A Clinical Study on Absorption, Metabolism, and Excretion of [14C]HSK31679 in Healthy Adult Male Chinese Subjects - Mass Balance and Biotransformation of [14C]HSK31679 in Human

This is a single-center, nonrandomized, and open design study to investigate the pharmacokinetics, mass balance, metabolism and excretion of HSK31679 in healthy male subjects.

开始日期2023-12-05

申办/合作机构

西藏海思科制药有限公司

CTR20233787 / Completed临床1期

[14C]HSK31679在中国成年男性健康受试者体内吸收、代谢和排泄临床试验——[14C]HSK31679的人体物质平衡与生物转化研究

主要目的：评价中国男性健康受试者单次口服[14C]HSK31679的物质平衡及生物转化途径。次要目的：评价HSK31679在人体内的药代动力学整体特征及安全性。

开始日期2023-12-05

申办/合作机构

海思科医药集团股份有限公司

CTR20233629 / Recruiting临床2期

一项在中国非酒精性脂肪性肝炎患者中评估HSK31679片有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行设计的IIb期临床研究

主要目的：探索不同剂量 HSK31679片治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的有效性和安全性。次要目的：评估不同给药剂量 HSK31679 片对血脂参数（LDL-C、HDL-C、非 HDL-C、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白 B (ApoB)、载脂蛋白 A-I（ApoA-I）、脂蛋白(a) (Lp[a])）、肝脏脂肪含量、肝脏炎症及肝纤维化相关生物标志物（biomarker）的影响。

开始日期2023-11-23

申办/合作机构

海思科医药集团股份有限公司

100 项与 HSK-31679 相关的临床结果

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项与 HSK-31679 相关的文献（医药）

2024-08-01·JOURNAL OF HEPATOLOGY

Thyroid hormone receptor-beta agonist HSK31679 alleviates MASLD by modulating gut microbial sphingolipids

Article

作者: Dai, Chen-Shu ; Zhang, Yu-Hang ; Wang, Hua ; Wang, Wen-Yu ; Qi, Tian-Tian ; Cui, Yi-Min ; Gao, Hong-Wei ; Zhou, Gan ; Xie, Ran

BACKGROUND & AIMS:

As the first approved medication for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), the thyroid hormone receptor-β (THR-β) agonist MGL-3196 (resmetirom) has garnered much attention as a liver-directed, bioactive oral drug. However, studies on MGL-3196 have also identified remarkable heterogeneity of individual clinical efficacy and its interference with gut microbiota in host hepatoenteral circulation remains to be elucidated.

METHODS:

We compared MASH attenuation by MGL-3196 and its derivative drug HSK31679 between germ-free (GF) and specific-pathogen free (SPF) mice to evaluate the role of gut microbiota. Then cross-omics analyses of microbial metagenome, metabolome and single-cell RNA-sequencing were applied to a randomized, double-blind, placebo-controlled multiple ascending dose cohort receiving HSK31679 treatment (n = 32) or placebo (n = 8), to comprehensively investigate the altered gut microbiota metabolism and circulating immune signatures.

RESULTS:

HSK31679 outperformed MGL-3196 in ameliorating MASH diet-induced steatohepatitis of SPF mice but not GF mice. In the multiple ascending dose cohort of HSK31679, the relative abundance of B. thetaiotaomicron was significantly enriched, impairing glucosylceramide synthase (GCS)-catalyzed monoglucosylation of microbial Cer(d18:1/16:0) and Cer(d18:1/24:1). In contrast to the non-inferior effect of MGL-3196 and HSK31679 on MASH resolution in GF^BTΔGCS mice, HSK31679 led to superior benefit on steatohepatitis in GF^BTWT mice, due to its steric hindrance of R123 and Y401 of gut microbial GCS. For participants with high fecal GCS activity, the administration of 160 mg HSK31679 induced a shift in peripheral compartments towards an immunosuppressive niche, characterized by decreased CD8α⁺ dendritic cells and MINCLE⁺ macrophages.

CONCLUSIONS:

This study provided novel insights into the gut microbiota that are key to the efficacy of HSK31679 treatment, revealing microbial GCS as a potential predictive biomarker in MASH, as well as a new target for further microbiota-based treatment strategies for MASH.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

Remarkable heterogeneity in individual clinical efficacy of thyroid hormone receptor-β agonists and their interferences with the microbiome in host hepatoenteral circulation are poorly understood. In our current germ-free mouse models and a randomized, double-blind, multiple-dose cohort study, we identified microbial glucosylceramide synthase as a key mechanistic node in the resolution of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Microbial glucosylceramide synthase activity could be a predictive biomarker of response to HSK31679 treatment or a new target for microbiota-based therapeutics in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.

