Axatilimab-csfr

PREFACE 前言 "未达主要终点"堪称创新药股价的估值断点。临床试验失败的消息一出，二级市场便迅速对相应管线进行重估，最终往往以股价下跌收场，压力甚至还会沿"同机制"链条外溢至跟随者。 10 月以来，已有多家创新药企披露确认性临床失败，股价无一例外应声下挫——跌幅从1.86%到47%不等。其中，伏美替尼一线治疗 EGFR exon20ins 非小细胞肺癌的全球Ⅲ期折戟，不仅令艾力斯自己的股票直接跌停，其海外授权方ArriVent更是单日跌去46.98%，市值几近腰斩。 这些管线失败原因主要集中在疗效端，由安全性或监管判断导致的管线终止并不多。 虽然它们拿到的是同一个"未达主要终点"的结局，背后的含义却大有不同：有的是靶点机制被证伪，有的只是丢掉一个适应症，还有的否定的其实是试验设计本身。 不同层面的失败，对应的估值损失本不该同等计量。然而当前二级市场的投资者往往将其混为一谈——一旦试验失败，便同步看空涉事药企与其机制跟随者，同时又把份额预期直接让渡给竞争者。 这在医药投资层面并不科学。只有穿透数据、读懂失败究竟发生在哪一层，才能给出合理估值。 01 最致命的失败：机制没有兑现 近日，Foghorn披露，因其FHD-909在Ⅰ期剂量递增试验中疗效不足，将放弃推进扩展试验。 图源：公司官网（下同） 这一临床试验引发了近乎"灾难性"的连锁反应：与礼来高达16亿美元的合作被"一键清空"、盘中股价暴跌近47%、裁员约40%以求生存…… 之所以一个管线的临床失败带来如此严重的后果，是因为FHD-909是一款具有FIC特性的SMARCA2选择性抑制剂。 FHD-909的靶点机制在于"合成致死"：SMARCA4突变的癌细胞高度依赖SMARCA2存活，因此选择性抑制SMARCA2可以精准杀伤肿瘤，从而减少对正常细胞的影响。 问题并未出现在安全性与药代动力学层面上。Foghorn CEO Adrian Gottschalk提到：药物"以超过临床前目标的暴露量，选择性命中SMARCA2靶点，并保持了良好的安全性"。 临床前逻辑成立、药物顺利命中目标靶点且未出现安全问题，但产生的药物疗效却不够。 这意味着SMARCA2/4合成致死关系没有转化为足够的抗肿瘤活性。这也是最"致命"、最"无可辩驳"的临床失败，其宣告了目标靶点的生物学价值并未在人体中兑现到可用程度。 作为这一合成致死赛道的FIC资产，这一临床失败几乎定义了SMARCA2靶点在小分子赛道的失守。 礼来看得清楚，不仅终止了FHD-909项目的合作，也同步放弃了针对SMARCA2靶点的其他项目的开发权益。 尽管该项目仍处于早期阶段，但它的失败由靶点机制转化主导，否定的是这一赛道存在的根本。这也能解释合作方与资本市场反应如此强烈的原因。 02 最冤枉的失败：药没错，是设计错了 另一类失败则是被困在P值的统计学边界上。 MimiVax的治疗性多肽疫苗药物SurVaxM在治疗胶质母细胞瘤的Ⅱ期试验SURVIVE中惨遭折戟。总人群中，实验组中位OS 22.8 VS对照组20.3个月，HR 0.75，P=0.076。 SurVaxM"栽"在对照组的治疗效果太好。试验预设对照组OS为16个月，其实际却拿到了远超预设的20.3个月。 对照组跑得太好，反将药物的"不够好"放大。如果对照组仍按16个月运行，同样的绝对差异可能触及统计显著。 然而，MimiVax不得不面对临床失败的真实结局，并带给后来者一个教训：标准治疗在进步，历史基准正在系统性失准，用旧假设设计的试验会让一个可能有真实信号的药物在统计上"不够显著"。 同样的"疗效余量不够"问题也出现在中国出海资产身上。 伏美替尼是艾力斯自研的第三代EGFR-TKI，在国内已获批二线T790M、exon20ins与一线经典突变3项适应症。2026年H1，伏美替尼销售额达31.38亿元，同比增长达32.97%。 2021年，艾力斯以超8亿美元的总对价将海外权益license-out给ArriVent，这笔交易曾被视为当时中国临床资产"借船出海"的标杆。