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更新于：2025-12-06

OriCAR-017

靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）

更新于：2025-12-06

概要

基本信息

药物类型

自体CAR-T

别名

anti-GPCR5D CAR T-cell therapy(Origincell Therapeutics)、Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy targeting G protein-coupled receptor class-C group-5 member-D (GPRC5D).、GPRC5D-CAR-T

+ [2]

靶点

GPRC5D

作用方式

抑制剂

作用机制

GPRC5D抑制剂(G蛋白偶联受体家族C组5成员D抑制剂)、免疫细胞毒性、T淋巴细胞替代物

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病心血管疾病+ [2]

在研适应症

多发性骨髓瘤止血障碍复发性多发性骨髓瘤

非在研适应症-

原研机构

原启生物科技（上海）有限责任公司

在研机构

原启生物科技（上海）有限责任公司

非在研机构

浙江大学

权益机构-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床1/2期

特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)

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关联

项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的临床试验

NCT06271252

/ Recruiting临床1期

A Phase I/II, Open-label, Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Efficacy of Anti-GPRC5D CAR-T Cell Product (OriCAR-017) in Subjects With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.

The is a first clinical study for Oricell Therapeutics Inc. in the United States to evaluate the safety, PK, PD and preliminary efficacy of our anti-GPRC5D cell product (OriCAR-017) in subjects with relapsed/refractory multiple myeloma.
RIGEL Study

开始日期2024-04-03

申办/合作机构

原启生物科技（上海）有限责任公司

NCT06182696

/ Recruiting临床1/2期

An Open Label,Multi-center Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Autologous T Cell Injection Targeting GPRC5D OriCAR-017 in Patients With Relapsed and/or Refractory Multiplemyeloma

An open label, dose exploratory clinical study to evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of OriCAR-017 in R/RMM

开始日期2023-10-26

申办/合作机构

原启生物科技（上海）有限责任公司

NCT05016778

/ Unknown status早期临床1期IIT

A Single Arm, Open Label Clinical Study of CAR-T Cells Targeting GPRC5D in the Treatment of Relapsed / Refractory Multiple Myeloma(POLARIS)

This is a single-arm, open-label, dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, cellular kinetics and initial efficacy of CAR-T cell therapy targeting GPRC5D in multiple myeloma subjects who have failed the standard treatments.

开始日期2021-06-08

申办/合作机构

浙江大学

[+1]

100 项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的临床结果

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100 项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的转化医学

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100 项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的专利（医药）

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项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的文献（医药）

2023-02-01·The Lancet. Haematology

GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial

Article

作者: Cui, Jiazhen ; Zhou, Jincai ; Fu, Shan ; Hu, Yongxian ; Wang, Dongrui ; Huang, He ; Zhang, Mingming ; He, Xiaowen Peter ; Huang, Simao ; Chen, Siye ; Zhou, Linghui ; Zhang, Wei ; Tang, Yu ; Zhou, Xinkai ; Wei, Guoqing ; Ding, Xiaomin ; Luo, Xueping ; Kuang, Jiao

BACKGROUND:

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy targeting B-cell maturation antigen (BCMA) has shown activity in treating relapsed or refractory multiple myeloma; however, relapse is still common, and new targets are needed. We aimed to assess the activity and safety profile of G protein-coupled receptor class C group 5 member D (GPRC5D)-targeted CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

METHODS:

POLARIS was a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial of GPRC5D-targeted CAR T cells (OriCAR-017) done at the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China. Eligible patients were adults aged 18-75 years with a diagnosis of relapsed or refractory multiple myeloma and an ECOG performance status of 0-2, had GPRC5D expression in bone marrow plasma cells greater than 20% or were positive for GPRC5D by immunohistochemistry, and had received at least three previous lines of treatment including proteasome inhibitors, immunomodulatory drugs, and chemotherapy. Patients were consecutively assigned to receive a single dose of intravenous OriCAR-017 at 1 × 10⁶ CAR T cells per kg, 3 × 10⁶ CAR T cells per kg, or 6 × 10⁶ CAR T cells per kg in the dose-escalation phase. In the expansion phase, patients received the recommended phase 2 dose. Recruitment to the expansion phase terminated early due to the COVID-19 pandemic on May 1, 2022. The primary endpoints were safety, the maximum tolerated dose and the recommended phase 2 dose. Safety and activity analyses included all patients who received OriCAR-017. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05016778. This trial has been completed and is entering long-term follow-up.