项与 HSK-31679 相关的新闻（医药）

2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2024-10-26

·E药经理人

10倍股“小恒瑞”，为什么活得这么累？

海思科，这家2000年创建的公司，永远都活在危机感中。最初靠销售起家，想着抓技术；有了技术，又要建厂房；有了厂房，又害怕技术落后，大力搞研发……但也正是这份危机感让海思科得以独立自主、穿越危机，走在了许多人的前面。资深分析师：石若萧编审：苏叶有时，你不得不承认市场的伟大。在A股，有家上市药企，十多年增收不增利，甚至利润率大比例滑坡，但却一直是投资者的心头好。刚上市不到两年，股价蹭蹭上涨5倍多；当大家都在熬资本“寒冬”时，他的身价又涨了150%。前后两个时间段，相隔十年之久。这家药企——海思科，被业内称为“小恒瑞”，的确，资本市场的价值投资在这里体现。总体来看，他在上市11年过程中，股价上涨了947%，妥妥地往10倍股的方向走去。翻开他，十年前，他因为销售净利率在50%以上被资本界追捧；十年后，当他的销售净利率下降到10%以下，但上市产品的销售潜力，和管线中几个遥遥领先的项目，以及一直来的研发强度，再次将投资者目光焊死。随着新一轮医保谈判将于10月27日启动，海思科又有两款新药入选国谈初审名单，分别是苯磺酸克力加巴林胶囊，适应症为糖尿病周围神经痛；以及考格列汀片，适应症为Ⅱ型糖尿病。这将成为他近期股价最重要的催化因素。海思科上市至今股价变动来源：百度股市通海思科到底是如何在每一个阶段都抓住了机遇？他未来还有上涨空间吗？CM10医药研究中心将从研发投入、管线布局、业务健康度等多个方面，来一一回答。一贯的危机感海思科的成立可以追溯到2000年，但对于公司最初十多年的历史，披露出来的资料很少。官网显示，海思科最初名叫成都博瑞医药科技开发有限公司。但到2012年上市时，年报上的公司名就变成了“西藏海思科药业集团有限公司”，后来直到2015年，才终于将公司名变更为现在的“海思科医药集团股份有限公司”。而西藏海思科之前也不叫西藏海思科，叫西藏康欣药业有限公司，成立于2005年8月26日，2010年才完成更名。成都博瑞后来也改过名，叫成都康信医药开发有限公司。乍一看很乱，但仔细梳理会发现，最初的海思科其实是多家子公司的集合，控股股东兼实际控制人为自然人王俊民、范秀莲、郑伟三人。图/中信证券股份有限公司关于西藏海思科药业集团股份有限公司首次公开发行股票并上市之发行保荐工作报告这些公司彼此分工不太一样，有的主抓销售，有的主抓研发，有的负责拿证，有的进行生产，并且关联交易相当多。某种程度上这也符合早年药企的经营特点——杂乱，以销售导向为主。但海思科和早年许多药企相比，又很不一样。海思科在发行保荐工作报告中，提到了这样一段话——发行人以市场导向下的“处方药新产品创新仿制”为研发方向，凭借“定向立项，多系列多品种组合开发”的研发模式，通过率先完成国际到期专利药或国内特色处方药的创新仿制以取得技术领先优势。公司在主导产品研发成功后，与合作方天台山制药和美大康药业合作，合作方在发行人技术支持下申请产品生产批号并进行生产，公司负责产品的全国独家总经销。从这段描述中，可以看出两点考虑：一，海思科不愿意完全以销售为导向，早年就很重视研发；二，考虑到建设厂房投入太大，因此只好选择与他人合作，自己主抓研发与销售两端，尽可能地将投入压低，但只要有了钱，还是会自己建厂。这两点，其实都发源于同一种动因——危机感，抓住一切机会独立自主。基于这一层心理动机，即便海思科早年赚钱很容易，多年来净利润率都不低于50%（2010-2012年，海思科营业收入分别为5.81亿元、6.04亿元、8.02亿元，归母净利润分别为3.06亿元，3.12亿元、4.43亿元，但依然“活得很累”。比如技术上，为了不受制于人，海思科很早就建设了包括新型肠外营养注射剂系列药物、新型难溶注射剂工艺、多室袋包装、新型难溶口服制剂系列药物等四个技术开发平台。在这种研发模式下，海思科的研发更多基于对流程和技术的控制，对于单项研发成果的依赖较小。生产方面，海思科在报告中也主动提到过合作方的违约风险，并且IPO募集资金的一大用途正是辽宁海思科新产品生产基地的建设，通过自主生产基地的建立和自主生产品种的增加，来降低风险。这份危机感也并未因上市成功就消散了，而是持续贯穿着这家企业的后续发展中。台下十年功上市之前，海思科就已经是国内肠外营养药领域的龙头企业。不过，肠外营养液品类虽然市场规模大，技术壁垒却相对不高，竞争又激烈，基本纯靠销售能力驱动，倘若政策端、市场端发生什么变故，对业绩影响巨大。