Aminocaproic Acid

中国NMPA2025年批准新药92个 （新药定义为含中国首次上市的活性成分）。 1类新药 中药 生物药 化药 合计 5 34 53 92 国产 5 22 31 58 进口 0 12 22 34 92 马塔西单抗注射液（2025.11.21） 血友病 11月21日，国家药品监督管理局批准Pfizer Inc.申报的马塔西单抗注射液（商品名：友瑞宁）上市，适用于患有以下疾病且体重 ≥ 35 kg的12岁及以上儿童和成人患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率：不存在凝血因子VIII抑制物的重型A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）或不存在凝血因子IX抑制物的重型B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%）。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。 辉瑞新型人源化抗TFPI单克隆抗体马塔西单抗（Marstacimab；友瑞宁HYMPAVZI）是一种针对组织因子途径抑制剂（TFPI）K2结构域的再平衡药物，该药物曾获得美国食品与药物管理局（FDA）授予的快速通道资格和孤儿药资格，并于2024年10月获FDA上市批准，用于规律性治疗不伴凝血因子抑制物的血友病A（先天性凝血Ⅷ因子缺乏症）或血友病 B（先天性凝血Ⅸ因子缺乏症）的12岁及以上以上患者，以减少出血的发作；11月获得欧盟上市批准。也是国内首个获批的TFPI单抗。 值得一提的是，马塔西单抗提供皮下注射治疗方案，每周给药一次，每次给药所需的准备工作极少。 马塔西单抗的批准基于一项全球性多中心、开放标签关键III期BASIS研究，该研究评估了该药物在成人和12岁及以上患有严重血友病A或B且无抑制剂的青少年中的疗效和安全性，疗效主要衡量标准是患者的年化出血率（ABR）。BASIS研究纳入116例无抑制物的重度血友病患者，患者在为期12个月的主动治疗期（ATP）中接受马塔西单抗治疗，在6个月的观察期内，作为常规护理的一部分接受FVIII或FIX的静脉给药方案。结果显示，马塔西单抗在12个月的ATP期间将ABR显著降低了35%。马塔西单抗的安全性特征与I/II期结果一致，治疗总体耐受性良好，研究中最常报告的不良事件是注射部位反应、头痛、瘙痒和高血压。 传统血友病治疗药物主要依赖凝血因子替代疗法，包括重组凝血因子制剂（如FVIII、FIX）、抗纤维蛋白溶解药（如氨甲环酸、氨基己酸）、免疫抑制剂（如环孢素A、甲氨蝶呤）等。这些药物的使用通常需要根据患者的体重、年龄、病情等因素进行个体化治疗，剂量和使用频率也需相应调整。 血友病临床治疗以规律性替代治疗为主，旨在减少致死或致残性出血，但现有因子治疗存在频繁注射、抑制物等挑战。非因子治疗中双特异性单抗有前景，但剂量调整难。ASH2024公布马塔西单抗研究，其固定剂量方案效果、安全性良好，简化流程，或影响治疗方向，助患者追求更好生活。 91维培那肽注射液（2025.11.14）T2DM GLP-1RA周制剂维培那肽——2025年中国上市的第91款新药 90 镥[177Lu]特昔维匹肽注射液（2025.11.10）前列腺癌 诺华中国首款放射配体核药镥[177Lu]——2025年中国上市的第90款新药 89 盐酸沙瑞环素片（2025.11.10）痤疮 痤疮口服抗生素沙瑞环素——2025年中国上市的第89款新药 88 普基奥仑赛注射液（2025.11.7）r/r B-ALL 百万CAR-T第8款普基奥仑赛儿童白血病首款——2025年中国上市的第88款新药 87 注射用卡拉西珠单抗（2025.11.5）iTTP 赛诺菲罕见病药卡拉西珠单抗疗效仅缩短病程0.19天——2025年中国上市的第87款新药 86 奥格特韦钠胶囊（2025.11.5）新冠病毒  迟来的新冠药奥格特韦——2025年中国上市的第86款新药 85 注射用维贝柯妥塔单抗（2025.10.30）鼻咽癌 乐普生物全球首创EGFR ADC维贝柯妥塔单抗——2025年中国上市的第85款新药 84 马来酸美凡厄替尼片（2025.10.24）肺癌 华东医药第二个新药美凡厄替尼——2025年中国上市的第84款新药 83 那米司特片（2025.10.24）肺纤维化 肺纤维化新药那米司特——2025年中国上市的第83款新药 82 注射用博度曲妥珠单抗（2025.10.17）乳腺癌  科伦第二个ADC博度曲妥珠单抗——2025年中国上市的第81款新药 81 瑞玛比嗪注射液（2025.10.17）GFR诊断  华东GFR诊断瑞玛比嗪——2025年中国上市的第81款新药 80 泽卢克布仑钠注射液（2025.10.11）重症肌无力（MG）重症肌无力新药泽卢克布仑钠——2025年中国上市的第80款新药 80 泽卢克布仑钠注射液（2025.10.11）重症肌无力（MG）重症肌无力新药泽卢克布仑钠——2025年中国上市的第80款新药 79 莫米司特片（2025.10.11）银屑病  银屑病新药莫米司特——2025年中国上市的第79款新药 78 宗艾替尼片（2025.8.29） 非小细胞肺癌（NSCLC） 勃林格殷格翰肺癌新药宗艾替尼——2025年中国上市的第78款新药 77 泽美妥司他片（2025.8.29） 淋巴瘤 恒瑞首个国产EZH2抑制剂泽美妥司他——2025年中国上市的第77款新药 76 口服六价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）（2025.8.22）  六价重配轮状病毒减毒活疫苗——2025年中国上市的第76款新药 75 注射用德达博妥单抗（2025.8.22） 乳腺癌 ADC德达博妥单抗——2025年中国上市的第75款新药 74 地罗阿克片（2025.8.22） 非小细胞肺癌（NSCLC） 地罗阿克——2025年中国上市的第74款新药，13 款 ALK 抑制剂 73 盐酸阿曲生坦片（2025.8.22） IgA肾病 IgA肾病新药阿曲生坦——2025年中国上市的第73款新药 72 参蒲颗粒（2025.8.1） 慢性盆腔痛 康缘1.1类中药新药参蒲颗粒——2025年中国上市的第72款新药 71 甲磺酸兰泽替尼片（2025.7.30） NSCLC 三代非小细胞肺癌兰泽替尼——2025年中国上市的第71款新药 70 雷尼基奥仑赛注射液（2025.7.30）  R/R LBCL国产第7款CAR-T雷尼基奥仑赛——2025年中国上市的第70款新药 69 盐酸妥诺达非片（2025.7.25） EDED新药妥诺达非，扬子江22年22项临床坚持不懈——2025年中国上市的第69款新药 68 重组人白蛋白注射液（2025.7.18） 低白蛋白血症 禾元生物双喜临门，成功IPO+“稻米造血”重组人白蛋白注射液上市——2025年中国上市的第68款新药 67 玛硒洛沙韦片（2025.7.18） 流感 流感新药玛硒洛沙韦17个月完成审批——2025年中国上市的第67款新药 66 利沙托克拉片（2025.7.8） CLL/SLL 利沙托克拉、褪黑素——2025年中国上市的第65-66款新药 65 褪黑素颗粒（2025.7.8） 失眠 64 盐酸司美那非片（2025.7.8） ED ED新药司美那非——出于淫羊藿更胜于淫羊藿，为淫羊藿正名——2025年中国上市的第64款新药 为阅读方便，上半年新药不再赘述，请看链接 2025上半年中国创新药收官分析：63款新药获批，国产40款！ 中国获批创新药清单（2025.11.21）92个 1类新药 中药 生物药 化药 合计 5 34 53 92 国产 5 22 31 58 进口 0 12 22 34 长按下方二维码 立即咨询、领取资料