ArriVent甚至凭借这一资产成功登陆纳斯达克。 然而，10月6日ArriVent率先公布了伏美替尼治疗exon20ins NSCLC的全球Ⅲ期FURVENT研究未达BICR评估的PFS主要终点的消息，盘中股价一度暴跌约47%。 两日后，艾力斯也在国内同步了这一消息，顺势以跌停收场。 FURVENT共入组398例初治的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，两个剂量组（每日一次160mg、240mg）分别与培美曲塞联合铂类化疗对照。 BICR数据分析结果显示，240 mg组中位PFS为11.0个月 VS对照组9.5个月，HR 0.75，但95%CI跨1（95% CI：0.55–1.02），P=0.0654，未达统计学显著性。不过，ORR这一次要终点却读出了正向结果：240 mg组ORR为60%，对照组为33%。 这意味着伏美替尼放在全球人群中，并不是无效，它仍然能带来明显的缩瘤效果，只是疗效持续时间上的分离度不足以支撑全球一线注册。 而这一临床试验失败的原因同样来源于对照组的"超常发挥"。 在研究者口径下，对照组中位PFS为7.1个月；而BICR口径下，这一数据却被修正为9.5个月，HR也从0.61（0.46–0.81）退到了0.75（95% CI 0.55–1.02）。 因此，该试验的失败仍更多归咎于试验方案的失误，受限于统计假设的偏差、开放标签的偏倚以及人群异质性。 伏美替尼是ArriVent和艾力斯的核心资产，核心管线便是公司全部估值。因此，这一场临床失败引发公司估值的"崩盘"。 但对艾力斯而言，尽管全球Ⅲ期失败，其国内商业化基本盘并不被直接影响，只是"出海"的时间窗口和商业回报被压缩。 但资本市场似乎"反应过度"。消息公布两日内，艾力斯股价接连下跌，市场蒸发百亿。究其根本，是市场把"全球注册折戟"直接等同于"资产失效"，却忽略了伏美替尼在国内已经兑现的商业化基本盘——一场发生在试验设计层面的失败，被错误地计成了资产层面的损失。 03 最有限的失败：只丢一个适应症 另外两项临床失败，则来自于成熟资产的适应症拓展受阻。 Efgartigimod（艾加莫德）是一种靶向FcRn的FIC抗体药物。作为近年来商业化最成功的自免新药之一，其已在gMG全患者人群、CIDP患者中获批。8月，其在无药可用的IMNM上取得的III期试验也读出积极结果。 然而，10月8日，Argenx却宣布因未达主要终点而终止Efgartigimod治疗干燥综合征的三期临床UNITY。Argenx股价应声大跌12%。 此次管线终止决定是在独立数据监测委员会（IDMC）基于无效分析后给出终止建议的基础上做出的。 这意味着在gMG、CIDP"表现良好"的FcRn机制，并不能顺势拓展到干燥综合征。 有分析指出，这可能是因为干燥综合征的病理网络不只依赖循环IgG：腺体局部B细胞活化、BAFF通路、组织驻留炎症共同驱动疾病，单纯加速IgG清除不足以逆转病程。 而Syndax与Incyte合作的Niktimvo（axatilimab）在特发性肺纤维化（IPF）Ⅱ期临床试验中未能达到主要疗效终点，也导致了Syndax盘前17%的大跌。 Niktimvo是一款靶向集落刺激因子1受体（CSF-1R）的单克隆抗体，并于2024年获批用于cGVHD的三线治疗。 此次的临床折戟来自纳入145例IPF患者的MAXPIRe Ⅱ期临床试验。结果显示，26周观察期计算的用力肺活量（FVC）年化下降速率，疗效未优于安慰剂。 这两家公司均是在现有上市药物的新适应症的临床试验中遭遇失败，其导致的结果也只是针对这一适应症的临床开发终止，可以将其失败归咎为临床开发策略的失误，但不能否定资产的成色。 不过，这两起失败案例也给我们一个启示："机制泛化"是自免和纤维化领域最昂贵的思维捷径。机制不是万能钥匙——适应症边界上的失败，丈量的从来不是分子的成色，而是我们对"机制可迁移"这件事的想象力。 