事实也的确如此，2021年的第五批国家集采中，海思科的脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液中选，由于销售价格大幅降低，直接对海思科当年的业绩产生了巨大影响：2021年公司营业收入27.73亿元，同比减少16.71%;归母净利润3.45亿元，同比减少45.8%。但海思科并没有从此一泻千里，仅仅过了两年就稳住了阵脚，2023年营收利润就止跌回升了。台上一分钟，台下十年功。这一切，都要归功于海思科管理层一如既往的危机感，早在十年前就做好了准备。早在2012年，也就是上市第一年的年报里，海思科就着重强调“以上市为契机，公司在报告期内大幅增加了研发投入，以不断强化在肠外营养领域的龙头地位，巩固在肝胆疾病领域的优势地位，积极开拓心脑血管和糖尿病领域。同时，公司还初步组建了创新药物研发团队，期望能够在未来1类新药的研发方面获得突破”。十年前，这样的话很多企业都会讲，但除了恒瑞等少数先行者，大部分也都只是讲讲而已。不过海思科的研发投入显示，公司的决心是真实的。在创新药还未兴起的年代，海思科就显现了对研发的极大重视。数据显示，其研发投入2010年只有2431万，到2013年已经超过1个亿，研发投入占营收比已经超过10%。此后的发展，更是略显“激进”。到2015年时，又比2013年翻了一倍，之后继续上行，到2022年达到了9.58亿的高峰，直到2023年才有所下降。并且近两年的年报中，海思科一直强调“不进行利润分配”，留存的未分配利润则“将主要用于支持公司日常经营发展、研发投入及流动资金需要，保障公司正常生产经营和稳定发展，增强抵御风险的能力，进一步提升公司核心竞争力。” 来源：海思科2023年年报这些钱没有白花，给公司带来了亮眼的回报，标志性事件共有三起： 2020年12月，海思科研发的1类静脉麻醉药物环泊酚注射液（思舒宁）获批上市，并在次年的医保谈判中顺利晋级国家医保目录，截止2023年末，思舒宁全部适应症均进入了国家医保目录，当年收入达到8.5亿元。同时该药也在开展国际化工作，在美国的 2 项Ⅲ期临床试验均已完成，将在美国申报NDA。 2021年3月，海思科控股三级子公司FT集团与美国风投公司Foresite Capital设立的非上市公司FL2021-001, Inc.签署交易协议，将FT控股全部股权转让给FL2021-001, Inc.。FT集团有望获得最高合计1.8亿美元的转让款。 2023年11月，海思科宣布旗下全资子公司HAISCO PHARMACEUTICALS PTE. LTD.与意大利凯西制药Chiesi Farmaceutici S.p.A.达成协议，将旗下HSK31858在大中华区外的权益有偿许可给Chiesi。海思科将收到1300万美元的首付款，且有望获得最高合计4.62亿美元的价款，以及获得实际年净销售额最高两位数的销售提成。新药放量，出海告捷，标志着海思科近几年完成了由仿到创的华丽转型，恰好还及时弥补了集采带来的冲击。今年，海思科又收获了一系列果实。 5月和6月，神经痛药物思美宁两项适应症获批；6月，长效降糖新药考格列汀片（倍长平）获批上市；9月，HSK21542注射液（思舒静）新适应症获批上市，这一款外周选择性κ阿片受体激动剂，本次获受理的是用于治疗成人维持性血液透析患者的慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒适应症的上市许可申请。可以看到，目前海思科构筑起了一条麻醉镇痛产品组成的创新药护城河，由于多数属于管制药品，准入壁垒较高，赛道参与者较少，红利正在释放，成功对冲了仿制药带量采购的风险。冲，冲，冲尽管又在麻醉镇痛建立了相当的优势，但这远远无法抚平海思科一贯的危机感。于是在原来的空间之外，海思科又开辟了一块新的空间——PROTAC，这也构成了海思科400多亿市值的重要一角。如果将这些药企看成中国的创新舰队，海思科将是PROTAC冲锋队的一员大将。这几年的年报中，海思科一直在强调自己在PROTAC方面的能力，表示“新药化学团队主要以海归博士、国内一流院校硕博士生为主的约100余位研究人员组成，其中博士17人，硕士及以上学历占比超过74%……重点搭建了PROTAC、PDC和CADD/AIDD等药物化学平台，在多个适应症领域取得重大进展。团队未来将围绕临床未满足需求方向，基于先进的PROTAC和PDC平台，设计合成发现Fast-Follow和Best-in-class类型的新型药物分子。” PROTAC是小分子研发的一个全新方向，目前全球范围内尚无相关药物获批上市。全球玩家中，Arvina是最早的一家，2019年才将ARV-110推进临床试验。截至目前，全球只有20多款PROTAC药物在临床研究进程中，仅个别产品推进到了临床III期。