改写者朱明恕的话： 由国家级专家编写的《86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）》发布了，此指南对于医务人员很有用。我把全文改写为“要点”，旨在宣传指南，方便大家学习了解。近几十年，医学科学快速发展，常见病多发病的诊疗日趋成熟和广泛普及，罕见病的诊疗逐渐提上日程。目前，国内外对罕见病的认知和研究不断进展深入，成果丰硕。由于罕见病极少，大家对罕见病的重视及了解程度尚有待提高。医务人员在进一步搞好常见病多发病的诊疗的同时，增加对罕见病的认识十分必要。学习罕见病有关知识对于提高总体医疗水平肯定是有帮助，也是社会大众欢迎的。此指南篇幅超长（达500余页），内容也非常丰富，新知识新理念新药物新技术很多，值得一看。能把冗长的指南改写为相对简短的“要点”也确实费了不少时间和精力，但只要它有助于指南宣传，又有于大家了解学习，有利于年轻医务人员的成长，有利于社会大众，这只是我这个高龄老者能做的微薄奉献，也让我获得助人之乐。希望大家都能分享和广泛宣传。温馨提示：此文仅是我个人认为的“要点”，如欲全面详尽了解，建议看全文啊。 目录 1.软骨发育不全....1 2.获得性血友病....5 3.指端肥大症....12 4.成人斯蒂尔病....17 5.阿拉杰里综合征....22 6.α1-抗胰蛋白酶缺乏症....27 7.ANCA相关血管炎....33 8.Bardet-Biedl综合征....40 9.白塞病/贝赫切特综合征....50 10.蓝色橡皮疱样痣....57 11.细胞周期蛋白依赖性激酶样缺乏症....60 12.无脉络膜症....63 13.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病....70 14.肾透明细胞肉瘤....76 15.冷凝集素病....82 16.先天性胆道闭锁....87 17.先天性凝血因子Ⅶ缺乏症.....90 18.NLRP3-相关自身炎症性疾病....96 19.梅克尔细胞癌....101 20.皮肤T细胞淋巴瘤....106 21.胱氨酸贮积症....122 22.隆突性皮肤纤维肉瘤....127 23.嗜酸性粒细胞性胃肠炎....134 24.上皮样肉瘤....139 25.面肩肱型肌营养不良症....144 26.家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症....151 27.家族性腺瘤性息肉病.....155 28.进行性骨化性纤维发育不良....160 29.脆性X综合征....164 30.神经节苷脂贮积症....168 31.胃肠胰神经内分泌肿瘤....173 32.胃肠间质瘤....180 33.泛发性脓疱型银屑病....185 34.遗传性甲状旁腺功能减退症....189 35.巨细胞动脉炎....200 36.骨巨细胞瘤....206 37.血小板无力症....210 38.胶质母细胞瘤....215 39.高林综合征....224 40.化脓性汗腺炎....229 41.早老症.....236 42.炎性肌纤维母细胞瘤....245 43.Leber先天性黑矇....251 44.Lennox-Gastaut综合征....257 45.角膜缘干细胞缺乏症....261 46.恶性高热....265 47.恶性胸膜间皮瘤....269 48.黑色素瘤....278 49.异染性脑白质营养不良....283 50.单基因非综合征性肥胖....288 51.多发性内分泌腺瘤病....291 52.发作性睡病.....295 53.神经母细胞瘤....303 54神经纤维瘤病....314 55.神经元蜡样脂褐质沉积症炎....336 56.神经营养性角膜炎....336 57.骨肉瘤....341 58.天疱疮....346 59.新生儿持续肺动脉高压....350 60.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤....356 61.PIK3CA相关过度生长综合征....360 62.真性红细胞增多症....363 63.原发性胆汁性胆管炎....371 64.原发性生长激素缺乏症....374 65.原发性胰岛素样生长因子-1缺乏症....382 66.原发性免疫缺陷病....385 67.原发性骨髓纤维化....392 68.原发性硬化性胆管炎....401 69.进行性纤维化性间质性肺疾病....408 70.复发性心包炎....412 71.早产儿视网膜病....417 72.Rett综合征....423 73.短肠综合征....428 74.全身型幼年特发性关节炎....436 75.系统性肥大细胞增多症....443 76.大动脉炎....454 77.腱鞘巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎....462 78.地中海贫血(重型)....466 79.血栓性血小板减少性紫癜....472 80转甲状腺素蛋白淀粉样变性....478 81.肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征...486 82.肿瘤相关骨软化症....490 83.Von Hippe l-Lindau综合征....494 84.血管性血友病3型....500 85.华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤....505 86.West综合征/婴儿癫痫痉挛综合征....509 ◆1. 软骨发育不全 概述 软骨发育不全（ACH）是一种导致非匀称性身材矮小的遗传性疾病。其典型的临床表现为四肢长骨近端短缩、大头畸形、三叉戟手以及特殊面容（前额突出、面中部发育不良呈现后凹和鼻梁塌陷）。 病因和流行病学 ACH遵循常染色体显性遗传规律，其主要致病基因是成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因（OMIM#134934）。当FGFR3基因发生功能获得性变异时，抑制软骨化骨，导致短肢畸形性身材矮小。大约80%的病例源于新发变异，其发生与父亲年龄偏大存在一定关联，另外约20%是由家族遗传所致。 国外报道，ACH在新生儿中的患病率为（3.72～4.60）/10万。我国ACH的患病率有待进一步的流行病学调查。 临床表现 ACH的典型临床表现包括： ①非匀称性身材矮小：患儿存在中至重度的身材矮小，并伴有短肢畸形。ACH男性成年后的平均身高约为130cm，而女性则约为124cm； ②颅面部发育异常：患儿表现为大头畸形，同时伴有前额突出、面中部发育不良呈现后凹、鼻梁塌陷； ③骨、关节及肌肉异常：患儿四肢长骨近端缩短，伴皮肤褶皱增多。此外，肘关节的伸展和旋转功能受限，伴有短指、三叉手、膝内翻等。 ACH的并发症相当广泛，主要有运动与语言发育迟缓、颅颈交界区狭窄常引起脊髓受压、脑积水、限制性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、腰椎前凸、椎管狭窄、关节松弛、外侧半月板异常、中耳功能障碍、肥胖、心血管疾病、黑棘皮症等。 辅助检查 1.影像学检查特征性表现包括短而坚固的管状骨；方形髂翼；扁平、水平移动的髋臼，髋臼角变小（一般小于10°），坐骨切迹明显变窄；典型的股骨近端透亮度增加，干骺端增宽；尾椎椎弓根间距变窄；指骨近端和中端短；颅骨底部缩短；枕骨大孔、椎管狭窄，相应脊髓受压变性；侧脑室扩大等。 2.基因检测FGFR3基因第1138位核苷酸致病性变异，导致第380位氨基酸改变。 诊断 临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括：不匀称性身材矮小、前额突出的大头畸形、中面部后缩、鼻梁凹陷、四肢近端缩短、皮肤褶皱增多、肘部伸展受限、短指、三叉戟手、膝内翻等特征性体貌，结合骨骼影像学表现，即可做出临床诊断。需进行骨骼X线、头颅脊柱MRI、多导睡眠监测、发育评估等来评估疾病的严重程度。基因检测Sanger测序或靶向基因变异分析是常规采用的分子检测手段。对于那些用Sange r测序无法在常见变异位点发现变异，或者需要与ACH进行鉴别诊断的患儿，可以采用二代测序方法如全外显子测序进行检测。 鉴别诊断 一般而言，所有短肢性侏儒症都属于ACH的鉴别诊断范围。大部分短肢性侏儒症可以通过临床特征、影像学特征和表型出现的时间等进行直接区分。然而在少数情况下，这些疾病的临床表现可能较为相似，难以仅凭上述方法准确鉴别，需基因检测来进一步鉴别。 1.软骨发育低下症（HCH）主要是由于FGFR3基因N540K或I538V变异所致，临床鉴别较困难，主要靠基因诊断区分。 2.致死性软骨发育不良症（TD）临床和影像学特征均与ACH类似，但程度要严重得多。均由FGFR3基因变异引起，但位点不同，故可依靠分子诊断区分。 3.SADDAN综合征（SADDAN）严重ACH伴发育迟缓和黑棘皮病，是由于FGFR3基因上第1949位碱基A>T的变异，引起蛋白K650M变异，需借助分子评估来准确地鉴别。 4.其他需要鉴别的疾病软骨-毛发发育不良、假性ACH、其他干骺端发育不良疾病等。 治疗 1.对症治疗目前ACH尚无特效药物或方法，治疗策略主要是对于症状及并发症给予对症治疗。重组人生长激素和肢体延长手术曾被尝试用于改善ACH患者的身高，但鉴于其疗效不确定以及潜在的副作用，这两种方法并不作为常规推荐。 2.药物研究进展已知FGFR3基因变异是ACH的致病原因，针对ACH分子病因的药物开发策略包括拦截FGFR3蛋白配体，阻断FGFR3蛋白，以及酪氨酸激酶抑制剂（FGFR3蛋白受体的胞内成分），这些候选药物目前大多仍处于临床前研究及临床试验阶段。 临床管理 对于临床确诊为ACH的患儿，定期随访和系统评估至关重要，以及时了解其生长发育状况及并发症，必要时给予医疗干预。