FINDINGS:

Between June 9, 2021, and Feb 28, 2022, we recruited 13 patients for inclusion into the study. One patient was excluded because of GPRC5D negativity and two patients discontinued after apheresis because of rapid progression. Nine patients were assigned to the dose escalation phase (three received 1 × 10⁶ CAR T cells per kg, three received 3 × 10⁶ CAR T cells per kg, and three received 6 × 10⁶ CAR T cells per kg). The maximum tolerated dose was not identified, because no dose-limiting toxic effects were observed. On the basis of safety and preliminary activity, the recommended phase 2 dose was set at 3 × 10⁶ CAR T cells per kg, which was received by one additional patient in the dose expansion phase. Five patients (50%) were female, five (50%) were male, and all were Chinese. Five patients (50%) were previously treated with BCMA-targeted CAR T-cell therapy. Median follow-up was 238 days (IQR 182-307). There were no serious adverse events and no treatment-related deaths. The most common grade 3 or worse adverse events were haematological, including neutropenia (ten [100%] of ten patients), thrombocytopenia (nine [90%]), leukopenia (nine [90%]), and anaemia (seven [70%]). All patients had cytokine release syndrome (nine [90%] grade 1 and one [10%] grade 2). No neurological toxic effects were reported. Ten (100%) of ten patients had an overall response, of whom six (60%) had a stringent complete response and four (40%) had very good partial response. Two patients discontinued due to disease progression (one GPRC5D-positive patient in the middle-dose group and one GPRC5D-negative patient in the low-dose group).

INTERPRETATION:

The results of this study suggest that GPRC5D is an active target for immunotherapy in multiple myeloma. GPRC5D-targeted CAR T-cell therapy is a promising treatment modality for patients with relapsed or refractory multiple myeloma and deserves further testing.

FUNDING:

OriCell Therapeutics.

Blood cancer journal

GPRC5D as a novel target for the treatment of multiple myeloma: a narrative review

Review

作者: Bahlis, Nizar ; Vishwamitra, Deeksha ; Heuck, Christoph ; Hilder, Brandi ; van de Donk, Niels W C J ; Tolbert, Jaszianne ; Cornax, Ingrid ; Kane, Colleen ; Rodriguez-Otero, Paula ; Masterson, Tara ; Pillarisetti, Kodandaram ; Chari, Ajai ; Gray, Kathleen ; Moreau, Philippe ; Renaud, Thomas ; Verona, Raluca

Abstract:

Multiple myeloma is a genetically complex and heterogenous malignancy with a 5-year survival rate of approximately 60%. Despite advances in therapy, patients experience cycles of remission and relapse, with each successive line of therapy associated with poorer outcomes; therefore, therapies with different mechanisms of action against new myeloma antigens are needed. G protein–coupled receptor class C group 5 member D (GPRC5D) has emerged as a novel therapeutic target for the treatment of multiple myeloma. We review the biology and target validation of GPRC5D, and clinical data from early phase trials of GPRC5D-targeting bispecific antibodies, talquetamab and forimtamig, and chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapies, MCARH109, OriCAR-017, and BMS-986393. In addition to adverse events (AEs) associated with T-cell–redirection therapies irrespective of target, a consistent pattern of dermatologic and oral AEs has been reported across several trials of GPRC5D-targeting bispecific antibodies, as well as rare cerebellar events with CAR-T therapy. Additional studies are needed to understand the underlying mechanisms involved in the development of skin- and oral-related toxicities. We review the strategies that have been used to manage these GPRC5D-related toxicities. Preliminary efficacy data showed overall response rates for GPRC5D-targeting T-cell–redirecting therapies were ≥64%; most responders achieved a very good partial response or better. Pharmacokinetics/pharmacodynamics showed that these therapies led to cytokine release and T-cell activation. In conclusion, results from early phase trials of GPRC5D-targeting T-cell–redirecting agents have shown promising efficacy and manageable safety profiles, including lower infection rates compared with B-cell maturation antigen- and Fc receptor-like protein 5-targeting bispecific antibodies. Further clinical trials, including those investigating GPRC5D-targeting T-cell–redirecting agents in combination with other anti-myeloma therapies and with different treatment modalities, may help to elucidate the future optimal treatment regimen and sequence for patients with multiple myeloma and improve survival outcomes.

