，好比一只“黑天鹅”从闹市的上空飞过。但是，在“闹市（新药研发圈）” 上看热闹的人群中也就这么两个识货的主：一个是最近被媒体誉为“一代完人”，当时默沙东的首席科学家瓦杰洛斯博士，另一个是曾经领导默沙东5-α还原酶抑制剂项目的科学家亚斯博士。他们俩手里拿着刚打印出来的同一篇文献，冲出办公室，相遇在楼道里……（见 “黑天鹅”从天际划过，耐得住寂寞的人才能看见）于是我们有了保列治和保发止。这是制药界经典的“Aha！”时刻。2022年8月于西雅图注：乔布斯2005年在斯坦福大学毕业典礼上讲话的原文是：“Again, you can’t connect the dots looking forward; you can only connect them looking backward. So you have to trust that the dots will somehow connect in your future. You have to trust in something — your gut, destiny, life, karma, whatever. This approach has never let me down, and it has made all the difference in my life.”强调一下，向前看你是无法连点成线的，你只有向后看才能做到。所以你必须相信这些点会在未来以某种方式连接起来。你必须相信某些东西——你的直觉、命运、经历、业力等等。这种方法从未让我失望，它改变了我的生活。作者简介贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。总第1681期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

2020 年 7 月，国 家药监局药品审评中心（ CDE ）首次提出突破性治疗药物审评工作程序，中国版的 “ 突破性疗法 ” 正式问世。 在过去的短短 6 个月里，共有 23 款药物被认定为突破性治疗药物。 分别来自境内外的二十余家企业。 而美国版的“突破性疗法”（BTD)是FDA于2012年7月创建的，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。作为继快速通道、加速批准、优先审评以后美国FDA的又一个新药评审通道，获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。 随着近些年新药研发愈发困难，FDA对新药申请的越加严格更是全球各大药企所要面临的共性问题。能获得FDA的青睐与支持 无疑相当于一剂强心针，激励着企业的发展。 “突破性疗法”也让政府与企业之间的沟通更为紧密，与此同时，也更利于市场亟待需要的药物的上市。 2020年7月CDE出台了突破性治疗药物审评工作程序，明确在药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。 中国药审中心也将对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。 短短6个月内，CDE授予的23款突破性治疗药物涵盖了当下较为热门的创新疗法，有CAR-T疗法、ADC、双特异性抗体、ASO疗法等，此外还有多款小分子抑制剂，涉及靶点有RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。这些产品有来自国际大型医药公司如武田、诺华、辉瑞，也有来自中国公司如恒瑞医药、康方生物、科济生物、万春布林等.   01 新兴创新药公司：license in与CAR-T亮眼 国家药监局前脚发布了突破性治疗药物文件后，7月10日，就有三家企业递交了申请，其中，南京传奇的CAR-T疗法率先于8月拿到了中国药监局第一个突破性治疗药物认定。 LCAR-B38M 是由传奇生物自主开发的一款靶向 B 细胞成熟抗原（ BCMA ）的 CAR-T 疗法，用于复发或难治性多发性骨髓瘤（ MM ）成年患者。 三年前，传奇生物的LCAR-B38M在ASCO年会中凭借100%的客观缓解率惊艳全场，这也吸引了全球制药巨头杨森重金购得共同开发与商业化这一产品的权益，创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额纪录。 三年之后， 2020 年 底杨森 / 传奇生物宣布开始向 FDA 滚动提交了这一产品的生物制剂许可申请（ BLA ），用于治疗成人复发和 / 或难治性多发性骨髓瘤。 此次提交上市申请是基于一项关键性 Ib/II 期临床研究结果。 该研究招募的 97 例受试者中， 99% 接受末线治疗无效，其中 88% 既往接受过至少 3 线治疗。 研究结果显示，中位随访 12.4 个月后，独立委员审查的 ORR 为 97% ，包括 67% 的 sCR （严格的完全缓解）， 26% 的 VGPR （非常好的部分缓解）和 4% 的 PR 。 在海外市场， LCAR-B38M 分别被 FDA 、 EMA 认定为突破性疗法和优先药物。 实际上，目前，全球针对 MM 的 CAR-T 产品数量较多，未来 MM 的 CAR-T 治疗市场的竞争烈度将有所提升。 万联证券认为， LCAR-B38M 具有一定的先发优势和临床效果优势，预计将进一步催化商业运作向好，在国内获得突破性疗法认定也将进一步吸引创新药市场关注和支付体系的相关建设。 此外， 2020 年凭借自主研发的产品获得 CDE 突破性治疗药物的企业还有万春布林、璎黎药业、康方生物、科济制药、合源生物、荣昌生物、微芯生物和迪哲医药等。 其中科济制药、明聚生物（药明巨诺）、合源生物的产品也都同属于 CAR-T 疗法。 万春的普那布林几乎同时获得中美两国的突破性疗法认定，这一产品用于预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症（ CIN ）。 自 1991 年以来，只有 G-CSF 被批准用于预防重度 CIN ，普那布林有望借此加速上市成为 30 年来首个在重度 CIN 适应症治疗标准和临床获益上的突破性治疗药物。 微芯生物的西奥罗尼同样为自主研发的产品，这一新颖的机制靶向三通路选择性激酶抑制剂，属于小分子抗肿瘤原创新药。 