Axatilimab-csfr

摘要 尽管移植技术和支持治疗取得了重大进展，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）仍是异基因造血细胞移植后远期并发症和非复发死亡的主要原因。这份欧洲立场声明对cGVHD不断演进的生物学、流行病学、诊断和治疗进行了全面且前瞻性的综合阐述，同时指出了阻碍进展的关键未满足需求。cGVHD源于免疫失调、异常组织修复和进行性纤维化的复杂相互作用，形成高度异质的临床表现谱，严重损害患者的生活质量和功能状态。尽管近期治疗创新——包括JAK抑制、ROCK2抑制和CSF-1R靶向疗法——已将选择拓展到皮质类固醇之外，但治疗反应仍不一致，且缺乏最佳治疗顺序、疗效生物标志物及器官特异性策略。诊断、分期可重复性、患者报告结局的整合以及临床试验终点的统一等方面的持续挑战，进一步限制了临床和监管进步。cGVHD带来的巨大药物经济学负担，凸显了开发更有效、更持久且更易获得的干预措施的紧迫性。本综述概述了以生物标志物驱动的精准医学、统一评估工具、整合性支持治疗和国际研究网络为核心的协作路线图，旨在将cGVHD从一种让人衰弱的并发症转变为一种可预测、可预防并最终可治愈的疾病。 引言 异基因造血细胞移植（allo-HCT）仍然是多种恶性和非恶性血液系统疾病的潜在治愈性疗法。过去二十年间，供者选择、预处理方案、移植物处理及支持治疗等方面的重大进展已显著降低了早期非复发死亡率，并改善了长期生存。然而，这些令人鼓舞的成就因慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的持续负担而有所削弱，cGVHD仍是长期移植幸存者中远期并发症和非复发死亡的主要原因。除了直接的临床后果，cGVHD还深刻影响生活质量、功能状态和社会心理健康，将移植后阶段变成了许多患者的慢性疾病期。 尽管研究持续不断，cGVHD仍是一种复杂且异质性的综合征，令临床医生和研究人员均面临挑战。其特征为多系统免疫介导的损伤、纤维化和组织修复过程失调，临床表现可类似多种自身免疫性和炎症性疾病。诊断常依赖于临床、组织学和功能评估的综合判断，而治疗则需在免疫抑制与维持移植物抗白血病效应之间取得精妙平衡。在日常实践中，临床表现、诊断准确性和治疗反应的差异凸显了统一标准的缺失以及对精准化方法的迫切需求。 本立场声明旨在整合对cGVHD当前认识的最新阐述，并明确持续阻碍该领域进展的主要未满足需求。它致力于将疾病生物学的新兴见解与真实世界的临床挑战相结合，并依托转化研究和专家共识。具体而言，本文件力求： (1)强调疾病定义、评估和治疗管理中持续存在的异质性； (2)概述研究重点和统一化策略，以促进不同研究和中心之间的可比性；以及 (3)提出旨在优化诊断、治疗和幸存者照护的协作性多学科倡议。 最终目标是促成集体努力，联合临床医生、研究人员、监管机构、患者倡导者和行业伙伴，重新定义cGVHD的诊疗标准。通过促进统一、创新与合作，该领域将迈向一个未来，届时cGVHD不仅能被更深入地理解，还能被更有效地预防、管理并最终治愈。 病理生理学和机制 cGVHD是一种复杂的多系统免疫疾病，远非简单的同种异体反应。它源于免疫失调、组织修复紊乱和进行性纤维化重塑的级联反应，这些因素共同塑造了其临床异质性和慢性化特征。尽管其机制与自身免疫性疾病有重叠，cGVHD的特点在于同时存在同种反应性与自身反应性、免疫耐受丧失以及一种适应不良的组织修复反应，后者使炎症和纤维化在初始损伤后长期持续。 在allo-HCT后，供者来源的T和B淋巴细胞的持续激活是疾病启动和进展的核心。预处理方案和急性GVHD造成的早期组织损伤释放损伤相关分子模式，激活宿主抗原呈递细胞，加剧T细胞针对受者抗原的启动。随着时间推移，同种反应性T细胞（特别是Th17和滤泡辅助性T细胞亚群）的持续存在、胸腺损伤以及调节性T细胞重建失败，共同促进了慢性免疫激活和自身免疫。与此同时，B细胞经历异常活化，其特征包括BAFF信号增强、致病性自身抗体和同种抗体的产生，以及在靶器官中形成异位生发中心。这些免疫改变维持了一个自我放大的炎症和组织损伤循环，即使在没有活跃抗原刺激的情况下也是如此。 cGVHD的组织病理学反映了免疫介导的损伤与缺陷修复之间的动态相互作用。内皮细胞和上皮细胞（尤其是皮肤、黏膜、胸腺和肺部）既是免疫反应的靶点，也是其放大器。反复的上皮损伤和巨噬细胞激活导致成纤维细胞和肌成纤维细胞活化、细胞外基质过度沉积，最终造成纤维化重塑。可逆性炎症向固定性纤维化的转变过程仍不明确，但越来越多的证据表明，TGF-β、PDGF和异常Wnt信号等促纤维化介质，以及衰老基质细胞和巨噬细胞极化改变，均发挥着关键作用。血管系统也积极参与其中，内皮功能障碍、微血管病变和组织灌注受损进一步加剧了局部缺氧和纤维化。 除经典免疫机制外，新兴研究揭示了微生物组、代谢重编程和神经免疫串扰在疾病活动中的影响。肠道和皮肤微生物群的失调会改变抗原呈递、黏膜完整性和局部细胞因子的产生，可能驱动慢性炎症。免疫细胞和基质细胞区室内的代谢限制，如线粒体功能紊乱、氨基酸匮乏或脂质介导的信号传导，可能决定效应通路与调节通路之间的平衡。同样，神经免疫相互作用，包括交感神经和感觉神经来源的介质，已被证实参与炎症和纤维化发生，这提示了额外的治疗切入点。 单细胞和多组学技术的最新进展正以前所未有的分辨率揭示这些过程。血液和组织样本的转录组、表观基因组和蛋白质组分析揭示了独特的细胞生态系统，其特征包括活化的T细胞和B细胞状态、致病性成纤维细胞亚群以及异常的巨噬细胞表型。这些高维数据集已开始能够区分活动性免疫炎症与不可逆的纤维化重塑，为基于机制的cGVHD分类开辟了道路。 流行病学和危险因素 cGVHD仍是allo-HSCT最显著的晚期并发症之一，深刻影响着长期发病率、生活质量和非复发死亡率。尽管移植操作和支持治疗取得了显著进展，cGVHD的总体负担并未大幅下降。其流行病学特点随着移植平台、供者来源和预防策略的多样化而同步演变，呈现出复杂且有时相互矛盾的趋势。 发病率和演变趋势 从历史数据来看，cGVHD的发生率约为allo-HSCT长期幸存者的30%–50%。但这一数字变异很大，取决于患者选择、供者类型、HLA匹配程度、预处理强度和预防方案。外周血干细胞（PBSC）移植物因植活更快但T细胞含量更高，其广泛应用导致cGVHD发生率高于骨髓（BM）移植物，后者的风险通常低30%–40%。相反，欧洲国家使用抗胸腺细胞球蛋白/抗T淋巴细胞球蛋白（ATG/ATLG）显著改变了风险格局。此外，单倍体相合移植的采用和移植后环磷酰胺（PTCy）的广泛应用，也极大地降低了cGVHD风险。大型登记研究和多中心研究一致表明，与传统的基于钙调磷酸酶抑制剂的预防方案相比，基于PTCy的方案无论供者类型如何，均与cGVHD发生率相对降低相关。类似地，脐血移植虽然在成人中较少使用，但仍显示出最低的cGVHD发生率，这很可能归因于脐血来源淋巴细胞的免疫不成熟性。总体而言，现代的流行病学趋势是cGVHD病例数量减少，但往往更为复杂，其特征包括重叠综合征、迟发性以及多器官受累。生存率的改善和随访时间的延长也揭示了一些发病时间不典型或病程迁延的病例，进一步拓宽了流行病学谱。 预处理方案与GVHD预防 预处理强度和组成在塑造免疫重建及随后的cGVHD风险中起着关键作用。清髓性方案，尤其是包含全身照射（TBI）的方案，历来与较高的急性和慢性GVHD风险相关。减低强度预处理（RIC）和非清髓性方案的日益应用有助于降低早期毒性，并在一些病例系列中降低了cGVHD发生率；然而，这种关系并不一致，可能受到患者年龄、合并症、移植物来源和减量方案差异的混杂影响。PTCy与ATG/ATLG在不同场景中的整合应用已使cGVHD发生率持续下降。特别是低剂量ATG/ATLG，在匹配相关或无关供者以及不匹配无关供者的背景下使用时，已显示出保护作用且不影响疾病控制。此外，体外移植物操作策略——包括αβ T细胞受体（TCR）/CD19去除、CD45RA+幼稚T细胞去除以及过继性添加调节性T细胞（Treg）——均与cGVHD发生率降低相关。然而，这些获益必须与潜在的感染并发症和免疫重建延迟进行权衡。 供体类型和干细胞来源 供者特征对cGVHD风险具有重要影响。匹配同胞供者仍是参考标准，而匹配无关供者（MUD）在历史上带来的发生率略高，尤其是在使用较旧的移植物处理技术或非T细胞去除技术时。PTCy在单倍体相合供者alloHCT中的出现，使cGVHD发生率降至与MUD移植相当的水平，并扩大了供者可及性。干细胞来源仍是一个关键决定因素：PBSC移植物相比BM移植物，仍带来更高的广泛性和持续性cGVHD风险，这反映了T细胞亚群组成和动员相关细胞因子预激的差异。然而，PBSC常因其稳健的植活和疾病控制而更受青睐，形成了一个必须个体化权衡的临床取舍。 移植人群的变化 此外，必须认识到，allo-HCT受者的特征在过去二十年间已发生实质性变化，老年患者、合并症负担更重的个体、基础疾病更晚期、既往治疗线数更多以及存在年龄相关免疫衰老的患者接受移植的比例日益增加。