项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的新闻（医药）

2025-11-18

·ioncology

李春蕊教授：多发性骨髓瘤CAR-T疗法从靶点革新到临床突破的跃迁之路丨2025国际细胞与免疫治疗大会

为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授，就多发性骨髓瘤CAR - T疗法的新进展、临床数据突破、临床转化挑战与治疗定位变化等关键问题进行深入探讨，以期为领域的发展提供前沿见解与宝贵经验。 Q1 当前多发性骨髓瘤CAR-T疗法的新进展集中在哪些方向？这些创新设计在肿瘤杀伤特异性和疗效持久性上有哪些提升？李春蕊教授：确实，CAR-T治疗多发性骨髓瘤正处于一个“后BCMA时代”。从最初的单靶点BCMA CAR-T，到如今多靶点、装甲化、通用型以及体内制备CAR-T的探索，技术演进的速度远超预期。第一个方向，是靶点的拓展与组合。 BCMA仍然是最核心的靶点，但临床发现部分患者会出现“抗原下调”或“抗原丢失”，导致复发。研究因此转向多靶点CAR-T设计，例如BCMA+GPRC5D、BCMA+CD19或BCMA+FcRH5等组合。其中，GPRC5D是当前最具潜力的新靶点之一。它在骨髓瘤细胞中高表达，而在正常组织中分布极少。2024年ASCO与EHA会议公布的研究数据显示，即使在BCMA CAR-T治疗失败的患者中，GPRC5D CAR-T依然取得约85%的总体缓解率（ORR），完全缓解率超过70%，中位无进展生存期（PFS）超过一年。这表明我们正在找到克服抗原逃逸的新路径。第二个方向，是CAR结构优化与细胞功能增强。传统CAR多采用CD28或4-1BB共刺激域，而新一代设计引入了细胞因子自分泌模块（如IL-7、IL-15或CCL19），以改善CAR-T细胞的归巢能力与持久性。同时，制备工艺也更加注重保留“干样记忆T细胞”（Tscm）亚群，这类细胞能长期存续并维持免疫监视。《Nature Medicine》（2024）研究显示，干样记忆T细胞占比高的CAR-T产品在12个月时的缓解持久率提升约30%，验证了这一策略的重要性。第三个方向，是通用化与安全可控化。 “通用型”或异体CAR-T通过基因编辑去除TCR与HLA分子，可显著降低GVHD风险，实现“即用型”治疗。虽然宿主免疫清除仍是挑战，但早期临床结果显示具备可行性。同时，“开关型CAR-T”通过小分子药物控制活化水平，实现疗效与安全性的平衡，成为重要趋势。另外，还有体内CAR-T的探索，如我们中心对5例患者进行了概念性验证ORR高达100%，同时目前很多公司也都在布局体内CAR-T技术。总体而言，新一代CAR-T疗法在肿瘤杀伤特异性上更精准、靶点覆盖更广，同时在持久性与安全性上实现了结构性突破。从“强杀伤”走向“精准持久”，正是骨髓瘤免疫治疗发展的关键跨越。 Q2 近年来CAR-T在多发性骨髓瘤中的临床数据有哪些突破？在老年、多线治疗失败及复发等高危人群中疗效是否稳定？李春蕊教授：可以说，CAR-T的出现彻底改变了多发性骨髓瘤的自然进程。我们不再仅关注“是否有效”，而是开始讨论“能否长期控制，甚至功能性治愈”。首先看总体疗效。以BCMA靶向代表药物Cilta-cel为例，CARTITUDE-1研究的五年随访数据显示，约三分之一患者在单次输注后五年仍无疾病进展——这在多发性骨髓瘤历史上前所未有。在早期复发人群中，CARTITUDE-4试验进一步证实，Cilta-cel相较标准方案，疾病进展风险降低74%，并首次在总体生存期（OS）上达到统计学显著改善。这标志着CAR-T疗法已走出“末线救治”阶段，迈向早期干预。其次是高危人群的疗效稳定性。对于老年患者而言，≥70岁并非禁忌。多项真实世界研究表明，他们的无进展生存期（PFS）和细胞因子释放综合征（CRS）发生率与年轻患者相近，关键在于精准筛选与优化支持治疗。在复杂细胞遗传学（如del17p、t(4;14)）及髓外病变患者中，Cilta-cel仍明显优于传统方案。