临床管理包括以下方面： ①生长发育监测：应用软骨发育不全标准化生长曲线监测； ②颅颈交界区监测：定期行头颈部神经影像学检查及神经系统检查； ③阻塞性睡眠呼吸暂停管理：注意关注睡眠中呼吸紊乱的症状和体征，必要时行多导睡眠监测； ④中耳功能监测：每年行听力测试，直至学龄前阶段； ⑤脊柱监测：对于3岁之前的患儿，建议每6个月进行一次脊柱评估。鉴于ACH成人患者患椎管狭窄风险较高，建议每3～5年进行一次神经系统检查，或在出现新的症状时及时评估；⑥膝内翻监测：如果出现进行性疼痛或严重畸形，应转诊至骨科进行专业评估和治疗。 遗传咨询及产前筛查的建议 对于所有ACH患者及其家庭成员，应提供必要的遗传咨询服务，并对存在高风险的胎儿进行产前诊断。ACH的产前筛查包括绒毛或者羊膜腔穿刺，并同时结合超声检查来进行综合评估。在特定情况下，如患者有生育计划、患者和配偶同患ACH，或患者的配偶患有其他单基因遗传病等情况时，可以考虑植入前遗传学诊断技术来进行产前诊断。 诊疗流程（图1-1） 参考文献 ◆2. 获得性血友病 概述 获得性血友病（AH）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）/FⅨ自身抗体导致FⅧ/FⅨ活性（FⅧ∶C/FⅨ∶C）降低的获得性出血性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。出凝血筛查以孤立性活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长为特征。患者绝大多数是产生了FⅧ自身抗体，又称之为获得性血友病A（AHA），只有少数获得性血友病B的病例被报道，因此本文主要针对AHA进行阐述。 病因和流行病学 AHA的年发病率约为1.5/100万，可发生于男女各年龄段，两个发病高峰分别为育龄女性的围产期及60岁以上人群，儿童罕见。大约有50%的AHA患者可以发现病因或基础疾病，最常见为自身免疫性疾病、恶性肿瘤，1%～5%的患者发生于妊娠期或产后1年内，其他可见于药物引起、感染等。 临床表现 AHA主要临床表现是近期出血，多为自发性，也可发生在手术/侵入性检查后。患者既往无出血史以及无出血性疾病家族史。最常见的出血部位是皮下出血（约80%），肌肉出血次之（约40%），其他部位有胃肠道（21%）、泌尿生殖系（9%）、腹膜后（9%）等，关节出血少见。出血的危害取决于出血部位及出血量，颅内出血、咽喉部出血及胃肠道等部位出血可危及生命；前臂或下肢出血可导致骨筋膜室综合征，髂腰肌出血可损伤股神经，因此这些部位出血具有很高的致残性。部分出血严重病例可伴贫血及血肿引致的相关并发症。有时深部出血而皮肤表面并无瘀斑则难以及时判断为出血。少数患者没有出血表现，因检查凝血功能发现孤立性APTT延长而就诊。 早期报道本病的病死率可高达42%，近年来报道的病死率不超过12%，中国获得性血友病登记（CARE）研究中病死率为6.7%，主要死亡原因包括出血、基础疾病以及继发于免疫抑制治疗（IST）的严重感染等。 辅助检查 疑似AHA的患者需进行APTT混合血浆纠正试验，简称APTT纠正试验，进行抑制物筛查，推荐进行FⅧ∶C检测及抑制物定量来确诊。同时需要排除其他原因导致的APTT延长，如狼疮抗凝物（LA），如果合并凝血酶原时间（PT）延长需排除服用抗凝药物等。本指南中APTT延长的定义为超过本地实验室的正常参考范围上限，或超过当天本地实验室正常对照值10s。 1．APTT混合血浆纠正试验 2.凝血因子活性检测 3.抑制物的定量 诊断 对于新近出现出血症状的患者，尤其是出现肌肉血肿或者大片皮肤瘀斑，若既往无出血病史和出血性疾病的家族史，实验室检查提示孤立的APTT延长，APTT纠正试验不能纠正，单一FⅧ∶C减低，LA阴性，利用Be thesda法及Nijmegen改良法检测FⅧ抑制物，可诊断AHA。 鉴别诊断 1.血友病A伴抑制物 2.其他获得性凝血因子缺乏症 3.LA 治疗 AHA治疗成功的关键在于及时诊断和及早给予恰当的治疗。 1.去除诱因及治疗基础疾病伴有肿瘤、皮肤病、感染等基础疾病患者应积极处理原发病，伴有自身免疫系统疾病（如结缔组织病等）的患者，在选择免疫抑制方案前需要充分了解并考虑既往治疗史；药物相关AHA应脱离药物接触；部分患者无需特殊处理（如围产期女性）；对于初诊没有发现基础疾病的患者，病程可能出现病因逐渐显现的情况，尤其一线及二线治疗均无效或反复复发时，需要继续查找潜在病因并处理。 2.止血治疗止血治疗原则：确诊后应立即采取措施有效止血并预防严重出血的发生。应避免手术、有创操作等，如无法避免，应在有经验的中心或专家指导下，预防性应用旁路途径止血药物后完成；发生肌肉血肿时及时给予止血治疗，避免发生骨筋膜室综合征，应尽量避免手术切开，以防止发生难以控制的出血；静脉穿刺需由有经验的人员进行并减少穿刺次数。止血药物治疗需注意血栓形成的风险，尤其是老年或者伴有血栓形成危险因素（有血栓发生史、持续制动、卧床等）的患者。 （1）旁路途径药物止血治疗：旁路途径药物包括rFⅦa和活化凝血酶原复合物（aPCC）。 （2）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：DDAVP在部分滴度＜2BU/ml且FⅧ∶C＞5％的AHA患者中可能有一定疗效，一般剂量为每次0.3μg/kg，但仅在无其他选择且出血轻微时，经慎重评估后应用。 （3）抗纤溶及其他药物：抗纤溶药物（氨甲环酸及氨基己酸等）可作为除泌尿系出血以外其他部位出血的辅助治疗。局部应用抗纤溶药物可作为黏膜出血的替代方法。 （4）止血疗效评估：止血疗效主要依靠临床综合评估，如患者的主诉、出血部位的症状及体征、血红蛋白水平、红细胞压积及影像学变化。 3.抑制物清除 （1）一般原则：所有患者在确诊后应立即采取免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物，恢复FⅧ∶C。 （2）一线治疗：既往指南基于登记注册研究推荐的一线方案为糖皮质激素单用或者联合环磷酰胺，利妥昔单抗的地位并不统一。 （3）二线治疗及其他治疗：AHA患者经过一线治疗3～5周后抑制物滴度无明显下降时考虑给予二线治疗。 （4）抑制物清除疗效判断：本指南推荐标准如下： 完全缓解： 部分缓解： 无效： 复发： 并发症监测 在IST期间，可每周检测1次FⅧ∶C、抑制物滴度、血常规、血电解质等，以评估疗效及评估IST可能的并发症。 诊疗流程（图2-2） ◆3. 肢端肥大症 概述 肢端肥大症（简称“肢大”）是由于生长激素（GH）分泌过多引起的慢性进行性内分泌疾病，GH作用于肝脏产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1），过量分泌的GH和IGF-1促进全身骨骼和软组织过度增生，导致患者出现典型的肢端肥大症面容,以及全身多器官多系统并发症，严重影响患者的健康和生活质量， 肢端肥大症的诊断和治疗依赖多学科合作诊疗模式。 病因和流行病学 肢端肥大症是一种罕见病，研究报道肢端肥大症的患病率为（2.8～13.7）/10万，发病率为（0.2～1.1）/10万。 临床表现 肢端肥大症的临床表现包括GH和IGF-1过量分泌相关症状、其他垂体前叶功能减退、肿瘤压迫所致症状以及部分大腺瘤可出现垂体卒中。 1.面容等体征改变过量的GH和IGF-1促进皮肤、软组织和骨骼增生，导致眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、口唇肥厚、舌体肥大、下颌前突、下颌咬合不正、多汗、手足肥大、皮肤粗糙增厚等。 2.糖脂代谢异常过量GH分泌可导致胰岛素抵抗，病程较长者可出现胰岛素分泌不足，进而引起糖代谢异常，肢端肥大症患者糖尿病的患病率为20%～56%；GH可增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平增高，导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低等血脂异常，13%～51%肢大患者出现血脂异常。 3.心血管系统心血管系统并发症是肢端肥大症患者的重要死因之一。肢大患者高血压患病率约为30%～60%；左室肥厚发生率约为70%～80%；60%的患者存在心脏舒张功能障碍，不足3%患者进展为心肌收缩功能障碍；少数患者可发生心律失常，多见于结构性心肌病的患者中，部分患者可出现QT间期延长。 4.呼吸系统口咽部软组织增生增厚以及上、下颌骨生长导致患者出现睡眠呼吸暂停综合征，发生率约为60%～80%。 5.骨关节系统关节软骨增生和骨赘形成从而导致关节间隙变窄引发关节痛，还可引起皮质骨和小梁骨破坏，增加椎体骨折风险，肢端肥大症患者椎体骨折患病率是正常人群的3～8倍。 6.神经肌肉系统骨、软骨和软组织增生，压迫正中神经引起腕管综合征，表现为双手麻木、疼痛、肌力下降等。 7.肿瘤风险肢大患者甲状腺结节的患病率可达75%，部分患者为甲状腺癌；发生结肠息肉及结肠癌的风险明显增加，肢大患者结肠息肉的患病率为27%～55%，发生结肠癌的风险较正常人群增加2～14倍。 