这些不断演变的基线特征形成了一个本质上对慢性免疫失调和组织修复障碍更为易感的人群。因此，患者构成的这些转变很可能促成了慢性GVHD表型谱的改变，并可能部分解释尽管预防策略取得了重大进展，该疾病的总发病率仍保持稳定的原因。在解读cGVHD结局的时间趋势时，应考虑这一流行病学演变。 关键临床及移植相关危险因素 其他多种宿主、供者及操作相关变量亦增加cGVHD的发生风险，包括受者年龄较大、女性供者至男性受者的性别不匹配以及既往急性GVHD[62]。表1总结了与cGVHD风险增加持续相关的主要临床及移植相关因素。 诊断与分类 cGVHD的诊断在过去二十年间已发生实质性演变，这反映了对其复杂病理生理学和异质性临床谱系日益深入的理解。既往cGVHD主要依据时间标准定义，若表现发生在移植后100天之后，则将其与急性GVHD区分开来，而在分期评估方面，则区分局限性cGVHD与广泛性cGVHD。这种简单化的时间和分期方法未能捕捉到该疾病真实的生物学和临床连续性，从而催生了对标准化诊断和分期系统的需求。 2005年美国国立卫生研究院（NIH）共识标准的制定是一个重要里程碑，该标准为cGVHD的诊断、器官评分和总体严重程度评估建立了全面框架。这些标准超越了时间界限，基于特征性临床表现（如苔藓样皮疹、干燥症状或闭塞性细支气管炎）来定义cGVHD，并提供了一个基于功能损害的结构化器官特异性评分系统（0–3分）。2005年分类还引入了重叠综合征这一重要概念，认识到同一患者常同时存在急性和慢性特征。 随后在2014年提出了修订，纳入了积累的临床经验和来自多中心验证研究的新证据。2014年更新旨在澄清模糊的诊断阈值，更好地界定器官评分（尤其是肺、胃肠道和生殖道），并提高各中心之间的可重复性。尽管有这些改进，实际应用仍暴露出持续存在的局限性，包括显著的观察者间变异以及某些评估的主观性，如皮肤硬化范围或眼部受累程度。 最新的2020年NIH共识更新强调了临床实践与临床研究之间协调统一的必要性。它重申了核心诊断原则以及诊断性体征/症状与特征性体征/症状的区分。诊断性体征和症状是指无需进一步检查或其他器官受累证据即可确定cGVHD存在的表现。cGVHD的特征性体征和症状是指那些通常不见于急性GVHD，但单独不足以确立cGVHD明确诊断的表现。需要额外的检查，如活检显示慢性GVHD的组织学特征（或至少“可能的”慢性GVHD，参见组织病理学文件），才能确立慢性GVHD的诊断。此外，该更新强调，需要通过所有allo-HCT相关方——包括患者、照护者和非移植科医务人员——的协调参与，借助电子健康工具，从移植前到移植后进行反复的专家评估，来实现慢性GVHD的早期识别。最后，它指出需要继续研究以确定可靠的早期临床和生物学预后标志物，从而实现及时诊断和抢先干预。 尽管取得了这些进展，重大挑战依然存在。评分的主观性继续限制可重复性，即使在专家临床医生之间也是如此，在皮肤、筋膜和口腔黏膜等器官系统中，观察者间变异仍然很高。重叠综合征使诊断复杂化，因为区分炎症成分和纤维化成分往往很困难，特别是在有持续性或复发性急性特征的患者中。此外，内脏受累，尤其是肺、肝和胃肠道，常被漏诊，部分原因是早期疾病可能为亚临床或被非特异性症状所掩盖。最后，当存在诊断不确定性或重叠综合征时，应改善医患沟通，以提供清晰、一致且易于理解的解释。 为克服这些局限性，越来越多的共识认为，未来的诊断框架应转向整合客观和可量化指标的综合评分系统。此类工具可能包括用于评估肝脏和皮肤纤维化的弹性成像、标准化影像学检查（CT、MRI）和/或活动能力指标。同样重要的是纳入患者报告结局，这些结局能够捕捉到医生评分常遗漏的症状和功能损害的真实负担，但仍需对其心理测量特性进行标准化和优化。 最后，生物标志物研究的兴起为诊断中实现更高的客观性和生物学精准度提供了有前景的路径。反映B细胞活化、纤维化通路或免疫失调的血清或细胞生物标志物，可帮助对患者进行分层、预测进展并指导治疗。将这些标志物与临床和影像数据整合到一个多维分类模型中，代表了cGVHD评估的下一个前沿领域，并确保生物标志物研究纳入PRO终点，以契合与患者相关的内容。 临床表现与疾病负担 器官受累 cGVHD的临床表现可累及几乎任何器官系统，伴有不同程度的炎症性和纤维化损伤（表2）。皮肤是最常受累的器官，表现范围广泛，从扁平苔藓样病变到导致活动受限和容貌损毁的硬化性改变。在晚期病例中，深层硬化和筋膜炎可导致挛缩和关节僵硬，严重损害日常活动。眼部受累通常表现为干燥性角结膜炎，伴有慢性干燥、烧灼感和视力障碍，可影响日常生活活动。口腔是另一常见部位，黏膜溃疡、苔藓样病变和口干症可导致疼痛、吞咽困难、龋齿和营养障碍。肝脏cGVHD通常表现为胆汁淤积型肝酶异常，有时可进展为纤维化和肝功能不全。肺部表现最常表现为闭塞性细支气管炎综合征（BOS），是最严重的并发症之一，可导致进行性且通常不可逆的气流阻塞、呼吸困难和运动不耐受。胃肠道受累可表现为慢性腹泻、吸收不良或狭窄，进一步加重营养不良、吞咽困难和体重下降。肌肉骨骼和筋膜受累导致僵硬、疼痛和活动范围缩小，共同造成严重的体能失调和慢性疲劳。生殖道受累——常被漏报——可引起疼痛、性功能障碍和显著的情感困扰，尤其在女性幸存者中。因此，多学科协作对诊断至关重要，尤其需要眼科和妇科医生的参与。 功能与心理社会影响 对疾病病程和治疗毒性的不确定性。长期皮质类固醇治疗和其他免疫抑制方案加重了这一负担，导致肌病、代谢并发症、骨质疏松和感染风险增加。从社会经济角度看，cGVHD带来了与长期医疗、专科咨询、物理治疗和生产力损失相关的巨大成本。频繁就诊和长期用药给患者及其家庭造成持续的经济和情感压力。重要的是，幸存者往往难以重新融入职业和社会生活，凸显了生物学缓解与功能康复之间的差距。 支持性护理与康复中的未满足需求 近期一个与患者倡导者合作召开的欧洲社区咨询委员会强调，当前未满足的需求包括：获取自身疾病相关信息、获得赋权以便通过适当的专项照护进行疾病管理、对情感和经济支持的需求，以及最重要的，与医疗团队建立更好的双向沟通的迫切需求。cGVHD的支持性护理在不同中心之间仍然碎片化，且实施情况不一致。包括物理治疗、职业治疗及语言或吞咽康复在内的标准化康复方案，极少被整合到移植随访中。对心理健康问题和性功能障碍的系统筛查往往缺失，心理肿瘤学或咨询服务的可及性仍然有限。营养支持、口腔和眼部护理以及量身定制的身体活动干预，应被视为长期管理的核心组成部分，而非可选辅助措施。开发涵盖症状管理、心理支持、促进自我管理和康复的多学科幸存者照护模式，可显著改善结局和生活质量。此外，经验证的患者报告结局测量工具（PROMs）和数字监测工具，可能有助于弥合临床评估与患者实际体验之间的差距，从而实现早期干预和个体化护理，并关注医疗专业人员与患者之间的共同责任。另外，还需考虑为参与照护cGVHD患者的照顾者提供专项支持，认识到他们在日常照护和支持这些患者过程中面临的巨大情感、体力和后勤挑战。 当前的治疗格局 一线治疗 数十年来，cGVHD治疗的基石基本未变，自异基因移植早期以来，全身性皮质类固醇一直是标准的一线治疗。泼尼松通常以0.5–1 mg/kg/天的剂量起始，仍是大多数需要全身治疗患者的首选药物。尽管皮质类固醇具有广泛的免疫抑制和抗炎作用，但其疾病控制往往仅为部分性且短暂，仅20%–30%的成人（儿童中可达50%）可获得持久应答。长期用药常伴随显著毒性，包括机会性感染、代谢和心血管并发症、肌病、骨质疏松及生活质量下降。这些局限性凸显了开发更具选择性、毒性更低的一线方案的迫切需求。 除单用皮质类固醇外，各中心的实践模式差异很大，反映了普遍接受的联合策略的缺失。在许多机构，钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司或环孢素会与类固醇联合继续使用或重新启用，尤其是在快速减停预防用药后发生cGVHD的患者中。其他中心则加用吗替麦考酚酯（MMF）或西罗莫司，尽管缺乏可靠数据支持。小规模随机或观察性研究均未能证明任何联合方案明确优于单用类固醇。因此，cGVHD的一线管理仍呈异质性，更多受医生经验、机构方案和患者合并症的影响，而非基于循证共识。 尽管对疾病生物学的理解有所进步，但缺乏经过验证的生物标志物来指导初始治疗选择或药物减停，这依然阻碍着个体化管理。当前的研究工作正致力于整合免疫学和临床风险分层，以界定可能从早期联合靶向药物中获益的患者亚群。 激素难治性cGVHD 约50%–60%的cGVHD患者会发展为激素难治性或激素依赖性疾病，这一情况在历史上与不良结局和高发病率相关。过去十年间，几种作用机制不同的药物已获得监管批准，标志着cGVHD管理模式的重大转变。 伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，是首个获FDA批准用于激素难治性cGVHD的疗法。其显示出具有临床意义的总体反应率和激素节省潜力，但毒性、依从性问题以及未获EMA批准限制了其广泛应用。