在国内，PROTAC玩家主要有海思科、百济神州等，从项目数量和进度来看，海思科均处于第一梯队。海思科目前有3款进入临床阶段，为HSK29116、HSK40118和HSK38008，分别针对淋巴瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌。其中HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。该品种已于2021年4月获得国家药品监督管理局批准开展临床，目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作为HSK29116全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动I期临床试验。另据国家知识产权局专利数据，海思科已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除BTK、AR和EGFR外，还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。此外值得一提的是，海思科的管线里还有一款慢性代谢药物HSK31679，适应症成人原发性高胆固醇血症已完成临床Ⅱ期研究，非酒精性脂肪性肝炎（MASH）临床Ⅱ期也在推进中。作为一个“研发黑洞”，至今MASH疗法都极为有限，直到今年3月美国FDA才批准了Madrigal的Rezdiffra上市，为全球首款。但MASH领域是一个相当可观的市场，海思科的HSK31679临床进展较快，有望吃到这一波红利，这也是贡献市值的一大成分。梳理下来，海思科的管线布局相当富有层次感，最早靠仿制药起家；随后不断投入研发，靠改良和创新麻醉药对冲了集采风险，保证了营收足够平稳；一系列新获批的降糖药、麻醉药等开始放量的同时；PROTAC产品又为远期提供了想象力，支撑起了庞大的市值。海思科现有管线布局来源：海思科2024半年报布局合理，因此尽管研发开支巨大，但与诸多Biotech相比，海思科抵御风险的能力又足够强。产品方面，海思科目前拥有覆盖麻醉产品、肠外营养系、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管等多个细分领域40余个品种，主要产品包括环泊酚注射液、苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片、甲磺酸多拉司琼注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、氟哌噻吨美利曲辛片、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠等。营销方面，海思科多年下来也沉淀了一套多模式的营销体系：布局“以创新药上市”为核心的创新驱动商业模式；形成了以“医学+市场+销售+准入”为龙头的四驾马车和多部门支持服务的全员营销格局；旗下有聚焦于肿瘤、血液领域的特药事业部，专注于糖尿病等慢病口服产品的专科药事业部，专注于麻醉镇痛领域的创新药事业部共三个事业部。一言以蔽之，简单，正常，困难；近期，中期，远期。全都考虑到了。可以说，纵观国内药企，拥有如此扎实的基础，如此合理的管线布局结构的药企可谓少之又少，难怪不少业内人士将海思科称为“小恒瑞”。同时这也从一个侧面回答了，为什么十多年来，海思科增收不增利、利润率下降后，还深受二级市场投资者的青睐？答案就在这些基本面中。好公司大多时候都不会被埋没，只要研发、销售等费用合理分配，投资人不会只看利润率，而罔顾基本面的改善。当然，无论怎么提前准备，风险永远会常伴身侧。医药行业最大的风险，或许就是庞大的研发投入收不到理想的结果。这一点虽是行业的“痛苦”，同时也是其魅力所在。 “ 任何伟大的变革都是痛苦的。我们已经见证了，诸多仿制药企走向创新药企历经的黑暗与迷茫岁月。我们已经看见了，一些蜕变，和新价值的诞生。E药经理人旗下CM10医药研究中心致力于上市公司的价值发现、挖掘与诊断。” 免责声明：本文章是基于上市公司的公众公司属性、以上市公司公开披露的信息（包括但不限于临时公告、定期报告和官方互动平台等）为核心依据的独立第三方研究；CM10医药研究中心力求报告(文章)所载内容及观点客观公正，但不保证其准确性、完整性、及时性等：本报告(文章)中的信息或所表述的意见不构成任何投资建议，CM10医药研究中心不对因使用本报告（文章）所采取的任何行动承担任何责任。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