而在多线治疗失败或BCMA暴露后复发患者中，GPRC5D靶向CAR-T依然取得70%以上应答率，为“最难治”人群带来了新的希望。更令人振奋的是“治愈性平台期”的出现。在CARTITUDE-1的长期随访中，生存曲线首次出现“水平平台”，提示部分患者可能实现长期疾病控制甚至功能性治愈。这种“单次输注—长期缓解”的治疗模式，正在重塑多发性骨髓瘤的治疗逻辑。无论在高龄、复发或多线治疗失败人群中，CAR-T均展现出稳定且深度的疗效，正在从“救命武器”转变为“核心治疗选项”。 Q3 在临床转化过程中，新型CAR-T面临哪些核心挑战？其在多发性骨髓瘤治疗中的定位有哪些新变化？李春蕊教授：CAR-T的成功令人鼓舞，但要从实验室走向广泛临床应用，仍面临三大挑战：生产可及性、复发耐药性与安全监管。第一，可及性与生产周期。目前自体CAR-T从细胞采集到回输平均需4–6周，部分晚期患者可能“等不起”。同时，治疗成本高昂、中心资源有限。当前的解决路径主要有三条：快速制备平台（FasTCAR），可将制备时间缩短至30小时以内；通用型CAR-T（Allo-CAR-T），利用健康供者细胞预制“现货型”产品；体内CAR-T（In-vivo CAR-T），通过mRNA或LNP在患者体内直接改造T细胞——被认为是未来的终极方向，仍待进一步探索与验证。第二，复发与耐药。复发的机制主要包括BCMA丢失（抗原阴性复发）和T细胞耗竭（抗原阳性复发）。为此，出现了多靶点CAR-T与装甲型CAR-T设计。前者应对抗原逃逸，后者通过分泌IL-15或抵抗TGF-β信号维持T细胞功能。这些创新正逐步降低复发率、延长缓解持续时间。第三，安全与监管。2024年FDA要求所有BCMA和CD19 CAR-T产品标注“黑框警告”，提示可能存在继发性T细胞恶性风险。但大型真实世界研究显示，其实际发生率极低（<0.2%）。这提示我们需理性看待风险，加强长期随访与数据登记。同时，对于GPRC5D靶点的新一代CAR-T，还应关注其特有的皮肤、口腔及甲床相关不良反应——通常可控，但需临床经验积累。在治疗定位上，CAR-T已实现历史性前移。KarMMa-3与CARTITUDE-4研究均证实其在早期复发阶段优于标准治疗。2024年，FDA已批准Cilta-cel用于来那度胺耐药的“一线复发”患者。正在进行的CARTITUDE-6试验更将直接比较CAR-T与自体移植（ASCT）的一线效果——若结果积极，CAR-T有望取代移植，成为高危新诊断患者的标准治疗方案。总体而言，CAR-T正在从“终末线救治者”迈向“治疗主力军”，并在技术、策略与可及性层面持续突破。它所代表的，不仅是疗法的迭代，更是多发性骨髓瘤“可控乃至可治”时代的加速到来。总之，多发性骨髓瘤的CAR-T疗法正经历着“靶点革新—疗效延展—应用前移”的时代跃迁。未来的关键不再是“CAR-T是否有效”，而是“如何让更多患者更早、更安全地用上它”。专家简介李春蕊教授华中科技大学同济医学院附属同济医院三级教授/主任医师硕士/博士生导师专业方向：浆细胞疾病及恶性血液病的免疫治疗中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员湖北省医学会血液学分会常务委员中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员湖北省CGP检察员 CSCO骨髓瘤专家委员会第一届常务委员主导了中国第一款靶向 BCMA-CAR T 产品（伊基奥仑赛注射液）的上市研究成果多次在ASH/EHA/ASCO/IMW等国际大会上口头交流《内科急危重症杂志》常务编委主持多项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括JAMA Oncology/Blood等在内的SCI论文30多篇。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2025-11-12