芦可替尼是一种Janus激酶（JAK）1/2抑制剂，此后已成为最广泛采用的二线药物，关键性REACH3试验显示其与最佳可用疗法相比，应答率和无失败生存期更优，3年随访结果亦证实了这一点。NCCN指南推荐其为急性和慢性GVHD中最具循证依据的二线药物。 近期，贝舒地尔(belumosudil)——一种选择性ROCK2抑制剂，引入了一种靶向纤维化、巨噬细胞迁移、细胞因子产生（PMID: 38199985）和T细胞分化通路的新机制。II期临床试验已显示出持续且持久的应答，包括在重度经治人群中。艾克利单抗（axatilimab）是一种CSF-1R靶向单克隆抗体，通过调节巨噬细胞驱动的炎症和纤维化，代表着更进一步；近期II期数据令人鼓舞，尤其在多重难治性疾病中。 尽管取得了这些进展，仍存在若干关键差距。这些药物的可及性在不同地区并不一致，最佳用药顺序、疗程、器官特异性选择及联合策略仍不明确。比较性数据有限，且由于人群和终点的异质性，跨试验解读存在混杂。此外，基于NIH器官特异性标准的传统应答评估，并不总与功能改善或患者报告结局相关。 在此背景下，“至下一次治疗时间”和应答持久性已成为越来越重要的真实世界终点，可反映疗效、耐受性和长期疾病控制之间的平衡。在等待具有真正治愈潜力的新疗法之际，整合此类实用性指标以及生物标志物指导选择的前瞻性研究，对于完善未来的治疗路径至关重要。 支持性护理与多学科协作诊疗 除药物干预外，全面的支持治疗和多学科协作照护对改善cGVHD患者的结局和生活质量仍至关重要。该病的多系统受累特性需要血液科、皮肤科、呼吸科、消化科、眼科、口腔科、妇科/泌尿科、风湿科、物理治疗师、营养师及心理医生之间的协同合作。 感染预防是支持管理的基石，尤其在免疫抑制强化期。策略包括耶氏肺孢子菌预防、抗真菌及抗病毒药物，以及一旦免疫重建允许即按计划接种适宜疫苗。重组带状疱疹疫苗接种和SARS-CoV-2免疫接种，已与常规再接种计划一道，成为长期随访的组成部分。针对症状的干预措施，如外用皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂或光疗治疗皮肤受累，以及眼部润滑剂或巩膜镜治疗眼部疾病，可显著降低并发症。疼痛管理常复杂且多因素，需要早期识别和个体化的多模式方案。物理治疗同样适用于呼吸道和活动能力。同等重要的是物理和作业治疗以预防挛缩并维持活动功能，以及心理支持以应对疾病过程中常伴的慢性疲劳、焦虑和抑郁。面向患者和照护者的教育项目可提高依从性并促进共同决策。使用面向患者的电子工具有助于改善cGVHD的早期发现。最终，将支持治疗原则与靶向免疫调节治疗相结合，定义了cGVHD的现代管理方式：一种需要兼顾疾病控制与功能恢复的慢性、可管理性疾病。 预防策略 预防cGVHD仍是alloHCT的核心挑战之一。因此，当前的研究和临床实践已转向优化预防方案、促进可控的免疫重建，以及在生物标志物和精准工具指导下实施早期免疫调节干预。GVHD预防方案的改进已从非特异性免疫抑制演进为更个体化的策略，以平衡移植物抗白血病（GVL）效应与免疫耐受。传统的基于钙调磷酸酶抑制剂的方案虽能有效减少急性GVHD，但对预防慢性GVHD效果有限。新型联合方案旨在保留调节性T细胞（Treg）功能、促进胸腺恢复并加速免疫重建。整合短程甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或西罗莫司的方案，已显示出对免疫恢复动力学和感染风险特征的不同影响。总体目标是促进功能性免疫耐受，同时尽量减少长期免疫缺陷，因为长期免疫缺陷本身易诱发自身免疫和慢性GVHD样炎症。 ATG、移植后环磷酰胺（PTCy）、阿巴西普及新型耐受诱导平台的作用 在已确立的预防性药物中，ATG和PTCy显著重塑了预防格局。ATG通过清除宿主和供者T细胞，可降低cGVHD的发生率和严重程度，尤其在外周血干细胞移植物中，但其最佳剂量和时机仍在研究之中。PTCy最初为单倍体相合移植而开发，已在多种供者来源中一致显示可降低cGVHD的发生率和严重程度，但有时起病更为隐匿或出现延迟表现，提示PTCy治疗受者中慢性GVHD可能呈现不同的表型和时间模式。这些演变趋势很可能反映了PTCy诱导的深刻早期免疫调节，包括T细胞库改变、调节性细胞恢复和炎症消退。 与此同时，共刺激阻断剂阿巴西普已成为一种有前景的辅助药物，可阻止早期T细胞活化并向致病性同种异体反应性分化。然而，尽管其纳入标准预防方案已在随机和真实世界研究中转化为较低的急性GVHD发生率，但似乎并未影响cGVHD的风险。除这些已确立的治疗模式外，包括低剂量IL-2、抢先治疗中的JAK抑制剂以及调节性T细胞或耐受性树突状细胞过继输注在内的新型平台，正在探索之中，以期重编程免疫应答，实现持久耐受。 早期免疫调节与生物标志物指导的抢先治疗策略 随着对GVHD免疫生物学理解的加深，预防策略正逐步从“一刀切”模式转向个体化、基于生物标志物的精准策略。早期预测cGVHD的免疫特征，如B细胞过度活化谱、CXCL9/10趋化因子升高或调节性细胞区室失调，为风险适应性干预开辟了道路。抢先性免疫调节，例如短暂靶向B细胞、JAK-STAT抑制或微生物群调节，可使临床医生在不可逆的组织纤维化发生之前拦截致病过程。整合连续免疫监测、可测量残留病灶（MRD）评估及系统生物学方法的前瞻性研究，有望进一步完善这一模式。最终，cGVHD的预防可能更少依赖于全面免疫抑制，而更多依赖于有指导、有时限的免疫重新校准，以维持移植物抗白血病（GVL）效应与长期免疫耐受之间的精妙平衡。 未满足的需求与研究重点 由于我们目前远未实现所有cGVHD患者无需治疗即可获得完全缓解这一终极目标，该疾病在生物学、临床和以患者为中心的维度上仍存在大量未满足的需求。弥合这些差距需要协同努力，在国际合作框架内统一转化研究、试验设计、治疗创新和幸存者照护。 生物学与转化医学的空白 cGVHD的生物学复杂性目前仅被部分阐明。尽管已发现多种免疫细胞亚群、细胞因子网络和纤维化通路参与其中，但仍缺乏经过充分验证且可常规使用的生物标志物，能够可靠预测疾病发生、进行风险分层或指导治疗决策。现有的大多数标志物反映的是一般性炎症而非疾病特异性机制，其在真实世界实践中的效用仍然有限。为超越描述性免疫病理学，需要采用整合多组学的方法，联合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组分析，以描绘疾病活动度和治疗反应的分子特征。该领域的进展将取决于标准化的生物样本库方案、各中心统一的样本采集流程，以及能够捕捉随时间动态变化的纵向采样策略。建立此类转化研究基础设施，对于开发临床可操作的生物标志物并实现适应性、生物学驱动的试验设计至关重要。 cGVHD与疾病控制 慢性GVHD对alloHCT后的恶性疾病控制也具有重要影响。cGVHD反映了持续的移植物抗宿主免疫活性，因此常与持久的GVL效应相关，这在部分患者中可提供长期的抗复发保护。然而，这种有益的肿瘤监控效应必须与cGVHD本身相关的并发症和死亡率谨慎权衡，因为过度或持久的免疫失调可能抵消其保护作用，并因危及生命的感染、继发恶性肿瘤以及基础恶性肿瘤的复发而危及患者生存。在评估风险-获益考量、优化免疫抑制以及解读当代移植队列中的复发结局时，理解这种双重作用至关重要。 临床与监管挑战 从临床角度看，cGVHD的异质性持续对试验设计和数据解读构成挑战。入组标准、评估量表、合并免疫抑制药物及主要终点的差异，阻碍了跨研究可比性和荟萃分析，限制了研究结果的普遍适用性。对于什么构成有临床意义的改善或持久缓解缺乏共识，进一步增加了新药监管评估和标签说明的复杂性。此外，纳入经过验证的患者报告结局、功能评估和生活质量指标，对于全面衡量治疗影响、指导个体化管理并确保治疗进展转化为对患者有意义的改善同样至关重要。另一个关键问题是特定患者群体的代表性不足。儿童、青少年、老年及非白人患者各具独特的生物学和功能特征，但在临床试验中往往研究不充分。这种排除限制了为这些弱势群体量身定制干预措施所需的证据基础。 因此，未来的研究必须采用更具包容性的入组标准、针对特定年龄的终点以及务实的设计，以更好地反映真实世界的多样性。 治疗药物研发 cGVHD的治疗版图正在扩展，但仍有若干机制通路未得到充分开发。在皮质类固醇和广谱免疫抑制剂之外，JAK/STAT抑制剂、ROCK2抑制剂和CSF-1R靶向单克隆抗体等靶向药物，正在为更具选择性和耐受性的干预措施开辟新途径。兼顾免疫抑制与耐受诱导的合理联合方案，是重要的下一步方向。特别是，cGVHD管理未来的关键需求之一，是开发有效的、可减少激素使用的策略，以减轻因长期激素暴露所致的代谢、感染、肌肉骨骼及心理并发症。 此外，尽管cGVHD日益被认为是一种高度异质性综合征，其器官表现、致病机制和病程轨迹各不相同，当前的治疗手段仍主要依赖统一的全身体免疫抑制，对所有患者施以相似的治疗，而无论其器官受累情况或潜在生物学机制。这种“一刀切”策略导致了疗效参差不齐、累积毒性以及器官特异性并发症控制不力。