2024-10-19

·药智网

MASH领域，迎来新挑战者

今年，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH）领域迎来了一系列变化。 3月，美国FDA批准了全球首款MASH疗法Rezdiffra上市，来自Madrigal Pharmaceuticals公司。随后又有多家公司公布了其潜在MASH候选药物的最新数据，希望能够与Madrigal一较高下，例如Viking Therapeutics公司的VK2809，Sagimet Biosciences公司的denifanstat等。但也有公司在考虑了临床前数据后，放弃了部分MASH管线。 01 百亿美元市场 MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。MASH患者肝脏中脂肪积聚过多，并伴随炎症和肝细胞损伤。这种炎症和损伤最终可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。图片来源：参考资料2 MASH的患者基数庞大，而且随着肥胖率的上升，全球患病率或将继续上涨。根据弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。然而，MASH目前治疗方法非常有限，今年3月才迎来首个治疗新药。 2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom（商品名：Rezdiffra）获得美国FDA批准上市，联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纤维化（与F2至F3纤维化阶段一致）。该药成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH的药物。该药其核心作用机制在于其对肝脏内THR-β的激活。甲状腺激素在调节新陈代谢、改善胰岛素敏感性以及降低血脂水平等方面起着关键作用。通过选择性激活THR-β，resmetirom能够促进肝脏对脂肪酸的代谢，减少脂肪在肝脏中的积累，减少肝脏中的炎症反应和纤维化过程。其批准是基于MAESTRO-NASH试验结果。该试验达到了两项主要终点及多个次要终点。数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80 mg、100 mg resmetirom组患者实现NASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80 mg与100 mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。而且resmetirom在两种剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。图片来源：Madrigal官网据Madrigal Pharmaceuticals公司2024年第二季度财报，resmetirom上市后首个季度实现销售额1460万美元。 02 Resmetirom挑战者众多 Resmetirom的获批为MASH患者的治疗提供了新手段，也证明了THR-β激动剂路线的可行性。而紧随其后的还有多个THR-β激动剂在最近公布了最新临床数据，希望与其一较高下。 Viking公司的VK2809是另一款备受期待的THR-β激动剂。 VK2809是一款新型肝脏选择性甲状腺受体β亚型（TRβ）激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性。今年6月，Viking公布了VK2809在2b期VOYAGE研究的52周组织学积极数据。 >>主要终点：接受VK2809治疗的患者在第12周时肝脏脂肪含量显著减少，而且在第52周时继续表现出肝脏脂肪含量显著减少，与基线相比的平均相对变化范围为37%至55%。10mg组应答率（定义为肝脏脂肪减少≥30%的患者比例）高达88%。 >>次要终点：52周时，在NASH缓解且纤维化未恶化方面，接受VK2809治疗患者的NASH缓解率为63%至75%，而此数值在安慰剂组患者仅为29%。在纤维化改善且NASH无恶化方面，接受VK2809治疗患者的纤维化改善率在44%至57%之间，而此数值在安慰剂组患者仅为34%。 >>VK2809在52周的治疗中表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。图片来源：Viking官网除了Viking，Aligos Therapeutics公司也传来喜报。其THR-β激动剂ALG-055009在MASH患者中的2a期HERALD研究结果积极。ALG-055009不仅有可能改善MASH的分辨率，还可能改善纤维化。结果显示：经过12周治疗，安慰剂调整后，患者经MRI-PDFF评估的中位肝脂肪相对减少量达46.2%。与基线相比，多达70%的受试者其肝脏脂肪相对减少量达到≥30%。从目前数据来看，无论是VK2809，还是ALG-055009与resmetirom相比似乎都更有利，但都还需要更多的临床数据来证明其BIC属性。此外，国内药企也有众多布局THR-β激动剂，如歌礼制药的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501、诚益生物的ECC4703都已进入临床阶段。 03 发病机制复杂，需要更多“解药” 然而，从上文也可以看到，并非所有患者都对THR-β激动剂有反应。MASH发病机制复杂，还需要开发其他靶点的新药来治疗更多患者。目前在研的治疗方案除了THR-β激动剂，还有脂肪酸合成酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、FGF类似物几大类。