04 最难定义的失败：解释空间里见真章 在对临床失败的原因进行归类的同时，也为失败后药企在临床试验设计中的"预埋"的退路进行对比。 VQW-765是一款小分子α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）部分激动剂，Vanda于10月14日公布其用于成人社交焦虑障碍急性发作按需治疗的III期临床研究未达到主要终点，将暂停研发。 而这一临床数据是最没有歧义的平坦阴性：在女性意向性治疗（ITT）人群中，VQW-765组表现期主观痛苦程度量表（SUDS）均分为65.6，安慰剂组为66.0，SUDS差异−0.4，P=0.8899；全人群差异+0.9，P=0.6605，数值方向甚至不利于药物。 这不是样本量略小造成的边缘失败，现有试验假设基本没有得到支持。重复同一设计的价值很低，除非重新定义人群或给药方式。 而BioNTech却早在试验设计中埋好了“退路”。 10月13日，BioNTech宣布其mRNA肿瘤疫苗BNT113联合K药的AHEAD-MERIT II/III期首个顶线结果：在晚期头颈鳞癌（HNSCC）患者中未能显著改善PFS。 然而，研究设置了PFS和OS两个主要终点。因此，尽管目前PFS未达到统计学显著性，但独立数据监测委员会已建议研究按计划继续进行，待OS数据成熟后再做评估。 因此，不能武断地将其定义为mRNA肿瘤疫苗领域首个宣布失败III期研究，只能说部分失败，但最终结论待定。但不可否认的是，商业化时间表和成功概率已经实质性下移。 同一个"未达主要终点"，既是科学给出的判决，也是情绪给出的报价。真正的定价能力，不在于比别人更早知道结果，而在于比别人更清楚——这一刀，究竟砍在靶点上、设计上，还是仅仅一个适应症上。 小药说药系列电子书 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》 《分子靶向核药：从基础到临床》 《靶点说》 《肿瘤生物标志物》

罕见病信息网隆重推出《壹周罕见药闻》这一独具特色的品牌栏目。该栏目在每周一更新，以呈现上周罕见病领域的最新消息并同步近期重要活动预告。我们以更高端、更权威的视角，为您剖析最新、最热门的罕见病信息。 罕药快讯 01 5款新药首进Ⅲ期，9月全球统计 据罕见病信息网统计，2026 年9月全球共有 5 款新药首次进入临床 Ⅲ 期，适应症覆盖#阵发性睡眠性血红蛋白尿症#黑色素瘤#多系统萎缩症等罕见病。 02 覆盖27种罕见病！9月全球27款新药获批上市 据罕见病信息网不完全统计，2026年9月全球有27款罕见病药物获批上市，覆盖#激活PI3K-delta综合征#苯丙酮尿症#脊髓性肌萎缩症#软骨发育不全等27种罕见病。 03 FDA批准一项孤儿药IND申请 10月15日，Anavex Life Sciences公司宣布，FDA已批准其候选药物blarcamesine（ANAVEX2-73）用于脆性X综合征的研究性新药申请，允许开展临床研究。 该公司计划开展一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期剂量探索研究，拟入组约60名成年男性患者，主要评估口服制剂的安全性、耐受性与药代动力学，并以行为及认知功能指标作为次要终点。该药通过调控Sigma-1受体发挥作用，既往动物实验显示其可改善脑电图异常。该适应症此前已获FDA孤儿药资格认定，目前尚无FDA批准的针对性治疗药物。 04 这款嗜睡症新药在中国上市 10月14日，武田制药宣布，其新型嗜睡症药物ORZEYFUL（oveporexton）已在日本和中国同步上市，供医生首次开具处方用于治疗1型发作性睡病（NT1）患者。 ORZEYFUL是首创的口服食欲素2号受体（OX2R）激动剂片剂，通过选择性激活OX2R恢复信号传导，以解决与NT1相关的根本性食欲素缺乏，促进清醒并减少包括猝倒（突然且暂时的肌肉张力丧失）在内的异常快速眼动睡眠现象。 