显然，针对每种cGVHD表现中活跃的特定炎症、纤维化或免疫失调通路，开发更具靶向性和器官特异性的疗法，是一项未满足的需求。推进此类精准治疗策略，对于提高疗效并同时减少不必要的免疫抑制和长期并发症至关重要。 与此同时，细胞疗法带来了范式转变，旨在恢复免疫平衡，而非仅仅抑制炎症。调节性T细胞输注、间充质基质细胞及其他过继策略正在探索中，以期重建免疫耐受并限制纤维化。此外，越来越多的证据将肠道微生物群组成与免疫重建和疾病严重程度联系在一起，为研究基于微生物群的干预措施（包括粪菌移植和活体生物治疗）作为辅助策略提供了支持。总体而言，这些方法凸显了从对症控制向基于生物学机制的疾病修饰的转变。 药物经济学影响 慢性GVHD给患者、医疗系统和社会带来了沉重的药物经济学负担。治疗往往需要长期使用昂贵的全身性药物，包括靶向药物、生物制剂和新型免疫调节剂，且常需终身用药。除药物费用外，患者通常还需要强化的多学科长期照护，包括专科咨询、感染监测、物理治疗、眼科和皮肤科干预，以及因并发症而反复住院。这种高资源消耗转化为巨大的直接和间接成本。此外，新型疗法的可及性在全球范围内分布不均，许多地区面临可及性有限、报销框架限制或自付费用过高等问题，从而加剧了结局差异。这些经济和可及性方面的挑战，凸显了开发更有效、更持久且更易获得的cGVHD预防和治疗策略的紧迫性。 以患者为中心的结局 优化cGVHD照护需要更聚焦于患者体验。该疾病的慢性病程、功能受限和情感负担，凸显了对能够以标准化且可重复的方式捕捉症状、生活质量和治疗影响的、经过验证的患者报告结局测量工具的需求。尽管已有几种工具被提出，但很少有被常规整合到日常诊疗或临床试验中。整合数字健康技术（如可穿戴设备和远程监测平台）可提供持续的、实时的功能状态评估和疾病复燃的早期发现。 在活动性疾病管理之外，长期幸存者照护仍是一个主要的未满足需求领域。幸存者常经历晚期效应，包括器官功能障碍、代谢紊乱、继发恶性肿瘤和社会心理挑战，这些往往在移植后持续多年。结构化的幸存者照护项目、多学科康复以及协调有序的诊疗过渡，对于改善长期结局和重新融入日常生活至关重要。 争议问题 cGVHD领域的争议既反映了该综合征的生物学复杂性，也体现了全球临床实践的异质性。厘清这些问题对于统一研究终点、优化患者诊疗以及制定合理的干预策略至关重要。 完全缓解与部分缓解的定义 对cGVHD治疗反应的解读仍是一个存在争议的话题。尽管2014年NIH共识标准向前迈出了重要一步，但在日常实践中，区分完全缓解（CR）和部分缓解（PR）仍具挑战性。完全缓解意味着所有可逆性表现完全消退，包括受累器官的功能恢复；而部分缓解则表示至少一个器官有可测量的改善，且其他器官无恶化。然而，细微的残余损伤或持续的纤维化常使这些界限变得模糊，加之主观因素（如皮肤或眼部症状）使评估更加复杂。此外，医生评估与患者报告结局之间的差异，凸显了需要整合临床和功能参数来构建复合反应指标。因此，在临床试验中统一疗效定义，并辅以患者为中心的结局，对于实现有意义的比较以及监管部门对治疗获益的解读至关重要。 免疫抑制治疗疗程 全身性免疫抑制治疗的最佳持续时间仍未明确。目前的临床实践主要基于经验，需在复发、感染、继发恶性肿瘤和药物相关毒性的风险，与减量时疾病复燃的危险之间取得平衡。许多患者需要持续数年的长期治疗，仅少数能实现无免疫抑制的持续缓解。人们日益认识到，固定疗程策略可能并不适合大多数患者。利用生物标志物个体化指导免疫抑制减停的兴趣正日益增长——这些标志物包括移植耐受特征、免疫/淋巴细胞重建模式，或可测量残留病灶（MRD）等疾病特异性指标——以识别哪些患者可以更安全地减量或停用免疫抑制。然而，这些策略仍处于研究阶段，尚无基于生物标志物的减量方案经过验证可常规用于临床。需要开展整合免疫监测的前瞻性试验，以确定持久无治疗缓解的预测因素，并建立逐步降级的合理算法。 重叠综合征的管理 重叠综合征，即急性和慢性特征并存的情况，构成了一个尤其难以处理的类别。这些病例常被临床试验排除，导致证据缺口和管理共识的缺失。从病理生理学角度看，重叠形式可能反映了一种混合免疫过程，即持续的同种异体免疫激活与慢性组织重塑相结合。临床方面，这类患者往往表现为更严重的全身性炎症、更快速的进展以及更差的预后。究竟应采用强调大剂量皮质类固醇的急性GVHD型方案，还是应采用针对纤维化和免疫调节的cGVHD导向方法，目前仍不确定。整合早期抗炎控制与后续抗纤维化和免疫调节治疗的个体化策略，可能在疗效与长期安全性之间提供最佳平衡。 区分炎症性与纤维化性cGVHD cGVHD中一个主要的概念性和实践性挑战在于区分活动性炎症病变与已形成的纤维化损伤。炎症驱动的病变在早期诊断时即已存在，且可能对皮质类固醇和免疫抑制治疗有反应，而纤维化往往不可逆，需要不同的治疗方法。单凭临床评估常不足以可靠地区分这两种情况，这很可能是导致以下现象的原因：即使是最有前景的药物，在早期阶段进行测试时观察到的失败率也远高于在更晚期阶段进行评估时。反映免疫激活、基质重塑或组织修复的生物标志物（如CXCL9、ST2、MMPs等）已显示出希望，但缺乏用于临床决策的标准化阈值。先进的影像技术和功能评估可量化器官僵硬或组织重塑，从而补充传统评分系统。准确区分这些生物学状态的能力，可深刻影响试验设计和治疗排序，有助于识别可逆性窗口，并避免在晚期纤维化疾病中进行不必要的长期免疫抑制。 同种免疫与自身免疫的作用 另一长期争议涉及同种免疫与自身免疫机制在cGVHD发病机制中的相对贡献。尽管cGVHD起源于供者来源的免疫细胞对宿主抗原的识别，但越来越多的证据表明，随着时间的推移，疾病会从初始的同种免疫反应为主，转变为自我维持的自身免疫过程。中枢和外周耐受的丧失、胸腺损伤以及自身反应性T、B细胞克隆的出现，共同促成了这一模式转变。这种双重性具有重要的治疗意义：早期阶段可能对广谱免疫抑制治疗有效，而后期以自身免疫为主的阶段则可能需要靶向免疫调节（例如，B细胞耗竭、共刺激阻断或耐受重建策略）。阐明同种免疫与自身免疫之间的动态相互作用，有望为生物标志物指导的治疗铺平道路，使临床医生能够针对特定疾病阶段的主导免疫机制调整干预措施。 总之，这些悬而未决的问题横跨定义、治疗持续时间、综合征重叠、生物学异质性和机制基础，凸显了对统一标准、转化生物标志物及个体化管理策略的迫切需求。通过协调的研究网络和前瞻性验证研究来解决这些问题，应成为未来十年cGVHD领域的核心优先事项。 未来展望与协作路线图 cGVHD领域正处于一个关键节点。过去十年间，尽管在病理生理学理解、诊断精细化以及多种新型药物获批方面取得了重大进展，但实现持久疾病控制和改善幸存者生活质量的征程仍在继续。下一阶段的进步需要一个结构化、协作且具有前瞻性的框架，以连接基础科学发现、临床研究与全球实施。 为此，提议成立国家级和国际cGVHD工作组，作为指导和协调各项努力的基础性举措。此类努力的总目标是通过合作促进创新，在透明、多学科的治理模式下整合学术专长、患者倡导和产业伙伴关系。 此类工作组的核心使命应是推动前瞻性、多中心临床试验，这些试验不仅评估新兴治疗药物，还应系统性地收集患者报告结局（PROs）和相关生物学数据。移植界已发展到一定成熟度和组织水平，即使面临重大挑战，也能成功开展改变临床实践的试验。此类研究将有助于揭示疾病异质性、完善风险分层，并识别可预测疗效、耐受和长期后遗症的标志物。同时，在现有框架基础上，协调统一诊断和疗效评估算法仍至关重要。这种统一将使得跨试验的有意义比较成为可能，实现真实世界的基准比对，并促进监管对话。 另一关键优先事项是促进学术与产业合作，旨在加速将有前景的临床前发现转化为可及、循证的治疗方案。在所有利益相关方全力投入的情况下，此类合作不仅可行，而且易于实现。关注重点应从免疫抑制拓展至靶向纤维化、免疫失调和组织修复的精准方法。联合登记系统和共享数据存储库将增强透明度、减少重复，并最大化研究投入的集体影响。最后，在晚期慢性GVHD患者中开展精心设计的前瞻性临床试验并非可选项，而是势在必行。这对所有利益相关方而言都是一项关键且紧迫的优先任务，因为这是生成高质量证据以显著改善这一高度脆弱群体结局的唯一稳健途径。 在科学和治疗创新的同时，持续投入教育和能力建设至关重要。针对临床医生、护士、专职医疗人员和患者的专项项目应确保不断发展的治疗标准得以一致应用，并促进cGVHD表现的早期识别和最佳管理。通过教育、数字工具和幸存者网络赋权患者，将进一步增强依从性、参与度和共同决策。 最后，这些工作组应高度重视精准医疗和公平可及。将基因组学、免疫学和基于微生物组的分析整合到临床决策路径中，可能实现个体化干预，以平衡疗效和毒性。与此同时，通过统一的指南、适应性试验设计和政策倡导，确保全球范围内对新型疗法的可及性，仍是一项道德和科学的迫切需要。 总之，上述倡议应体现卓越协作的愿景，联合各利益相关方，将cGVHD管理从经验主义转向精准医疗，从碎片化转向协调化，从被动应对转向主动、以患者为中心的策略。这一集体路线图不仅指明了通向更佳结局的道路，也凝聚了共同的承诺，即恢复所有cGVHD患者的生活质量和长期健康。 