8.垂体前叶功能减退女性患者可出现月经紊乱、闭经，男性患者出现性功能减退、勃起障碍；出现甲状腺功能减退症时可表现为淡漠、畏寒、便秘、浮肿，但早期阶段临床表现通常不特异；肾上腺皮质功能减退可引起乏力、纳差、恶心、呕吐等，感染等应激状态下可引发肾上腺危象。 9.肿瘤压迫症状可引起头痛、视力下降、颞侧视野缺损；肿瘤侵犯海绵窦时可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经，出现眼球运动障碍、眼睑下垂、对光反射迟钝、复视等；肿瘤侵犯鞍底骨质可引起脑脊液鼻漏。 10.垂体卒中肿瘤体积较大时可出现垂体卒中，发生率约为2%～12%，表现为突发剧烈的头痛、视力下降、颅神经麻痹，严重者可出现意识障碍。 11.混合型垂体GH腺瘤生长激素/促甲状腺激素（GH/TSH）混合型腺瘤患者可出现怕热、心悸、多汗、体重下降等甲亢相关高代谢症状；生长激素/泌乳素（GH/PRL）混合型腺瘤患者可出现自发或触发性泌乳，男性出现性功能减退、勃起功能障碍，女性表现为月经紊乱或闭经、不孕等。 辅助检查 1.GH和IGF-1通过测定空腹或随机GH、IGF-1对疑诊肢大患者进行初步筛查，如空腹或随机GH＜1μg/L且IGF-1在同年龄同性别正常范围内可除外活动性肢大；由于GH测定受应激、低血糖等多种因素影响，单纯空腹或随机GH升高时并不能诊断肢大，须进一步行葡萄糖生长激素抑制试验。 2.葡萄糖生长激素抑制试验（OGTT-GH）口服75g无水葡萄糖粉，分别在服糖前和服糖后30、60、90和120分钟采血测定血糖及GH。目前国内采用服糖后GH谷值≥1μg/L作为诊断肢端肥大症的界值。 3.其他垂体前叶功能包括垂体激素及相关靶腺激素测定，如促肾上腺皮质激素、血皮质醇、24小时尿游离皮质醇、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、睾酮、泌乳素、血清游离或总甲状腺素、游离或总三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素。 4.影像学检查首选鞍区磁共振成像评估垂体GH腺瘤的形态及其与周围结构的关系，垂体动态增强核磁、垂体高分辨核磁可提高垂体微腺瘤的检出率；如存在核磁检查禁忌可行鞍区增强CT；如鞍区核磁未发现垂体腺瘤可行生长抑素标记的核素显像和胸腹盆增强CT以寻找异位分泌GHRH或GH的肿瘤。 5.视功能检查 推荐测定最佳矫正视力和视野，必要时选择光学相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）等评估视神经纤维损伤程度和视路传导情况。 并发症评估 建议完善糖化血红蛋白、糖化白蛋白、空腹及餐后2小时血糖、尿微量白蛋白、血脂、血压等评估代谢相关并发症；完善心电图、心肌酶、心脏彩超评估心功能，如怀疑存在心肌病可完善心肌核磁；如患者存在睡眠打鼾，建议完善多导睡眠监测，必要时行血气和肺功能；完善血清骨代谢指标（钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素、25-OH维生素D、β-胶原降解产物、总1型胶原氨基酸延长肽）、24小时尿钙、骨密度、骨关节影像学、高分辨外周定量CT等评估骨关节系统并发症；完善大便潜血、血清肿瘤标志物、甲状腺超声或穿刺活检、结肠镜筛查潜在肿瘤。 诊断和鉴别诊断 对于存在肢端肥大症典型体貌改变的患者，推荐测定血清IGF-1作为初步筛查。对于肢大临床表现不典型的患者，如存在以下两种及两种以上症状，也应怀疑肢大并推荐测定 IGF-1，这些症状包括：新发糖尿病、多关节痛、新发或难以控制的高血压、心脏疾病（双室肥厚/舒张或收缩功能障碍）、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、多汗、进行性的下颌咬合不良。如IGF-1水平高于同年龄同性别参考人群的正常参考范围上限，建议进一步行OGTT-GH抑制试验，如葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值≥1μg/L可确诊肢端肥大症；如GH＜1μg/L，仍需要密切观察，警惕疾病早期。 治疗 肢端肥大症的治疗目标包括： 1.GH和IGF-1水平的生化缓解： （1）血清GH下降至空腹或随机GH＜1.0μg/L，或OGTT-GH抑制试验中GH谷值＜1.0μg/L； （2）血清IGF-1下降至与年龄和性别匹配的正常范围。 2.肿瘤消除或肿瘤体积缩小。 3.肢端肥大症的临床表现特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善。 手术治疗是肢端肥大症的一线治疗，可选择经鼻蝶入路传统显微镜手术和内镜手术，必要时选择开颅手术。 药物治疗主要用于术前因心血管或呼吸系统并发症无法耐受手术的患者，手术后未缓解的患者，肿瘤侵犯海绵窦预期无法完全切除的患者以及放疗后等待放疗起效的患者，主要包括生长抑素受体配体（SRLs）、多巴胺受体激动剂（DAs）和生长激素受体拮抗剂（GHRA）。 治疗后随访 1.手术后随访 2.药物治疗中随访 3.放疗后随访 参考文献 ◆4. 成人斯蒂尔病 概述 成人斯蒂尔病(AOSD)是一种罕见的、病因不明的自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节肿痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大、外周血中性粒细胞增多、血清铁蛋白升高等为主要表现。AOSD是发热待查的主要病种之一，诊断需首先排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，Yamaguchi标准是最常用的诊断标准。少数轻症者可单用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，多数需激素联合改变病情抗风湿药（DMARDs）及靶向药物治疗。多数AOSD患者预后良好，少数可能出现严重并发症。 病因和流行病学 AOSD与全身型幼年特发性关节炎（sJIA，曾被称为Still病）目前逐渐被视为同一种疾病，是典型的多基因全身性自身炎症性疾病，其主要发病机制是固有免疫系统的过度激活。 AOSD全球发病率约为（0.16～0.4）/10万，患病率（0.73～6.77）/10万。常为中青年发病，20～40岁发病率最高，约占70%，有两个发病高峰，15～25岁和36～46岁，但60岁以后起病者并不罕见，约占7%～10%。女性发病率可能稍高于男性。AOSD是临床上发热待查的主要病种之一，占不明原因发热患者的10%～20%。 临床表现 发热、关节症状、皮疹，常被称为AOSD的三联征。 发热是AOSD最常见的临床表现，存在于84.7%～100%的患者。典型的热型呈弛张热，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过39℃，伴或不伴寒战，部分患者不经退热数小时后体温可自行降至正常，热退后活动自如，一般每日一次热峰，偶有两个热峰。每日发热持续时间大于1周以上。发热可以是AOSD早期唯一的临床症状，因此当遇到不明原因发热的患者时，要考虑到AOSD的可能。 关节痛或关节炎是本病第二常见症状，存在于40%～100%的患者，可为多关节或单关节炎，往往病初较轻，此后受累关节逐渐增多、程度逐渐加重。关节症状与发热有一定相关性，发热时加重、热退后减轻。可以累及任意关节，膝、腕、踝、肘、近端指间关节最常累及。 皮疹是本病的另一个主要表现，约见于51.8%～87.1%的患者。典型的特征性皮疹为一过性不痛不痒的三文鱼色（橙红色）斑疹或斑丘疹，主要分布于躯干或肢体近端，偶可见于面部、手足掌。皮疹与发热相伴随，热起疹出，热退疹消。 有较高的铁蛋白水平，易合并严重并发症，对激素治疗效果不佳。 AOSD患者其他常见的临床表现包括：肌痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大。AOSD患者中56.2%～83.9%有肌痛主诉，往往与发热相关，肌力一般不受影响，多不伴有肌酶升高和肌电图改变。多数AOSD患者有咽痛，一般发生于疾病早期，可为前驱症状，有时存在于整个病程中，查体可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，无化脓性表现，咽拭子培养阴性。AOSD患者常有肝脾淋巴结肿大。 并发症方面，巨噬细胞活化综合征（MAS）是AOSD最重要的严重并发症，可危及生命，发生率为12%～15%。AOSD其他并发症相对少见，包括血栓性微血管病、弥散性血管内凝血、暴发性肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征等。 传统上，AOSD的临床病程可分为单发型、多发型及慢性型。