05 罕见病血脑屏障穿透疗法科威特获批 近日，JCR 制药株式会社宣布，其用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS II，又称亨特综合征）的血脑屏障穿透酶替代疗法 IZCARGO™（pabinafusp alfa，JR-141）已在科威特获得有条件上市许可。 06 III期研究成功，拟于2027年上半年递交补充上市申请 近日，Mirum Pharmaceuticals 公司宣布，其药物 LIVMARLI（maralixibat）在 III 期 EXPAND 研究中取得积极顶线结果。该研究评估了 LIVMARLI 治疗 6 个月及以上、伴有胆汁淤积性瘙痒的超罕见胆汁性肝病（包括胆道闭锁）患者的疗效。 07 BMS临床III期成功，盘前大涨 10月12日，百时美施贵宝及旗下RayzeBio宣布，靶向放射性药物RYZ101（225Ac-DOTATATE）治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的3期ACTION-1试验在中期分析中取得积极顶线结果。 该研究纳入既往接受镥-177治疗后进展的SSTR阳性患者，盲态独立中央审查显示，RYZ101较研究者选择的标准治疗显著改善无进展生存期，安全性与此前已知数据一致。 08 2期未达终点！这款在研单抗停止该适应症开发 10月12日，Syndax Pharmaceuticals宣布，axatilimab治疗特发性肺纤维化（IPF）的MAXPIRe 2期临床试验未达到主要终点，即用力肺活量（FVC）年下降率。试验中观察到的安全性与耐受性特征与此前研究一致，未发现新的安全信号。 09 每月一次静脉输注，这款已获批单抗84周数据依然亮眼 10月12日，再生元宣布，Pasatru治疗成人进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的3期OPTIMA试验84周随访取得积极结果，显示该药在抑制新异常骨生长和减少急性发作方面具有持续疗效，相关数据已在ASBMR年会上发布。 Pasatru是再生元基于VelocImmune平台开发的全人源单克隆抗体，通过结合并抑制Activin A信号传导，抑制FOP患者异位骨形成。2026年8月19日，基于OPTIMA试验56周数据，FDA批准其用于减少成人FOP患者新发异位骨化病灶及经临床评估的疾病急性发作。 10 罕见病关爱计划-延伸再纳两款药物 10月8日，国家药监局药审中心（CDE）发布通知，正式将2款药物纳入"罕见疾病创新药物研发鼓励试点计划（关爱计划-延伸）"，涉及#腓骨肌萎缩症和#SLC20A2单倍体不足型的原发性脑钙化2种适应症。 罕圈动态 01 FDA启动“罕见病框架计划” 10月14日，美国FDA宣布启动“罕见病框架计划”，旨在重新构想罕见病药物和生物制剂的研发模式。根据同日发布的白皮书，该计划将构建一个优化且适用的框架，充分考虑每种疾病的特殊性、患者需求、产品类型以及在小样本患者群体中能够切实获得的证据，以更真实地反映罕见病药物研发的实际情况。 为征求患者、疾病倡导者、业界人士及其他相关方对“罕见病框架计划”的反馈意见，FDA将于10月28日在其怀特奥克园区举办会议。此次会议将由里根-尤德尔基金会为FDA提供支持。 02 罕见病AI诊断平台获A轮融资，将拓展药物研发业务 据 Fierce Healthcare 报道，遗传病 AI 诊断平台 Probably Genetic 完成 1200 万美元 A 轮融资，由 Threshold 领投，Y Combinator 等跟投，累计融资达 1400 万美元。资金将用于拓展核心业务、招聘及进军药物研发。 该公司核心产品为医生开具的基因检测，旨在帮助罕见病患者缩短平均长达七年的诊断周期。检测可通过与药企合作的免费项目（名额有限）或医保报销两种途径获得。 