总结 cGVHD仍是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中最艰巨的挑战之一。尽管取得了重大进展，仍需要一种将临床观察与机制洞察相衔接的整合性多学科方法。有意义的进展取决于持续的转化研究和协调一致的全球努力。标准化的诊断和疗效标准、用于风险分层和疾病监测的改良生物标志物，以及完善的临床前模型，是推动该领域向前发展的必要基础。同样，早期识别高危患者、优化预防策略以及合理的治疗排序，应以可靠的生物学关联为指导，而非依赖经验性实践。整合患者报告结局（PROs）和包容性的真实世界数据，对于确保治疗进展转化为患者日常生活的切实改善也至关重要。 最终，通往cGVHD预防和治愈的道路需要临床医生、科学家、监管机构、行业伙伴，以及最重要的患者之间的协调国际合作。通过建立共享数据集、联合临床试验和共识框架，全球移植界能够加速发现和创新。参与本立场声明的各位专家重申他们对这一使命的集体承诺：将cGVHD从一种迁延不愈的并发症，转变为一种可预测、可预防并最终可治愈的疾病。 参考文献：Malard F, Peric Z, Ruggeri A, et al. Chronic graft-versus-host disease: Current situation and unmet needs - A European position statement. Bone Marrow Transplant. 2026;61(4):373-384. doi:10.1038/s41409-026-02817-0 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 编辑：WYR 审核：CSY - 扫码关注我们 -

– Oral presentation will highlight favorable outcomes observed among 21 adults and children with KMT2Ar, NPM1m, or NUP98r acute leukemia who received revumenib post-transplant – – Data underscoring unique aspects of revumenib’s PK profile, including the ability to administer it with gastric acid reducing agents and low-fat meals, will be presented – – Design of ongoing pivotal trials of revumenib plus low or high-intensity chemotherapy in newly diagnosed NPM1m or KMT2Ar acute leukemia will be highlighted – NEW YORK , May 21, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq: SNDX), a commercial-stage biopharmaceutical company advancing innovative cancer therapies, today announced the acceptance of four Revuforj® (revumenib) abstracts for presentation at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, taking place May 29 – June 2, 2026 , in Chicago . “Our strong presence at ASCO highlights our scientific leadership in menin inhibition and our deep commitment to advancing cancer care. We and our collaborators will present new evidence that moves the field forward, including an oral presentation of data showing favorable outcomes among patients who received revumenib in the post-transplant setting. This presentation will provide additional evidence in an area of high physician interest and inform further clinical research,” said Nick Botwood , MBBS, Head of Research & Development and Chief Medical Officer at Syndax. Dr. Botwood continued, “Building on the strong body of efficacy data that distinguishes revumenib, we also look forward to presenting PK data which highlight other important aspects of its profile, including the ability to administer revumenib with commonly prescribed gastric acid reducing agents without the risk of reducing efficacy.” Key revumenib presentations at ASCO 2026: An oral presentation of safety and efficacy data from 21 adults and children with KMT2Ar, NPM1m, or NUP98r acute leukemia who received revumenib as maintenance following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The presentation will include the observed overall survival and relapse rate, along with a comparison to a historical cohort of patients with the same genetic subtypes of acute leukemia treated prior to the advent of revumenib. A poster presentation characterizing the pharmacokinetics (PK) of revumenib, with an emphasis on differentiating aspects of its PK profile, including the ability to 1) administer revumenib with gastric acid reducing agents without the risk of reduced efficacy, 2) ensure optimal exposure in the presence of strong CYP3A4 inhibitors using a clear revumenib dose adjustment strategy, and 3) administer revumenib with low-fat meals. The accepted abstracts listed below are now available online on the ASCO conference website. Copies of the oral and poster presentations will be made available in the ‘Publications & Meeting Presentations’ section of the Syndax website after the data are presented. Full list of revumenib abstracts accepted for presentation at ASCO 2026 (all times in