近年来，有学者提出根据患者发病时的主要临床表现将AOSD分为系统型和关节炎型，系统型以发热及全身症状为主要表现；关节炎型以关节炎为主要临床表现，全身性症状较轻，易进展为慢性侵蚀性关节炎。这种分型，对于治疗方案的选择和预后的判断，有一定指导意义。 辅助检查 AOSD作为一种排除性诊断，目前尚无具有诊断特异性的检查，患者需要完善大量检查，一方面评估AOSD的病情活动程度及并发症的有无，一方面排除其他发热性疾病。 1.常规实验室检查 2.排除其他发热性疾病 （1）感染相关检查： （2）风湿免疫相关检查： （3）肿瘤相关检查： 诊断 AOSD无特异性诊断方法，目前最常用的诊断标准是Yamaguchi标准（表4-1），这个标准首先必须否定排除标准，即排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。该标准的灵敏度为96.3%,特异度为98.2%。 鉴别诊断 AOSD患者多以不明原因发热为主诉，应遵循不明原因发热的鉴别诊断思路，与感染、肿瘤及其他系统性疾病相鉴别。 1.感染性疾病 2.肿瘤性疾病 3.其他系统性疾病 治疗 1.非甾体抗炎药（NSAIDs）    由于80%以上患者不能单纯依靠NSAIDs控制病情活动，且约20%的患者会出现不良事件，因此NSAIDs仅作为诊断过程中使用激素之前过渡性、支持性治疗，目的是控制体温、缓解关节疼痛。用药期间应监测肝肾功能。 2.糖皮质激素    糖皮质激素是一线用药，起始剂量为泼尼松0.5～1 mg/（kg·d），常在数天内起效，2～4周后，炎症标志物正常时，逐渐减量。 3.改变病情抗风湿药（DMARDs）    既往建议对于病情活动度高的患者尽早使用DMARDs，甲氨蝶呤（MTX）是首选药物，每周一次，每次7.5～15mg。 4.靶向治疗    包括TNF抑制剂、IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、JAK抑制剂。 （1）目前有三种IL-1抑制剂： （2）IL-6抑制剂： （3）TNF抑制剂： （4）JAK抑制剂： 并发症监测 AOSD最重要的并发症是MAS。当AOSD患者出现持续高热、明显脾大、血二系或者三系下降、肝损加重、纤维蛋白原下降、铁蛋白极度升高时，要高度警惕MAS的发生。 参考文献 ◆5. 阿拉杰里综合征 概述 阿拉杰里综合征（ALGS）是一种常染色体显性多系统受累的遗传病，由Danie l Alagille等于1969年首次报道。该病估计的发病率约为1/5万～1/3万，无明显性别差异，主要临床特征有慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环、特殊面容和肾脏畸形，是合并肝外器官受累的儿童慢性胆汁淤积的最常见原因之一。 病因和流行病学 ALGS由高度保守的NOTCH信号通路缺陷导致。NOTCH信号通路调控细胞组织发育、稳态和修复。已知NOTCH信号通路存在5种配体（JAG1、JAG2、DLL1、DLL3和DLL4）和4种受体（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4）。 最初估算的全球ALGS的发病率在1/7万。 临床表现 ALGS的显性率约98%，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。它可累及多个器官，临床以肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容表现最常见。截至目前，多项临床研究显示基因型与表型之间无显著关联。 1.肝脏表现常表现为不同程度的胆汁淤积，导致慢性胆汁淤积性肝病。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的患者黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可随年龄增长逐渐缓解。瘙痒是ALGS的突出表现。ALGS患者可有严重的高脂血症，以血清中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随胆汁淤积改善可消失。凝血功能障碍常见，多数注射维生素K1可纠正。肝脏表型的严重程度是影响ALGS患者预后的主要原因。 2.心脏表现心脏杂音是ALGS患者的常见体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起。肺动脉狭窄可单独存在，也可合并法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等。 3.骨骼表现ALGS患者可有脊椎异常，主要表现为蝶形椎骨，多见于胸椎。蝶形椎骨通常不表现出临床不适症状。33%～87%的患者可出现特征性的蝶形椎骨。其他骨骼异常包括尺桡骨融合、脊柱片显示椎体中央透亮等。此外，ALGS综合征患者可因缺乏维生素D发生代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折。 4.眼部表现角膜后胚胎环是凸出中心位的Schwalbe环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处，是最具有特征性的眼部表现。角膜后胚胎环可见于56%～95%的患者，但是8%～15%的正常人也可出现，所以角膜后胚胎环单独出现诊断价值有限。其他眼部异常包括青光眼、角膜巩膜发育不全、中胚层发育不全、视神经乳头异常等。该病患者的眼部异常很少出现临床症状。 5.面部表现ALGS患者的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。小婴儿以前额突出多见，随年龄增长，其他各项特征逐渐突出。在成年人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。其他面部特征还有耳朵大等。 6.肾脏表现ALGS患者可有孤立肾、小型肾、多囊肾等肾发育异常，部分患儿可出现肾小管酸中毒。 7.其他表现ALGS患者可出现血管发育异常，可表现为烟雾病、肾动脉、腹腔动脉、肠系膜上动脉、锁骨下动脉等异常。有研究证实超过30%的ALGS患者头颅MRI提示血管异常，这些患者大多无任何症状。其他的异常有声音尖、音调单一等。许多患者的父亲或母亲可表现出ALGS的1项或1项以上临床特征，其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。 辅助检查 1.常规实验室检查多数ALGS患者肝功能化验中可见血清胆红素、胆汁酸升高，GGT明显升高，血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。部分患者肝脏表型轻，血清胆红素可在正常范围内，以转氨酶升高为主。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素K1后可纠正。该病患者多伴有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明显。部分患者尿常规及血气分析可见肾小管酸中毒表现。 2.影像学检查部分腹部超声可见肾脏发育不良、孤立肾等异常。心脏超声可见肺动脉狭窄等畸形。部分患儿行头颅MRI血管成像可见动静脉畸形。 3.肝组织病理肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是Alagille综合征必不可少的特征。近年研究发现有些患儿在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。 诊断 临床诊断的确立依赖于综合判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等5个主要临床表现的其中3个，并排除其他可能原因。现在肾脏异常也列为主要异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检，修订的诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有JAG1/NOTCH2基因突变或阳性家族史时，2个主要标准通常即可确诊。 鉴别诊断 ALGS患者血清GGT升高明显，因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别。 治疗 目前尚无特异的治疗手段，主要是支持治疗和对症处理。由于该病有多系统受累，因此良好的管理需要多学科专科医师参与。肝病方面主要面临的是胆汁淤积及其并发症，包括脂溶性维生素缺乏。通常需要常规补充脂溶性维生素，并通过维生素浓度或凝血酶原时间进行检测。 