·百度百家

原启生物：创新驱动的肿瘤免疫治疗先锋

原启生物科技（上海）有限公司，简称“原启生物”，自2015年2月成立以来，历经数次变革。其前身是原能集团旗下的原能细胞医学技术有限公司，专注于细胞医学技术的研发与应用。2021年5月，公司进行资产重组，更名为原启生物，并开始以创新型细胞治疗技术为核心，专注于肿瘤免疫治疗领域的产品研发。原启生物致力于构建协同增效的创新药物研发技术平台，致力于解决全球肝癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌及非小细胞肺癌等重大疾病的临床治疗需求。其长期发展战略是开发具有临床价值和创新性的细胞药物和双特异性抗体药物。原启生物坚信，通过不断探索和创新，将成为全球领先的肿瘤免疫治疗新药创制者，为病人和医生提供更安全、更有效的肿瘤治疗解决方案，助力病患重获健康，重启生命之光。 ▣ 研发成就与创新将原启生物的发展历程置于一个以5年为节点的时间轴中，我们可以清晰地看到，这家公司已经历了8年多的风雨，完成了从集团内部孵化到独立发展的华丽转身。在研发方面，原启生物取得了令人瞩目的成就。他们成功构建了两大自主创新技术平台，这些平台不仅突破了CAR-T治疗实体肿瘤的疗效和成本瓶颈，还为公司的进一步发展奠定了坚实基础。其中，Ori®Ab抗体发现平台拥有自主知识产权，拥有丰富的全人源噬菌体展示抗体库与合成纳米抗体库，可满足不同适应症的抗体与CAR-T药物的开发需求。该平台已成功产出抗BCMA、GPC-3、PD-L1、IL-17、4-1BB等一系列高亲和力全人源抗体药物候选分子，以及具有协同效应的ScFv和VHH。另一方面，Ori®CAR创新结构平台构建了独特信号激活域元件Ori，通过插入Next Generation CAR结构，能显著提升记忆性免疫细胞的扩增效率，突破TME中的物理屏障，增强CAR-T在体内的抗肿瘤活性和持久性。此外，该疗法支持低剂量给药，进一步确保了药物的安全性。 ▣ 运营和里程碑原启生物目前在上海张江设立了一个占地5000平米的B+A级别细胞生产制备中心，该中心完全能够满足公司临床前及临床I期开发的需求。同时，为进一步推动肿瘤免疫治疗产品的商业化进程，公司在上海临港生命蓝湾片区已着手启动商业化生产中心的建设工作。该生产中心占地31亩，预计总投资额将达到10亿元人民币。预计在2023年，该生产中心将顺利通过欧盟GMP和中国GMP的认证，并正式投入运营使用。 2015年至2020年，原启生物经历了重要的里程碑。在2015年2月，原能集团创立了原能细胞医学技术有限公司，为其后的创新之路奠定了基础。随后，在2016年5月，公司构建了高记忆性高活力的CAR-T技术平台Ori®CAR，展示了其在细胞治疗领域的实力。2018年5月，原启生物与北京艺秒神州医疗科技有限公司达成战略合作，进一步拓展了其业务领域。到了2020年6月，公司自主研发的双特异性抗体Ori-Bs-001(YN051)与德琪医药签署了全球独占许可协议，预计将为公司带来可观的经济收益。 ▣ 靶向治疗药物接下来，我们将深入探讨原启生物在CAR-T产品管线方面的成就。靶向GPC3 CAR-T注射液（Ori-C101）是原启生物自主研发并进入临床阶段的一类新药。 GPC3，即Glypican-3，是一种在肝癌组织中高度表达而正常组织中表达极少的细胞膜表面硫酸乙酰肝素糖蛋白。它通过与Wnt、成纤维细胞生长因子和胰岛样生长因子等生长因子结合，调节细胞增殖信号，并在胚胎细胞增殖和分化中扮演重要角色。这一发现为GPC3在晚期肝细胞癌（HCC）的诊断、临床管理和分子靶向治疗中的应用提供了重要理论支撑。 Ori-C101注射液融合了高特异性、高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列和独特的信号激活元件Ori，旨在治疗晚期肝细胞癌成人患者。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，全球范围内发病率和死亡率均居高不下。据统计，2020年全球肝癌新发病例和死亡病例分别达到905677例和830180例，死亡人数接近新发病例数。在我国，原发性肝癌的发病率和死亡率同样不容忽视，2015年因原发性肝癌死亡人数和发病率均位列第二。针对中晚期肝癌患者的系统性抗肿瘤治疗，主要目标是控制疾病进展和延长患者生存时间。因此，有效的新药研发对于改善患者预后至关重要。而Ori-C101注射液的研发，无疑为这一治疗领域带来了新的希望。近年来，免疫检查点抑制剂联合靶向药物、化疗药物及局部治疗等多种方案在肝癌二线治疗领域的研究逐渐展开。尽管总体反应率仍较低，通常不超过15%，但这些联合治疗方案为中晚期HCC患者提供了更多治疗选择。然而，目前临床上仍迫切需要更有效的新治疗方法来满足患者的迫切需求。 OriCAR-017是原启生物基于OriAb和OriCAR两大自主研发技术平台所推出的核心产品。这款靶向GPRC5D的嵌合抗原受体T细胞治疗药物，专为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）而设计。多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液癌症，其特征在于克隆性浆细胞的异常增殖。初治患者通常接受蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及烷化剂等一线治疗，多数患者可稳定病情3-5年。然而，部分患者可能出现原发耐药，导致病情无法控制。而即便初治有效，大多数患者也难免在疾病稳定期后进入复发、难治阶段。因此，对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者而言，尚存在巨大的未满足治疗需求。 Ori-Bs-001是原启生物自主研发并独家授权给德琪医药的PD-L/4-1BB双特异性抗体药物。这种双特异性抗体技术为研发出性能更优或新型的免疫治疗药物提供了新的可能，相较于传统的单靶点抗体或其混合物。目前，PD-L1/4-1BB双抗在研发领域进展迅速，它属于二代检查点免疫治疗范畴。通过阻断PD-1/L1抑制通路并同时有条件地刺激4-1BB，该药物能够显著增强T细胞和NK细胞的功能。在推动LEAPER技术的研发与应用方面，我们拥有一支经验丰富、专业能力出众的核心团队。他们分别来自生物医药、基因编辑和临床研究等多个领域，不仅具备深厚的学术背景，还拥有丰富的行业经验和创新思维。正是他们的共同努力，使得LEAPER技术在治疗多种疾病方面取得了显著的进展。融资历程： 2019年12月，原启生物成功获得8千万人民币的pre-A轮融资，由启明创投领投。 2021年1月，公司进一步获得超过2亿人民币的A轮融资，该轮融资由浦东科创、张江科投和沂景资本联合领投，启明创投及建发新兴、高森资产等原有股东方跟投。 2022年8月，公司再次迎来重要融资，成功获得1.2亿美元的B轮融资。此次融资由启明创投和泉创资本共同领投。 2023年2月，公司再次获得4500万美元的B1轮融资。资金用途：将主要用于推动靶向实体肿瘤的核心产品Ori®CAR-001、Ori®CAR-003、Ori®CAR-004，以及抗体、Til、UCAR平台开发产品的探索性临床研究和注册临床申报进程。此外，还将加强公司在细胞及免疫治疗产品领域的临床开发和产业化能力。同时，公司计划启动国际合作，以加速自主创新产品在全球市场的推广，构建全球创新能力。