CDT): About Revuforj® (revumenib) Revuforj (revumenib) is an oral, first-in-class menin inhibitor that is FDA approved for the treatment of relapsed or refractory (R/R) acute leukemia with a lysine methyltransferase 2A gene (KMT2A) translocation as determined by an FDA-authorized test in adult and pediatric patients one year and older. Revuforj is also indicated for the treatment of R/R acute myeloid leukemia (AML) with a susceptible nucleophosmin 1 (NPM1) mutation in adult and pediatric patients one year and older who have no satisfactory alternative treatment options. Multiple trials of revumenib are ongoing or planned across the treatment landscape, including in combination with standard of care therapies in newly diagnosed patients with NPM1m or KMT2Ar AML. Revuforj (revumenib) IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: DIFFERENTIATION SYNDROME, QTc PROLONGATION, and TORSADES DE POINTES Differentiation syndrome, which can be fatal, has occurred with Revuforj. Signs and symptoms may include fever, dyspnea, hypoxia, pulmonary infiltrates, pleural or pericardial effusions, rapid weight gain or peripheral edema, hypotension, and renal dysfunction. If differentiation syndrome is suspected, immediately initiate corticosteroid therapy and hemodynamic monitoring until symptom resolution. QTc prolongation and Torsades de Pointes have occurred in patients receiving Revuforj. Correct hypokalemia and hypomagnesemia prior to and during treatment. Do not initiate Revuforj in patients with QTcF > 450 msec. If QTc interval prolongation occurs, interrupt, reduce, or permanently discontinue Revuforj. WARNINGS AND PRECAUTIONS Differentiation Syndrome: Revuforj can cause fatal or life-threatening differentiation syndrome (DS). Symptoms of DS, including those seen in patients treated with Revuforj, include fever, dyspnea, hypoxia, peripheral edema, pleuropericardial effusion, acute renal failure, rash, and/or hypotension. In clinical trials, DS occurred in 60 (25%) of 241 patients treated with Revuforj at the recommended dosage for relapsed or refractory acute leukemia. Among those with a KMT2A translocation, DS occurred in 33% of patients with acute myeloid leukemia (AML), 33% of patients with mixed-phenotype acute leukemia (MPAL), and 9% of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL); DS occurred in 18% of patients with NPM1m AML. DS was Grade 3 or 4 in 12% of patients and fatal in 2 patients. The median time to initial onset was 9 days (range 3-41 days). Some patients experienced more than 1 DS event. Treatment interruption was required for 7% of patients, and treatment was withdrawn for 1%. Reduce the white blood cell count to less than 25 Gi/L prior to starting Revuforj. If DS is suspected, immediately initiate treatment with systemic corticosteroids (e.g., dexamethasone 10 mg IV every 12 hours in adults or dexamethasone 0.25 mg/kg/dose IV every 12 hours in pediatric patients weighing less than 40 kg) for a minimum of 3 days and until resolution of signs and symptoms. Institute supportive measures and hemodynamic monitoring until improvement. Interrupt Revuforj if severe signs and/or symptoms persist for more than 48 hours after initiation of systemic corticosteroids, or earlier if life-threatening symptoms occur such as pulmonary symptoms requiring ventilator support. Restart steroids promptly if DS recurs after tapering corticosteroids. QTc Interval Prolongation and Torsades de Pointes: Revuforj can cause QT (QTc) interval prolongation and Torsades de Pointes. Of the 241 patients treated with Revuforj at the recommended dosage for relapsed or refractory acute leukemia in clinical trials, QTc interval prolongation was reported as an adverse reaction in 86 (36%) patients. QTc interval prolongation was Grade 3 in 15% and Grade 4 in 