参考文献 ◆6. α1-抗胰蛋白酶缺乏症 概述 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种由S ERPINA1基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病（COPD）和肺气肿。 本病的诊断主要基于血清α1-抗胰蛋白酶（AAT）浓度筛查、基因检测，以及等电聚焦凝胶电泳发现AAT迁移率表型改变。AATD相关肝病的主要治疗是生活方式改变（如戒酒、降低体重、控制糖尿病等）及对症支持治疗，当出现终末期肝病时需肝移植治疗；AATD相关肺病的主要治疗是戒烟、AAT补充疗法，当出现严重肺气肿时可进行肺移植治疗。 病因和流行病学 目前已发现S ERPINA1基因有超过150种突变，其中最常见的正常等位基因被命名为“M”等位基因，而最常见（可见于＞95%的AATD患者）的致病性等位基因包括“S”“Z”等位基因。 AATD的主要发病机制是突变的AAT发生错误折叠并形成多聚体而储积在肝细胞内，从而引起肝细胞凋亡、炎症坏死及纤维化，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌。 临床表现 AATD可表现为肝病或肺病，或二者皆有。PI*ZZ基因型者，明确诊断时，61.4%表现为肺病，5.4%表现为肝病，20.1%二者皆有，13.1%无疾病表现；而PI*SZ基因型者，47.1%表现为肺病，12.4%表现为肝病，12.7%二者皆有，27.9%无疾病表现。 AATD相关肺病的典型临床表现为早发型COPD、下叶为主的全腺泡型肺气肿。 此外，极少数AATD患者（0.1%～0.9%）还可有坏死性脂膜炎的表现，PI*ZZ、PI*MZ、PI*SS和PI*MS等多种基因均可发生脂膜炎，但是50%以上的病例见于PI*ZZ基因型患者。 辅助检查 1.肝脏生化检查和肝脏影像学检查可见不同程度的转氨酶升高、谷氨酰转肽酶升高或胆红素升高，随疾病进展，可有白蛋白降低、血小板减少、凝血酶原活动度降低。肝脏影像学检查可见慢性肝病征象，如肝脏质地不均匀等；严重者可见肝硬化（如肝脏缩小、表面不规则、肝实质结节样等）及门脉高压表现（如门脉和脾静脉增宽、脾大、食管胃静脉曲张及门体侧支循环形成等）。 2.肺功能检查和胸部影像学检查肺功能检查可见第一秒用力呼气量（FEV1）和肺一氧化碳弥散量（DLCO）明显降低。胸部影像学检查可见全腺泡型肺气肿（多见于下叶，但亦可见于上叶）及支气管扩张等表现。 3.血清AAT水平测定常用比浊法测定。不能仅凭血液AAT水平来确诊或完全除外AATD。 4.AAT表型有些突变并未导致AAT的电泳迁移率改变（即仍表现为M型），或当患者体内AAT含量比较低甚至血中根本没有AAT时，其电泳迁移率表型无法测定，此时需进一步行基因分析才能确定诊断。 5.AAT基因分析测试样本可包括口腔拭子或外周血。以鉴定少见或新的致病突变。 6.肝活检肝活检病理检查是评估肝脏损伤程度和纤维化程度最可靠方法，也对病因诊断和鉴别诊断有很大帮助。 诊断 AATD的诊断需结合慢性肝病和COPD的临床表现及相关辅助检查异常，血清AAT水平、AAT表型及基因型来综合判断。诊断AATD的AAT水平的最佳界值为1.1g/L，其区分正常基因型PI*MM与至少携带一个缺陷等位基因PI*MS或PI*MZ的灵敏度、特异度分别为73.4%、88.5%，但不能仅凭血清AAT水平来确诊或完全除外AATD。AAT表型分析或基因型分析是诊断AATD的金标准，而肝活检PAS-D染色发现肝细胞内包涵体是诊断AATD所致肝病的金标准。 鉴别诊断 1.AATD相关肝病 2.AATD相关肺病 治疗 1.AATD相关肝病的治疗 （1）一般治疗：主要采取支持性措施，以预防或减少慢性肝脏疾病并发症。戒酒、降低体重、控制糖尿病等，以延缓肝脏疾病进展。 （2）肝移植：对于进入终末期肝病的AATD患者，肝移植是唯一有效的治疗手段。 （3）新兴治疗手段：目前正在研发多种针对AATD肝病的基因或细胞治疗手段，以抑制突变AAT的表达，促进AAT的分泌、降解或自噬。 2.AATD相关肺病的治疗 （1）支持治疗和标准药物治疗：遵循COPD治疗指南，戒烟；采用支气管扩张剂，吸入性或口服糖皮质激素；肺康复治疗适用于运动耐量下降患者；合并呼吸道感染者，尽早予抗感染治疗；接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗。 （2）AAT补充治疗：AAT补充治疗是目前提高血液及肺间质AAT水平最直接、最有效的方法。其治疗适应证，即符合以下所有条件的患者：①年龄≥18岁；②从不吸烟或已戒烟者；③存在符合重度AATD的PI*ZZ基因型；④血清AAT水平较低(<11μmol/L或<57mg/dL)；⑤肺功能检查存在气流受限证据（FEV1为35%～65%预测值）。其禁忌证：①年龄小于18岁；②IgA缺乏；③对AAT药物成分过敏；④对血容量增加不耐受。 （3）肺移植：应遵循针对其他晚期肺病患者的指南，选择接受肺移植的AATD患者。 3.AATD相关脂膜炎的治疗 （1）口服药物氨苯砜可作为一线治疗，50～100mg/d。 （2）静脉输注纯化AAT，使用剂量大于肺气肿的批准治疗剂量，为90～120mg/kg。 （3）需要注意的是，目前临床观察发现局部和全身性糖皮质激素给药对治疗该病没有帮助。 4.患者自我管理 （1）避免吸烟或戒烟。 （2）避免接触粉尘等。 （3）从预防肝脏疾病角度，推荐接种甲肝疫苗、乙肝疫苗；限制饮酒；保持健康生活方式，避免超重或肥胖。 （4）监测肺部并发症。 （5）监测肝脏并发症。建议每半年检查一次甲胎蛋白、腹部超声。 诊疗流程（图6-1） 参考文献 ◆7. ANCA相关血管炎 概述 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）是一组以患者血清中能够检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但也可有中等大小动脉受累。AAV包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）三种临床类型。AAV通常为进展性疾病，诊断困难，死亡率高。 AAV临床表现复杂多样，可以累及全身多个器官系统，尤其是血液供应丰富的重要组织器官，如肾脏、肺脏、神经系统、皮肤等。此外，AAV的另外一大特点是可以因感染或肿瘤模拟所致，这不仅增加了AAV临床表现的复杂程度，也给AAV的诊断带来了很大困难。AAV的病程以缓解与复发交替为特点，复发率很高，多脏器损伤进展最终致死，因此早期诊断、尽快控制病情是AAV诊治的关键。 病因和流行病学 AAV属于少见的系统性自身免疫性疾病。感染是重要诱因，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、EB病毒、巨细胞病毒、衣原体等。 临床表现 GPA、MPA和EGPA具有一些共同的临床表现。 1.全身表现多数患者会出现全身症状如发热、关节痛、关节炎、肌痛、乏力、食欲减退和体重下降等。 2.皮肤、黏膜是ANCA相关血管炎最常受累的器官之一，可以表现为口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡亦较常见。 3.眼部表现常见表现有眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎和虹膜炎，一些患者会出现明显的突眼；少数患者可以出现视物模糊、复视、视力下降甚至失明。眼底检查可以见到视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成。 4.耳鼻喉耳部受累以中耳炎、神经性或传导性听力丧失最常见；耳软骨受累可出现耳廓红、肿、热、痛；鼻塞、脓血涕、脓血鼻痂是常见的鼻和鼻旁窦炎症的表现；鼻软骨受累可以导致鞍鼻；喉软骨和气管软骨受累可以出现声嘶、喘鸣、呼吸困难、声门下狭窄，一些患者声门或气管狭窄严重。 5.呼吸系统常见的症状有咳嗽、咳痰，一些病情严重的患者会出现咯血和呼吸困难。EGPA患者的突出呼吸系统表现为哮喘。肺部影像学上可以见到胸膜炎、胸腔积液、肺浸润影、多发结节、空洞形成和间质病变；气道受累很常见，表现为气道内膜不光滑、结节样改变，气道软骨破坏可出现气道狭窄，一些患者会出现气道周围牵拉造成的支气管扩张。 6.神经系统以周围神经受累多见，其中多发性单神经炎是最常见的周围神经系统病变，可以表现为周围感觉神经病；中枢神经系统可以表现为头痛、器质性脑病性意识模糊、抽搐、脑卒中、脑脊髓炎、脑神经麻痹等，神经系统受累通常提示病情严重，需积极治疗。 7.肾脏肾脏是AAV最常累及的器官之一，血尿、蛋白尿、高血压常见；尿液检查可以看到变形的红细胞、红细胞管型；一些患者血肌酐升高，部分患者会出现急进性肾炎综合征。肾脏活检以细胞性或纤维性新月体形成为主要表现，免疫荧光检查几乎检测不到免疫复合物，或仅有少量免疫复合物。 8.