免疫疗法细胞疗法临床1期

2025-11-08

·抗体圈

血液肿瘤中CAR-T疗法的新进展：超越CD19与BCMA的靶点探索

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为血液肿瘤治疗领域的革命性手段，尤其是CD19和BCMA靶向产品的获批显著改善了患者预后。然而，疾病复发（如急性淋巴细胞白血病复发率达30-60%）及抗原阴性复发仍是亟待解决的核心挑战。本文基于2025年发表于《Frontiers in Immunology》的综述（DOI: 10.3389/fimmu.2025.1592377），系统梳理CAR-T疗法的发展背景、结构原理，提出包含生物特征与临床特征的5项靶点选择标准，并对24个潜在靶点进行评估。结果显示，CD20、CD22、GPRC5D、CD7、CD5等靶点在复发难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）和非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）中表现出优异临床潜力，其中GPRC5D CAR-T在r/r MM的客观缓解率（ORR）达91%-100%，BCMA/CD19双靶点CAR-T的完全缓解率（CR）达82.8%。这些新型靶点为CD19/BCMA治疗后复发患者提供了重要替代方案，未来需通过扩大临床试验样本量与延长随访时间验证其长期疗效与安全性。过继免疫疗法的发展为肿瘤治疗带来了突破性进展，其中CAR-T疗法通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），实现对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤[1]。 1987年，Kuwana Y等首次构建CAR表达载体，证实抗体可变域可与T细胞受体（TCR）恒定域功能连接，为CAR-T疗法奠定了基础[2]。2014年，CD19靶向CAR-T药物Kymriah获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，标志着CAR-T进入临床转化阶段；2017年起，Yescarta（CD19）、Abecma（BCMA）等多款产品陆续获批，广泛应用于B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤（MM）治疗[3,4]。从市场规模看，2022年全球CAR-T疗法市场约26亿美元，预计2032年将达359亿美元，2023-2032年复合年增长率（CAGR）高达28.5%[5]。截至2024年，全球已有192家制药公司布局CAR-T研发，主要聚焦血液肿瘤与实体瘤领域[6]。然而，CAR-T疗法仍面临严峻挑战：一方面，疾病复发率居高不下，如急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗后复发率达30-60%，其中约30%为抗原阴性复发（如CD19丢失）[7]；另一方面，现有靶点存在毒性局限，CD19在健康B细胞中亦表达，导致治疗后B细胞再生障碍，需长期免疫球蛋白替代治疗[8]。因此，探索超越CD19与BCMA的新型靶点成为CAR-T疗法发展的关键方向。CAR的设计原理与结构多样性 CAR采用模块化设计，核心结构包含4个功能域（图1A），且随着技术发展不断进化（图1B）。各结构域的功能与常见来源如下表所示：图1A CAR的模块化结构示意图：从胞外到胞内依次为抗原识别域、铰链区、跨膜域和内域，各结构域协同作用实现T细胞的激活与肿瘤杀伤。图1B CAR结构进化历程：从第一代仅含CD3z激活域，到第二代加入CD28/4-1BB共刺激域，再到第三代整合双共刺激域，以及第四代引入细胞因子分泌或免疫检查点阻断功能，逐步提升疗效与安全性[9]。结构域功能常见来源/类型抗原识别域特异性结合肿瘤表面抗原 1. scFv（多数获批药物，如Kymriah）；2. 纳米抗体（Carvykti，靶向BCMA双表位）；3. vNARs（鲨鱼IgNAR片段）；4. 配体（如FLT3L靶向FLT3+ AML）[10] 铰链区（间隔区）增加抗原识别域灵活性，优化结合效率 1. Ig基（IgG1/2/4）；2. 非Ig基（CD28、CD8）[11] 跨膜域将CAR锚定于T细胞膜 CD4、CD8、CD28、CD3z片段[12] 内域传递激活信号至T细胞核，驱动T细胞杀伤共刺激域（CD28、4-1BB为主，属IgSF或TNFRSF家族）+激活域（CD3z为主，含3个ITAM基序）[13] 当前CAR结构创新主要集中于双靶点设计与非免疫球蛋白支架应用。双靶点CAR如BCMA/CD19、BCMA/CD38，可同时识别肿瘤细胞表面两种抗原，减少单一抗原丢失导致的复发[14]；非免疫球蛋白支架如DARPin（设计锚蛋白重复序列），具有分子量小、亲和力高的优势，可实现多抗原同时靶向[15]。CAR-T靶点选择的核心标准目前尚无统一的CAR-T靶点评估标准，本文结合NCI 2009年标准[16]及2019年Wei J等提出的“覆盖率/特异性/稳定性”三要素[17]，提出5项可通过公开数据库（HPA、GTEx、UniProt）验证的核心标准，涵盖生物特征与临床特征：标准类别具体指标评估逻辑生物特征 1. 表达水平：肿瘤细胞高表达，正常组织低表达减少“脱靶效应（on-target off-tumor）”，降低毒性[18] 2. 细胞定位：优先选择膜表面抗原确保CAR-T细胞可直接识别结合，发挥杀伤作用[19] 3. 组织特异性：肿瘤细胞特异表达，或仅在非关键正常细胞（如B细胞）表达平衡疗效与安全性，如CD19虽在健康B细胞表达，但B细胞再生障碍可临床管理[20] 临床特征 4. 未满足临床需求：疾病发病率高、复发后生存率低、现有治疗无效如r/r MM复发后5年生存率低，需新型疗法[21] 5. 临床试验成功：高客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR），低严重毒性（≥3级CRS/ICANS）验证靶点的临床价值，如GPRC5D CAR-T在r/r MM的ORR达91%-100%[22] 血液肿瘤潜在靶点的评估结果基于上述5项标准，本文对24个血液肿瘤CAR-T靶点进行评估，重点分析生物表征、未满足临床需求及临床试验数据三方面内容。4.1 生物表征：关键靶点筛选通过HPA、GTEx、UniProt数据库分析，筛选出8个优质靶点，其核心特征如下表所示：靶点细胞定位组织特异性优势 CD19 膜表面主要表达于B细胞（正常+肿瘤）已获批，疗效明确，B细胞再生障碍可管理[3] BCMA 膜表面主要表达于成熟B细胞、浆细胞（肿瘤为主）已获批，用于MM，复发后可联合其他靶点[4] CD20 膜表面几乎仅表达于B细胞用于r/r NHL，临床试验ORR达100%[23] CD22 膜表面主要表达于B细胞用于CD19治疗后复发的NHL，ORR达86%[24] BAFFR 膜表面仅表达于B细胞早期临床试验ORR达100%，毒性低[25] CD38 膜表面高表达于免疫细胞（包括肿瘤浆细胞）双靶点CAR（BCMA/CD38）表现优异，ORR达87%[26] CD5 膜表面仅表达于T细胞用于T-ALL复发，ORR达100%[27] CD7 膜表面仅表达于T细胞、NK细胞用于T-ALL/LBL，ORR达87.5%-95%[28]4.2 未满足临床需求：各血液肿瘤生存数据基于SEER 