03 3.1亿美元C轮融资完成，推进内分泌与免疫管线进入临床 近日， OMass Therapeutics 宣布完成超额认购的 3.1 亿美元 C 轮融资，由贝恩资本生命科学、Forbion 和 Novo Holdings 联合领投。 本轮融资将主要用于推进核心候选药物 OMS1620 进入 II 期临床。 该药物是一种黑皮质素-2（MC2）受体拮抗剂，正在研究用于治疗先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和 ACTH 依赖性库欣综合征。该药旨在延长受体驻留时间，并在内源性 ACTH 水平升高时维持活性，帮助更多 CAH 患者在生理剂量糖皮质激素治疗下实现雄激素水平正常化。 此外，资金还将支持早期管线，包括推进潜在首创 SLC15A4 抑制剂的早期临床试验，该药靶向狼疮及其他与干扰素过度产生和致病性 B 细胞活化相关的疾病。 04 3700万美元A轮加持，加速口服小分子开发 近日，Altay Therapeutics 公司宣布完成 3700 万美元 A 轮融资，这笔资金将用于加快其主要候选药物 DX5057 的开发，推进其针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者的 I 期和 II 期概念验证临床试验。 05 两次十八岁的人生：我的生命，不止医生预判的模样 五十斤，这是弯月的体重。脊髓性肌萎缩，已经在她身上盘踞了二十九年。 轮椅限定了她身体活动的边界，却锁不住一颗总想往外走的心。很早以前，医生给出过残酷的预判，这个女孩，或许活不过十八岁。 生命没有就此停在那个刻度。兜兜转转走到今天，弯月常常说，自己拥有两个十八岁。多出来的那一段人生，是命运之外，由爱与支撑一点点托举出来的时光。 06 新一轮融资落地！3家创新药新锐获资本加持 创新药研发再迎利好！9月15日至10月6日，全球3家新锐创新药公司完成新一轮融资，覆盖罕见遗传性皮肤病、血液肿瘤、纤维板层癌及遗传性出血性毛细血管扩张症等适应症。 活动预告 01 “青蜂成长营”罕见病青年领袖赋能计划报名启动！11月1日24时截止 蔻德在过去十多年里，一直致力于支持和培育罕见病患者社群，见证了超过100个患者社群从无到有、从弱到强的成长历程。如今，这些社群已成为整个罕见病领域不可忽视的力量，代表患者群体发声，推动行业发展。 然而，我们也逐渐看到，越来越多的新生社群力量正在涌现，他们带着新思路、新技能来思考自身以及社群所面临的困境。这是一批拥有独立思考、拥抱变化、充满干劲、心怀天下的青年人，2026年，蔻德联合阿里巴巴公益、阿里健康公益发起赋能守护·罕见病关爱行动之“青蜂成长营”罕见病青年领袖赋能计划（Green Hornet Camp：Empowering Young Leaders for Rare Diseases），旨在招募、识别并培育一批具备社群号召力和行动力的青年患者领袖。 扫码报名 02【第二期重磅启动】赋能守护·罕见病关爱行动最高4800元救助金开放申请！ 罕见病家庭常面临“诊断难、用药贵、持续治疗负担重”的多重挑战。为切实减轻罕见病患者的用药经济负担，蔻德罕见病中心、阿里巴巴公益和阿里健康公益共同发起“赋能守护·罕见病关爱行动”患者援助第二期项目，计划通过搭建“企业帮一点、公益捐一点、患者付一点”的多方共付机制，继续为经济困难的罕见病患者提供援助。 2026年5月1日至2027年3月31日期间，家庭经济相对困难，并通过罕见病关爱卡模式（详见下 06 援助申请流程）购买过对应罕见病治疗必要且经过罕见病关爱平台认证的药品、低蛋白食品、保健品、器械等的罕见病患者均可申请。 申请次数：同一患者同一疾病，或同一患者不同疾病，本项目周期内最多可提交两次申请，申请金额合计不超过4800元。 