心脏AAV患者后的心脏受累可以表现为心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜关闭不全；一些患者可以出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死等；一些患者还会出现心力衰竭的表现；一些中等大小血管受累的患者可以出现肢体脉搏减弱或消失。 9.消化系统AAV消化系统症状多数为治疗AAV使用药物所致，临床上以腹痛、腹胀最常见。因AAV疾病本身造成的消化系统相对较少见，但是为疾病严重的表现。AAV胃肠道受累的临床表现多为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎等，少数患者还可以出现急性胰腺炎。腹部受累通常预示患者的长期预后差。 GPA、MPA和EGPA分别具有各自的临床特征。 肉芽肿性多血管炎（GPA） 显微镜下多血管炎（MPA） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA） 临床表现一般分为3个阶段：第一阶段为哮喘，临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，可没有临床症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，出现EGPA相应症状。 辅助检查 AAV缺乏特征性的实验室检查。 诊断 目前AAV没有诊断标准，仅有分类标准，但由于分类标准是对绝大多数AAV患者临床表现特征的高度凝练，因此在临床上，可以参照分类标准，结合具体患者的临床表现、实验室检查和影像学表现来做出诊断。2022年美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制定了AAV的分类标准，在使用这些分类标准时应明确患者所患疾病为AAV，且除外了能够引起相似临床表现的其他疾病，如系统性风湿病、感染和恶性肿瘤等可模拟AAV临床表现的疾病。 鉴别诊断 AAV的临床表现复杂，多种疾病，尤其是感染、肿瘤、弥漫性结缔组织病可出现与AAV相似的临床表现，因此需要进行认真的鉴别才能最终确定诊断。感染和恶性肿瘤会模拟ANCA相关血管炎的临床表现，应高度警惕。 1.感染性疾病 2.恶性肿瘤 3.血栓栓塞性疾病 治疗 AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。糖皮质激素是AAV的一线治疗药物。 （1）诱导缓解治疗尽快控制疾病的急性损伤，使疾病进入到稳定状态对改善AAV患者的预后至关重要，是减少脏器损害的关键。 EGPA的发病机制与GPA和MPA存在一定差异，其诱导治疗首选药物为糖皮质激素，对病情严重患者，可以考虑CTX或利妥昔单抗。对于难治的、非重症EGPA患者的诱导治疗可以考虑使用针对IL-5的单克隆抗体美泊利珠单抗来治疗。 GPA的治疗原则与药物选择基本同MPA。但由于GPA较MPA更易复发，因此，GPA的维持治疗持续时间至少为2年。 （2）维持缓解治疗目前常用的维持治疗方案为主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、钙调蛋白酶抑制剂等和利妥昔单抗。 参考文献 ◆8. Bardet-Biedl综合征 概述 Bardet-Biedl综合征（BBS）又称为性幼稚-肥胖-多趾综合征，是一种罕见的非运动性纤毛功能障碍疾病，常染色体隐性遗传模式。主要是由编码BBS蛋白体（BBSome）、伴侣蛋白和纤毛内运输蛋白（IFT）的基因变异所致，常累及全身多个脏器，以视网膜色素变性、中心性肥胖、智力障碍、多指/趾、肾脏异常及性腺功能减退为主要临床表现。随着遗传学检测技术广泛应用，BBS相关的致病新基因不断被鉴定。然而，由于该病罕见，临床认识不足常常出现延迟诊断和漏诊现象。 病因和流行病学 国外报道BBS患病率为0.7/10万，出生时患病率为0.5/10万，存在人种和地域差异，北美和欧洲患病率为1/16万，科威特为1/1.7万，法罗群岛为1/3700，中国目前没有流行病学调查数据。 临床表现 虽然对BBS的遗传学有了深入的了解并建议进行精准诊断，但临床诊断依然适用于BBS的筛查评估。 具体如下： 1.主要症状 （1）视网膜色素变性：是BBS患者最重要的表现，严重影响生活，发生率达90%～100%。视力丧失的原因是视杆视锥细胞营养不良，初始症状为夜盲，其后出现视力下降、畏光、周围性视力丧失，最后视力全部丧失。平均起病年龄为8～9岁，进展速度快，大约15岁时完全失明（大部分发生在8～43岁）。 （2）肥胖：是BBS的常见特征，出生时体重多正常，随着年龄的增长肥胖的患病率逐渐增加，在6～11岁达到高峰，超过80%的儿童会出现肥胖，并持续到成年，成年期平均体重指数（bBMI）约为35kg/m2。 （3）多指/趾：占79%，多为轴后型，即尺侧多指/腓骨侧多趾，多趾明显多于多指畸形。但BBS17型常为轴中型。 （4）认知障碍：发生率约66%，大多为轻度或中度，伴随有注意力缺陷，语言欠流利、推理能力差、情绪障碍等。 （5）性腺发育不良：是BBS的诊断标准之一，男性和女性均可发生，发生率约59%，男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾、前列腺囊肿和尿道下裂，以及低促性腺激素性性腺发育不良，女性可表现为子宫、输卵管、卵巢发育异常，或者阴道发育不全或闭锁。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道2.7%女性患者可以生育健康后代。 （6）肾脏异常：发生率约为52%，可表现为泌尿系统畸形，如肾积水、肾脏发育不良、肾脏囊性病变、肾缺如、双肾、马蹄肾或异位肾等，也可表现为神经源性膀胱、肾浓缩功能障碍及慢性肾小球肾炎。31%的儿童和42%的成人存在慢性肾脏疾病，10%的儿童患者在中位年龄8.4岁时确诊终末期肾脏疾病，这也是BBS死亡的主要原因。末期肾病需要透析或移植治疗，据报道，肾移植后长期随访效果良好。 2.次要症状 （1）特殊面容：如前额窄、头大、眼睑下垂、鼻梁凹陷、人中长等。 （2）口腔和牙齿异常：发生率为50%，主要表现为牙釉质发育不全、牙列拥挤、牙根短、牙发育不全或小牙、高腭弓等。 （3）神经系统：主要表现为感觉异常、共济失调、伴肌张力轻度亢进的协调性差、癫痫发作、言语异常、行为和精神异常等。 （4）嗅觉缺失/嗅觉减退：与嗅觉纤毛或嗅球缺陷有关。 （5）呼吸道疾病：由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。 （6）心血管系统疾病：发生率为29%，可以表现为房室间隔缺损、双侧上腔静脉、下腔静脉中断等。此外，也有偏侧性缺陷的报道，如完全性内脏异位、无脾或多脾等。 （7）消化系统异常：包括胃肠道解剖异常、炎症性肠病、先天性巨结肠、乳糜泻和肝病等。 （8）内分泌代谢异常：包括代谢综合征、糖代谢异常（胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2型糖尿病）、高脂血症（通常为高甘油三酯血症）、亚临床甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征。 （9）皮肤改变：表现为脂溢性皮炎、毛周角化症、化脓性汗腺炎、黑棘皮征等。 （10）骨骼发育异常：可能合并脊柱侧弯、下肢不等长、足内翻、胫骨内翻、关节松弛等。 诊断 1.临床诊断若患者具有典型的临床表现，则易于临床诊断。1999年Beales等提出的BBS诊断标准如下：符合4条主要症状或符合3条主要症状及2条次要症状即可临床诊断为BBS（表8-1）。 2.遗传学诊断缺乏典型临床特征的患者难以进行早期诊断，可行基因检测确诊。 基因型与表型的关系BBS致病基因目前报道有28个，变异类型不一，部分为修饰基因，且各个蛋白之间存在相互作用，因此基因型和表型有一定的相关性但并不显著（表8-2）。 鉴别诊断 BBS是视网膜变性相关综合征第二常见病因，仅次于Ushe r综合征，后者也以感音神经性听力损失为特征。BBS和其他纤毛病之间存在症状重叠，且导致BBS的致病变异可能引起其他纤毛相关疾病综合征，需要注意鉴别，具体见表8-3。 治疗 确诊BBS后进行多系统受累状况评估（表8-4），制定个体化的治疗方案。目前BBS无特异性治疗方法，只能对症治疗，需要多学科联合长期随访。 1.视网膜色素变性    应早期规划失明情况下的生活技能训练，如学习盲文、适应性生活技能、语音等计算机技能应用。控制代谢综合征、高血压或糖尿病等，适当予以血管扩张剂、视神经和视网膜营养药（如尼伐地平等），适当补充微量元素、维生素A、胡萝卜素或叶黄素。已有α-AMS、ArgusⅡ以及IRISⅡ三种视网膜假体获得美国FDA批准或欧盟认可，但其手术较为复杂，假体的稳定性和远期效果均需进一步验证。 2.肥胖    建议采用健康、低热量的饮食，限制简单碳水化合物的摄入，并定期进行有氧运动，如步行、徒步旅行、骑自行车和游泳，控制体重的增加。 