国内外暂无相同产品上市。 此外，还有部分获得认定的来自中国本土创新药公司的产品属于海外引进，例如基石药业的 RET 抑制剂 BLU-667 是 2018 年自 Blueprinte 引进，冠科美博用于血液肿瘤的 Uproleselan 注射液自 GlycoMimetics 引进，烨辉医药的 BN101 于 2019 年从美国 Kadmon 公司引进，还有创造成立三年即上市纪录的云鼎新药引进的 Nefecon 缓释胶囊。 值得注意的是，还有两款认定产品与跨国药企在华研发中心有关，爱科百发生物的首款在研新药 AK0529 为一种新型的 RSV 融合蛋白抑制剂，该产品最初起源于罗氏中国研发中心，爱科百发生物于 2014 年 6 月从罗氏获得了 AK0529 的全球开发权益许可。 而迪哲医药这家企业则起源于国投创新与阿斯利康亚洲及新兴市场创新研发中心， 2020 年礼来亚洲领投其 A 轮融资。 总而言之，无论是靠自主研发，还是从海外引进，近十几年来新兴的本土创新药企业占据了中国版突破性药物的半壁江山， 23 款药物中有 15 款来自于他们，其中 license in 有 5 款， CAR-T 疗法四款。 同样的， 2020 年在美国获得突破性疗法、孤儿药等认定的中国企业中，创新药公司依然占据了大头，例如亚盛医药在一年中就独揽 9 项 FDA 孤儿药认证，风头正劲。   02  跨国药企：创新性明显 与南京传奇同时递交突破性治疗药物申请的还有杨森的肺癌EGFR靶向药新药JNJ-61186372 和武田的肺癌EGFR靶向药新药TAK-788。 这两款产品虽然都针对 EGFR 靶点，但各有特色。 TAK-788 在 2020 年同时获得中美两国突破性认定，也是中国首款获得突破性治疗药物认定的外资企业产品。 用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带表皮生长因子受体（ EGFR ） 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者。 针对这种特殊类型的 NSCLC ，目前全球还没有获批的治疗方案。 而杨森的 JNJ-61186372 是一款靶向 EGFR 和 cMET 的双特异性抗体，目前正在全球开展多项肺癌及其他实体瘤相关的临床。 本次拟纳入突破性疗法的适应症为治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的 EGFR20 号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的 NSCLC 患者。 除了武田和杨森，诺华、辉瑞、第一三共、阿斯利康和拜耳五家跨国药企也都有所斩获。 诺华的 TQJ230 是一款特异性靶向脂蛋白 (a) 升高反义药物（ RNA 疗法）， 2018 年其 II 期临床研究结果在美国心脏学会（ AHA ）的年度大会进行了展示，其针对心血管疾病患者脂蛋白 (a) 的降低效果引发了关注。 第二年，诺华便引进了这款药物，目前Ⅲ期临床刚刚展开，一年前也在中国申报了临床。 Ⅲ 第二年，诺华便引进了这款药物，目前Ⅲ期临床刚刚展开，一年前也在中国申报了临床。 辉瑞的 PF-06651600 片是一款口服酸激酶（ JAK3 ）抑制剂，于 2020 年 3 月在国内获批临床，适应症为用于治疗 ≥12 岁中重度斑秃患者，这也是国内首款获批临床的治疗斑秃新药。 阿斯利康与第一三共共同开发的 DS-8201a 是一款新型 ADC 药物，此次获得突破性治疗药物认定得益于在 HER2 阳性胃癌中的优良表现，这也是 HER2 阳性胃癌首个 ADC 药物。 该药此前被 FDA 授予三项突破性疗法认定，分别用于治疗 HER2 阳性乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌患者。 拜耳 copanlisib 注射用冻干制剂被纳入突破性治疗公示名单，用于治疗边缘性淋巴瘤成人患者。 copanlisib 注射用冻干制剂是一种 PI3K 抑制剂，其能诱导肿瘤细胞死亡，并抑制原发性恶性 B 细胞增殖，进而达到控制淋巴瘤的病情发展的目的。 根据拜耳公布的数据，此前已接受过至少两种疗法的边缘区淋巴瘤患者，在经 copanlisib 治疗后的总缓解率达 69.6% 。 copanlisib 已于 2017 年 9 月获得了美国 FDA 加速批准，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤（ FL ）。 它还曾获得了 FDA 授予的孤儿药资格，用于治疗 FL 和 MZL 。 03 本土老牌药企：仅恒瑞 跨国药企共有 6 款产品获得认定，不到本土创新药公司的一半，但本土老牌药企在这六个月的时间内收获更少。 恒瑞有两个产品获得突破性治疗药物认定，但针对的是同一个适应证的联合药物，即注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊治疗经过一线级以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。 这也是国内目前唯一一款获得这一认定的 PD-1 疗法，同时恒瑞也是仅有的传统老牌药企。 在 CDE 的突破性治疗药物认定工作开局的半年里，本土创新药公司明显占据了风头，其次是跨国药企，而传统企业则显得略微落后。 获得这一认定也意味着，药审中心将优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发，可以得到 CDE 更加高效的指导和密切的监管。 同时，一定程度上也有助于药物走上快车道缩减研发和上市所需要的时间。 以美国 BTD 为例，统计数据显示， BTD 药物的上市审批时间平均缩短约 3 个月，与未获得 BTD 的药物对比临床开发时间缩短 2-3 年。 CDE 的试行文件中规定，对于纳入突破性治疗药物程序的品种，申请人经评估符合相关条件的，也可以在申请药品上市许可时提出附条件批准申请和优先审评审批申请。 纳入突破性治疗药物程序对药企本身来说无疑可以增加研发的信心和底气。 此外，纳入突破性治疗药物程序还能够帮助制药企业获得的资本市场的青睐。