03 第十届龙门罕见病大会报名启动 为提升罕见病诊疗水平，推动早诊断、早治疗，惠及广大患者与社会，由中国民族卫生协会、河南科技大学第一附属医院主办，中国罕见病联盟、蔻德罕见病中心指导，河南省罕见病重点实验室、河南省卫健委遗传罕见病重点实验室、洛阳市医学会承办的”第十届龙门罕见病大会"将于2027年3月26日至28日，以线上+线下相结合的形式在河南洛阳召开。 扫码报名参会 04【患者招募】基因治疗 α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）项目报名啦！ 目前，一项YOLT-202新型基因治疗AATD的安全性和有效性临床研究工作正在进行。YOLT-202 给药修复 SERPINA1 等位基因中的单碱基突变，从而恢复血液中的功能性野生型AAT蛋白，同时减少异常Z-AAT蛋白的存在，以治疗AATD 相关的肺病和/或肝病。这将大大改善受影响患者的生活质量，减少相关并发症的发生，提高患者生存率。该项目已被医院伦理委员会批准用于临床试验。 如果您符合以下标准，则有可能参与此项研究： 1、年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性（含边界值）； 2、诊断为AATD且通过基因检测确认为PiZZ突变纯合子； 3、血液中总AAT水平小于11 μM或等效的mg/dL蛋白质； 4、接受增强治疗的患者必须愿意在入组接受给药前至少6周以及在研究期间停止增 强治疗（除非临床上提示需要）。 在参加本研究之前，您将接受额外的检查，经过筛选，最终由研究医生判断您是否符合全部标准。 05【患者招募】基因治疗 α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）项目报名啦！ 目前，一项YOLT-202新型基因治疗AATD的安全性和有效性临床研究工作正在进行。YOLT-202 给药修复 SERPINA1 等位基因中的单碱基突变，从而恢复血液中的功能性野生型AAT蛋白，同时减少异常Z-AAT蛋白的存在，以治疗AATD 相关的肺病和/或肝病。这将大大改善受影响患者的生活质量，减少相关并发症的发生，提高患者生存率。该项目已被医院伦理委员会批准用于临床试验。 如果您符合以下标准，则有可能参与此项研究： 1、年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性（含边界值）； 2、诊断为AATD且通过基因检测确认为PiZZ突变纯合子； 3、血液中总AAT水平小于11 μM或等效的mg/dL蛋白质； 4、接受增强治疗的患者必须愿意在入组接受给药前至少6周以及在研究期间停止增 强治疗（除非临床上提示需要）。 在参加本研究之前，您将接受额外的检查，经过筛选，最终由研究医生判断您是否符合全部标准。 06 基因治疗苯丙酮尿症(PKU)项目报名来啦！ 苯丙酮尿症（PKU）是一种主要由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变引发的代谢性罕见病。因PAH突变，导致无PAH酶蛋白的生成或者酶活性显著下降甚至丧失，导致苯丙氨酸(Phe)在体内蓄积。如果不及时控制，长期可导致严重神经认知功能损伤。 尽管目前已有包括药物与饮食控制在内的治疗方法，但依然存在以下挑战。终身依从性治疗负担沉重，饮食控制难以坚持。血Phe水平难以维持在安全范围，神经损伤风险依旧存在。 目前， 一项GS1168静脉输注治疗苯丙酮尿症的安全性和有效性临床研究正在进行。GS1168是一种基因治疗药物，适用于治疗患有PKU的成年患者。与传统的替代疗法相比，基因治疗药物可以单次给药即有可能达到长期疗效。 它是一种具有肝脏靶向性的重组AAV载体， 在肝特异性启动子的调控下，驱动PAH基因的表达。临床前研究已初步证明本药物的有效性和安全性。 如果您符合以下标准，则有可能参与此项研究： 1.  年龄在18~55岁。 2.  PAH基因突变导致的苯丙酮尿症，现有治疗不佳如饮食控制。 3.  12个月内至少两次血苯丙氨酸浓度≥600μmol/L，其中一次在6个月内。  推 荐 阅 读