2%. The heart-rate corrected QT interval (using Fridericia’s method) (QTcF) was greater than 500 msec in 10%, and the increase from baseline QTcF was greater than 60 msec in 24%. Revuforj dose reduction was required for 7% due to QTc interval prolongation. QTc prolongation occurred in 21% of the 34 patients less than 17 years old, 35% of the 146 patients 17 years to less than 65 years old, and 46% of the 61 patients 65 years or older. One patient had a fatal outcome of cardiac arrest, and one patient had non-sustained Torsades de Pointes. Correct electrolyte abnormalities, including hypokalemia and hypomagnesemia, prior to and throughout treatment with Revuforj. Perform an electrocardiogram (ECG) prior to initiation of Revuforj, and do not initiate Revuforj in patients with QTcF >450 msec. Perform an ECG at least once weekly for the first 4 weeks and at least monthly thereafter. In patients with congenital long QTc syndrome, congestive heart failure, electrolyte abnormalities, or those who are taking medications known to prolong the QTc interval, more frequent ECG monitoring may be necessary. Concomitant use with drugs known to prolong the QTc interval may increase the risk of QTc interval prolongation. Interrupt Revuforj if QTcF increases >480 msec and <500 msec, and restart Revuforj at the same dose twice daily after the QTcF interval returns to ≤480 msec Interrupt Revuforj if QTcF increases >500 msec or by >60 msec from baseline, and restart Revuforj twice daily at the lower-dose level after the QTcF interval returns to ≤480 msec Permanently discontinue Revuforj in patients with ventricular arrhythmias and in those who develop QTc interval prolongation with signs or symptoms of life-threatening arrhythmia Embryo-Fetal Toxicity: Revuforj can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential and males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Revuforj and for 4 months after the last dose of Revuforj. ADVERSE REACTIONS Fatal adverse reactions occurred in 9 (4%) patients who received Revuforj, including 4 with sudden death, 2 with differentiation syndrome, 2 with hemorrhage, and 1 with cardiac arrest. Serious adverse reactions were reported in 184 (76%) patients. The most frequent serious adverse reactions (≥10%) were infection (29%), febrile neutropenia (20%), bacterial infection (15%), differentiation syndrome (13%), and hemorrhage (11%). The most common adverse reactions (≥20%) including laboratory abnormalities, were phosphate increased (51%), hemorrhage (48%), nausea (48%), infection without identified pathogen (46%), aspartate aminotransferase increased (44%), alanine aminotransferase increased (40%), creatinine increased (38%), musculoskeletal pain (37%), febrile neutropenia (37%), electrocardiogram QT prolonged (36%), potassium decreased (34%), parathyroid hormone intact increased (34%), alkaline phosphatase increased (33%), diarrhea (29%), bacterial infection (27%), triglycerides increased (27%), phosphate decreased (25%), differentiation syndrome (25%), fatigue (24%), edema (24%), viral infection (23%), decreased appetite (20%), and constipation (20%). DRUG INTERACTIONS Drug interactions can occur when Revuforj is concomitantly used with: Strong CYP3A4 inhibitors: reduce Revuforj dose Strong or moderate CYP3A4 inducers: avoid concomitant use with Revuforj QTc-prolonging drugs: avoid concomitant use with Revuforj. If concomitant use is unavoidable, obtain ECGs when initiating, during concomitant use, and as clinically indicated. Withhold Revuforj if the QTc interval is >480 msec. Restart Revuforj after the QTc interval returns to ≤480 msec SPECIFIC POPULATIONS Lactation: advise lactating women not to breastfeed during treatment with Revuforj and for 1 week after the last dose. Pregnancy and testing: Revuforj