脂肪酸合成酶抑制剂 Sagimet Biosciences公司的denifanstat(ASC40)是一款脂肪酸合成酶抑制剂。其治疗MASH的2b期临床试验FASCINATE-2的结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。数据显示，在第52周，36%的denifanstat组患者达成MASH缓解且不伴肝纤维化恶化，并且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，与之相比，安慰剂组这一数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无肝纤维化恶化，安慰剂组患者这一数值为20%（p=0.0001）。图片来源：参考资料2 安全性方面，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAEs），大多数不良事件（AEs）为轻度至中度（1级和2级）。值得一提的是，歌礼已从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权。 GLP-1R激动剂胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是基于肠促胰素的降糖药物，具有增加胰岛素敏感性、减少脂质积累、改善肝线粒体功能和抑制受损ER的应激反应等机制从而发挥保肝作用。目前，诺和诺德的司美格鲁肽进展最快，已处于临床Ⅲ期。其Ⅱ期临床NN9931-4296研究结果显示，经72周治疗，高、中、低剂量组MASH病理消退且肝纤维化未进展的患者比例为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%，达到主要终点。但该药在纤维化改善方面存疑。司美格鲁肽治疗MASH的效果还需要更大型的临床研究来验证。礼来的GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽表现似乎更为亮眼。其II期SYNERGY-NASH研究数据显示，与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量Tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。此外，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂retatrutide，BI的GCGR/GLP-1R双靶点激动剂survodutide也展现出了治疗MASH的潜力，不过都还要等待Ⅲ期临床的验证。 FGF类似物 FGF21是FGF超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。目前，Akero开发的efruxifermin是首个进入Ⅲ期临床试验的FGF21类似物，在MASH领域展现出了积极的疗效。其治疗MASH（F2-F3）IIb期HARMONY研究显示，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，而安慰剂组为20%。96周时，Efruxifermin 50mg组纤维化改善≥1且MASH没有恶化患者比例增至75%，28mg组增至46%，而安慰剂为24%。其他机制的在研MASH疗法还有线粒体解偶联剂、ASO疗法、Gal-3抑制剂、CCR2/CCR5抑制剂、ASK1抑制剂，以及针对多个靶点的联合疗法等。 04 结语 NASH发病机制复杂，过去由于对该疾病认知不足，曾有多个药物折戟，被称为“研发黑洞”。但2023年该疾病改名为MASH，意味着人们对该疾病有了更深刻的认知。而今年，Rezdiffra成为第一个获得FDA批准用于治疗该病症的药物，MASH领域迎来了重大改变。但是新药研发总是失败者众，成功者寡。此前，默沙东、诺华、强生、BMS等制药巨头都曾折戟MASH赛道。近日，吉利德宣布终止与韩国生物技术公司Yuhan的一项价值7.85亿美元的合作。该合作针对两种MASH疗法权益，终止原因是，在最终候选药物选择阶段，临床前数据不足或最终难以说服吉利德留下相应权利。 MASH复杂的发病机制使其治疗药物开发充满挑战。而且MASH或许本质上不是同一种疾病，不同患者虽然病理切片看起来一样，但他们可能由不同的致病机制驱动。未来，针对不同的发病原因，可能将有更多创新疗法被开发用于治疗MASH。参考资料： 1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-gives-15m-mash-bet-yuhan-after-mulling-preclinical-data 2.https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94 3.MASH突破性疗法ASC40(地尼法司他)最新结果登《柳叶刀》子刊歌礼拥有大中华区权益 4.Life Metabolism综述|代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床治疗策略及新型疗法声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 小月石转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

财报上市批准ASH会议

100 项与 HSK-31679 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	中国	海思科医药集团股份有限公司	2023-11-23
原发性高胆固醇血症	临床2期	中国	海思科医药集团股份有限公司	2023-03-21