2022数据库，通过发病率、5年生存率及复发后生存率，明确最需新型CAR-T疗法的血液肿瘤类型：疾病类型全人群发病率（每10万人）全人群5年生存率（2015-2021）复发后关键生存数据急性淋巴细胞白血病（ALL） 1.9 72.6% 成人复发后3年OS 24%、5年OS 10%；儿童复发后5年OS 69%（ALL-REZ-BFM 2002研究）[29] 急性髓系白血病（AML） 4.5 32.9% 成人复发后5年OS 19%；儿童复发后5年OS 35%-42%[30] 多发性骨髓瘤（MM） 7.8 62.4% 复发后42个月PFS 73.6%；BCMA治疗后复发患者无有效方案[31] 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 18.8 74.2% r/r弥漫大B细胞淋巴瘤3年OS 24%、PFS 14%；r/r滤泡淋巴瘤24个月内复发5年OS 34-50%[32] 霍奇金淋巴瘤（HL） 2.5 89% 早期复发率10%、晚期20-30%；复发后43个月OS 83%、PFS 68%[33]4.3 关键靶点临床试验结果4.3.1 复发难治性多发性骨髓瘤（r/r MM） GPRC5D单靶点及BCMA/CD19双靶点CAR-T在r/r MM中表现突出，具体临床试验数据如下：靶点/疗法临床试验ID 患者数（n） ORR（%） ≥CR（%） ≥3级CRS（%） ≥3级ICANS（%） GPRC5D ChiCTR2100048888 33 91 64 0 3 GPRC5D NCT04555551 17 71 35 6 6 BCMA/CD19双靶点 NCT04236011 29 93.1 82.8 6.9 0 BCMA/CD38双靶点 ChiCTR1800018143 23 87 52 17 04.3.2 复发难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL） CD22、CD20及CD19/CD20双靶点CAR-T在r/r NHL中疗效显著：靶点/疗法临床试验ID 患者数（n） ORR（%） ≥CR（%） ≥3级CRS（%） ≥3级ICANS（%） CD22 NCT04088890 21 86 61 5 0 CD20 ChiCTR2000036350 15 100 80 0 0 CD19/CD20双靶点 NCT04723914 11 90 70 9 184.3.3 T细胞肿瘤 CD7、CD5、TRBC1靶点突破T细胞肿瘤CAR-T治疗中的“ fratricide（自相残杀）”难题：靶点疾病类型临床试验ID 患者数（n） ORR（%） ≥CR（%） ≥3级CRS（%） CD7 T-ALL/LBL NCT04572308 20 95 - 5 CD5 CD7复发T-ALL NCT05032599 5 100 100 0 TRBC1 外周T细胞淋巴瘤 NCT03590574 10 66.6 44.4 10研究局限本综述存在三方面局限：首先，数据主要依赖bulk RNA-Seq，缺乏单细胞RNA测序分析，无法精准评估靶组织中免疫细胞浸润程度，可能影响靶点特异性判断[44]；其次，RNA表达（HPA RNA-Seq）与蛋白表达（HPA免疫组化）数据因检测灵敏度、空间分辨率差异，难以直接整合，降低了定量评分的可靠性[45]；最后，未对24个靶点进行正式排名，仅基于逻辑优先性筛选优质靶点，需更多头对头临床试验数据验证各靶点的优劣[46]。结论与展望 CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中展现出显著疗效，但复发问题仍是制约其发展的关键瓶颈。基于“表达水平、细胞定位、组织特异性、未满足临床需求、临床试验成功”5项核心标准，CD20、CD22、CD38、BAFFR、CD7、CD5等靶点被证实具有突出的临床潜力，可为CD19/BCMA治疗后复发患者提供重要替代方案。其中，GPRC5D单靶点CAR-T适合BCMA复发的r/r MM患者，BCMA/CD19双靶点CAR-T则在追求长期缓解的患者中更具优势。未来研究需聚焦三方面：一是扩大临床试验样本量，延长随访时间，验证新型靶点的长期疗效与安全性；二是开发更精准的靶点评估技术，如单细胞多组学分析，提升靶点筛选的准确性；三是探索CAR-T与免疫检查点抑制剂、双特异性抗体等疗法的联合应用，进一步改善患者预后。相信随着靶点研发的不断深入，CAR-T疗法将在血液肿瘤治疗中发挥更大的作用。参考文献 June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Cancer Therapy[J]. N Engl J Med, 2018, 379(1): 64-73. DOI:10.1056/NEJMra1707447. Kuwana Y, Rabbitts TH. A novel T-cell receptor gamma gene transcript in a human T-cell leukemia cell line[J]. EMBO J, 1987, 6(11): 3451-3457. DOI:10.1002/j.1460-2075.1987.tb02594.x. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia[J]. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448. DOI:10.1056/NEJMoa1708566. Durie BG, Moreau P, Shah ND, et al. B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study[J]. Lancet, 2021, 397(10277): 833-844. DOI:10.1016/S0140-6736(20)32726-4. Grand View Research. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy Market Size Report, 2030[EB/OL]. https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy-market, 2023. Pharma Intelligence. CAR-T Therapy Pipeline Analysis 2024[EB/OL]. https://www.pharmaintelligence.informa.com/markets/oncology/car-t-therapy-pipeline-analysis, 2024. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia[J]. N Engl J Med, 2011, 365(8): 725-733. DOI:10.1056/NEJMoa1103849. Alina Ershova et al.Future perspectives onnovel CAR-T therapeutics beyond CD19 and BCMA inonco-hematology. Frontier in immunology 2025. doi:10.3389/fimmu.2025.1592377. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