can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Verify pregnancy status in females of reproductive potential within 7 days prior to initiating Revuforj. Infertility: based on findings in animals, Revuforj may impair fertility. The effects on fertility were reversible. Pediatric: monitor bone growth and development in pediatric patients. Geriatric: no overall differences were observed in the effectiveness of Revuforj between patients who were 65 years and older, and younger patients. Compared to younger patients, the incidences of QTc prolongation and edema were higher in patients 65 years and older. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Syndax Pharmaceuticals at 1-888-539-3REV or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch. Please see Full Prescribing Information, including BOXED WARNINGS. About Syndax Syndax Pharmaceuticals is a commercial-stage biopharmaceutical company advancing innovative cancer therapies. Highlights of the Company's pipeline include Revuforj® (revumenib), an FDA-approved menin inhibitor, and Niktimvo™ (axatilimab-csfr), an FDA-approved monoclonal antibody that blocks the colony stimulating factor 1 (CSF-1) receptor. Fueled by our commitment to reimagining cancer care, Syndax is working to unlock the full potential of its pipeline and is conducting several clinical trials across the continuum of treatment. For more information, please visit www.syndax.com/ or follow the Company on X and LinkedIn. Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Words such as "anticipate," "believe," "could," "estimate," "expects," "intend," "may," "plan," "potential," "predict," "project," "should," "will," "would" or the negative or plural of those terms, and similar expressions (as well as other words or expressions referencing future events, conditions or circumstances) are intended to identify forward-looking statements. These forward-looking statements are based on Syndax's expectations and assumptions as of the date of this press release. Each of these forward-looking statements involves risks and uncertainties. Actual results may differ materially from these forward-looking statements. Forward-looking statements contained in this press release include, but are not limited to, statements about the progress, timing, clinical development and scope of clinical trials, the reporting of clinical data for Syndax's product candidates, the acceptance of Syndax and its partners' products in the marketplace, sales, marketing, manufacturing and distribution requirements, and the potential use of its product candidates to treat various cancer indications and fibrotic diseases. Many factors may cause differences between current expectations and actual results, including: unexpected safety or efficacy data observed during preclinical or clinical trials; clinical trial site activation or enrollment rates that are lower than expected; changes to Revuforj's or Niktimvo’s commercial availability; changes in expected or existing competition; changes in the regulatory environment; failure of Syndax's collaborators to support or advance collaborations or product candidates; and unexpected litigation or other disputes. Other factors that may cause Syndax's actual results to differ from those expressed or implied in the forward-looking statements in this press release are discussed in Syndax's filings with the U.S. Securities and Exchange Commission, including the "Risk Factors" sections contained therein. Except as required by law, Syndax assumes no obligation to update any forward-looking statements contained herein to reflect any change in expectations, even as new information becomes available. Syndax Contact Sharon Klahre Syndax Pharmaceuticals, Inc. sklahre@syndax.com Tel 781.684.9827 SNDX-G Source: Syndax Pharmaceuticals, Inc.