免疫疗法细胞疗法

100 项与靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物）相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	临床2期	中国	原启生物科技（上海）有限责任公司	2023-10-26
止血障碍	临床1期	美国	原启生物科技（上海）有限责任公司	2024-04-03
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	美国	原启生物科技（上海）有限责任公司	2024-04-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05016778 (POLARIS, ASCO2024) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 \| 多发性骨髓瘤	10	OriCAR-017	鑰鏇築淵衊艱鑰範鏇齋(鹽襯膚淵網衊糧簾膚襯) = 餘鹹網繭夢鏇齋製膚顧選鬱鬱選鹽鬱壓範艱繭 (醖遞餘蓋願構齋鏇淵憲 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05016778 (POLARIS, ASCO2024) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 \| 多发性骨髓瘤	10	OriCAR-017 1×10⁶CAR-T/kg	鑰鏇築淵衊艱鑰範鏇齋(鹽襯膚淵網衊糧簾膚襯) = 淵憲鹽衊願艱窪蓋觸選選鬱鬱選鹽鬱壓範艱繭 (醖遞餘蓋願構齋鏇淵憲 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05016778 (POLARIS, Literature \| Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床1期	多发性骨髓瘤	13	OriCAR-017	網糧膚鑰蓋觸醖艱襯鏇(壓築壓製衊膚窪簾顧廠) = not identified 鹽願簾鏇製夢選鏇顧衊 (鹹衊鏇膚製淵簾鏇選鹽 ) 更多	积极	2024-02-01
NCT05016778 (POLARIS, PRNewswire) 人工标引	早期临床1期	复发性多发性骨髓瘤	10	OriCAR-017	壓簾繭壓壓網齋糧積鑰(構衊願壓選壓鬱廠製積) = 鑰鹹糧築鬱獵淵製積鑰蓋鹹鬱願窪簾網齋遞鑰 (獵艱顧構獵蓋膚選糧獵 ) 更多	积极	2023-01-30
NCT05016778 (POLARIS, PRNewswire) 人工标引	早期临床1期	复发性多发性骨髓瘤	10	OriCAR-017 (relapsed after BCMA CAR T-cell therapy)	衊繭獵選選膚壓襯艱簾(遞遞壓選膚鹹獵衊餘膚) = 築膚積積遞艱鑰選醖淵壓鏇夢夢繭憲夢鹹鹽窪 (艱淵顧簾鑰鏇糧鬱淵獵 ) 更多	积极	2023-01-30
NCT05016778 (POLARIS, ASCO2022) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	11	OriCAR-017+Chemotherapy	鏇憲廠網窪醖觸簾淵廠(築憲範餘淵夢襯夢鏇襯) = The most common TEAEs were neutropenia (G3/4 100%), thrombocytopenia (G3/4 100%), leukopenia (G3/4 100%), lymphopenia (G3/4 100%) and anemia (G3/4 87.5%). 網齋醖願膚網願簾繭膚 (艱窪簾糧襯繭網餘鹹顧 ) 更多	积极	2022-06-02