3.嗅觉丧失/嗅觉减退    嗅觉缺失或减弱的人应该用其他方法来检测危险物质（例如，变质的食物、烟雾、气体）。 4.肾脏疾病、胃肠道疾病和肝脏疾病、甲状腺功能减退和性腺功能减退，治疗同普通人群。 5.解剖异常如多指/趾、牙齿异常、先天性心脏病、泌尿生殖系畸形等解剖结构异常，需进行手术干预。 5.康复治疗    发育迟缓和智力异常，需根据不同年龄需求及受累程度，进行个性化的康复训练，如运动、语言康复等。 6.新的治疗方法    2018年美国和欧盟批准了基因治疗药物Luxturna®治疗RPE65基因突变引起的Leber先天性黑矇和常染色体隐性遗传性的视网膜色素变性。还有多项其他基因相关视网膜色素变性基因治疗已进入临床研究阶段。 诊疗流程（图8-1） 参考文献 ◆9. 白塞病/贝赫切特综合征 概述 白塞病（BD）又称贝赫切特综合征，是一种以血管炎为基本病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及心脏及大血管、神经系统、胃肠道、关节等器官。BD可引起任何大小和类型血管的血管炎，临床表现存在高度异质性。鉴于该病往往表现为不同的临床表型症候集簇，如皮肤黏膜型、关节型，血管型、胃肠型、眼型和中枢神经系统型，同时疾病表现的地域性、某些家系中症候群及不同脏器受累患者的药物治疗反应均存在差异，近年来很多学者倾向将其称为白塞综合征（BS）。 病因和流行病学 目前BD病因不明，多数认为其是在遗传易感性的基础上，在感染等多种环境因素作用下，机体免疫功能的过度激活和免疫耐受的丧失，导致机体多系统炎性损伤的一类临床症候群。主要因素包括： 1.遗传因素 2.感染因素 3.免疫因素 4.内皮激活和高凝状态 BD在世界范围内有较大地域差异，中国BD的患病率估测约为14/10万，北方可高达110/10万，而北美和北欧国家的患病率为1/1.5万～1/50万。BD高发地区的男女患病率相近，在美国和北欧则女性更多见。发病年龄多为15～50岁，中位发病年龄34岁。 临床表现 BD多起病隐匿，临床表现多样，病情呈反复发作与缓解交替。全身多系统、多脏器均可受累，皮肤黏膜损害是最常见的临床表现，眼、血管、胃肠道、神经系统受累者预后不佳。部分患者伴有发热、体重减轻等非特异性临床表现。 1.口腔溃疡复发性口腔溃疡（＞3次/年）常为BD最早及最常出现的临床表现。 2.生殖器溃疡很少为首发表现，发生率为51.7%～93%。在男性多见于阴囊，亦可在阴茎、龟头和环肛门周围。在女性最常见于大阴唇，亦可出现在小阴唇、阴道、宫颈处。与口腔溃疡比，生殖器溃疡出现的次数较少，数目亦少，但通常更深更大，边缘不规则，常疼痛剧烈，溃疡愈合后常留有瘢痕。 3.皮肤损害约39.4%～87.1%的患者可出现皮肤损害，表现多种多样，包括假性毛囊炎、结节红斑、坏疽性脓皮病、Swe e t综合征样病变等。 4.眼损害约50%的患者有眼部受累，可表现为葡萄膜炎、巩膜炎、角膜融解等，以白塞葡萄膜炎（BU）最为常见，是BD患者致残的最主要原因，临床预后较差、致盲率较高。 5.血管损害2.2%～50%患者可有血管受累，且以男性居多。血管受累是BD死亡的主要原因之一。各种不同直径的动脉和静脉均可受累，静脉受累更常见，包括血栓性浅静脉炎和深静脉血栓形成（DVT）。 6.心脏损害临床表现多样，可出现心包炎、瓣膜病变、冠状动脉病变、心内血栓、心肌炎、心内膜炎、传导异常等，多提示不良预后。 7.消化道损害发生率4%～38%，从食管至肛门全消化道均可受累，可单一部位或多部位受累，以回肠末端、回盲部、升结肠受累最多见。临床表现为腹痛、腹部包块、腹泻、腹胀、吞咽困难、嗳气、呕吐、便血、便秘等，溃疡累及食管时可出现顽固性胸骨后疼痛，严重者出现消化道溃疡、出血、肠穿孔、肠梗阻和瘘管形成等。 8.神经系统损害发生率为2.3%～44%，多发生于30～40岁，男性患者多见。分为脑实质受累、非实质受累和周围神经系统受累。脑实质性受累最常见（约80%），累及端脑-间脑交界处、脑干和脊髓，表现为亚急性发作的头痛、脑神经麻痹、构音障碍、共济失调和偏瘫，是BD的主要致残、致死原因。 9.关节损害5.3%～93%的患者出现关节症状，通常为非对称性、间歇性、非侵蚀性外周单关节炎或寡关节炎，最常累及膝、踝等大、中关节。临床表现为关节红、肿、热、痛，大多预后良好，少有关节畸形。部分患者可出现骶髂关节受累。 10.其他临床表现BD可见到胸腔和心包积液。 辅助检查 BD无特异性生物标志物或病理组织学特征。 HLA-B5/51阳性率较高。针刺反应试验是诊断BD的特异性体征。 此外，多种特殊眼科检查，如眼底荧光素血管造影（FFA）在评估视网膜血管炎方面具有重要作用，而OCT则可用于黄斑病变的诊断和评估；胃肠镜下发现的消化道典型溃疡，是BD肠道受累的确诊依据；血管超声、心脏超声、CTA等检查对BD心脏大血管受累的评估至关重要；头颅MRI和脑脊液检查则有助于神经BD的诊断，并能排除感染，而头颅MRV可用于诊断CVST。 诊断 BD诊断主要依据临床症状，应详尽地采集病史及典型的临床表现。1990年国际BD研究组制定的BD诊断（分类）标准（ISGBD)曾广泛使用，灵敏度为85%，特异度为96%。但该标准将口腔溃疡作为诊断的必要条件，对具有典型口腔、外阴溃疡和眼炎的患者相对容易诊断，对不典型表现，尤其是以预后不良的系统病变发病的患者却难以确诊。 鉴别诊断 1.复发性口腔溃疡口腔溃疡几乎可见于所有BD患者，但需注意与其他疾病引起的口腔溃疡鉴别。 2.赖特综合征（RS）该病以无菌性尿道炎、结膜炎和关节炎为基本特征，可有皮疹和外阴部溃疡。 3.强直性脊柱炎该病是以中轴关节慢性炎症为主的全身性疾病，病变主要累及骶髂关节和脊柱，髋、膝和踝等外周关节也可以受累。 4.克罗恩病克罗恩病也可出现口腔溃疡、眼炎、关节炎等肠外表现。两者均可见于累及消化道的任何部位，病程常反复。 治疗 BD目前尚无公认的有效根治药物，主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不可逆的器官损伤，延缓疾病进展。多学科联合诊疗、个体化治疗、早期治疗有助于控制病情，改善预后。BD的眼病、血管、神经和胃肠道受累与预后不良相关。建议根据患者的年龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。 1.一般治疗建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，避免进食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。 2.局部治疗口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素（以下简称激素）治疗有助于改善皮肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无须持续性系统治疗者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于注射眼的炎症控制。 3.全身药物治疗 （1）皮肤黏膜受累：非甾体抗炎药（NSAIDs）对结节红斑和痛性溃疡有一定疗效。秋水仙碱（0.5 mg，每日2～3次）可改善结节红斑、口腔、生殖器溃疡，并可预防复发。沙利度胺（25～50 mg，每晚1次）对口腔、生殖器溃疡和假性毛囊炎有效。上述治疗控制不佳或不能耐受者，可考虑生物制剂肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂或α干扰素。 （2）关节受累：急性关节炎首选NSAIDs和秋水仙碱。急性单关节炎可考虑关节腔内注射激素。复发性和慢性关节炎可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、α干扰素或TNFα抑制剂。 （3）眼部受累：治疗目标是降低眼病发作的频率和严重程度。孤立性前葡萄膜炎的主要治疗是眼表散瞳药物和激素滴眼液。但有预后不良因素（青年、男性、发病年龄小）者应考虑全身免疫抑制剂的使用。 （4）胃肠道受累：对无临床症状且血清炎症指标正常的消化道溃疡者，建议将内镜下病变愈合作为进一步治疗目标。5-氨基水杨酸（2.25～3 g/d）和柳氮磺吡啶（3～4 g/d）可用于轻、中度肠BD一线治疗，及缓解后维持治疗。激素可帮助溃疡快速愈合，往往用于中重度肠BD，建议起始剂量泼尼松0.5～1.0（mg/kg·d）（或等效剂量甲泼尼龙或泼尼松龙）。 （5）心脏及大血管受累：发生急性DVT患者建议使用激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素A，BD引起的DVT仍存在再通困难及高复发率。存在难治性静脉血栓的BD患者若出血风险较低，且排除肺动脉瘤存在，可同时加用抗凝治疗。存在动脉瘤的BD患者应使用高剂量激素和环磷酰胺，难治性动脉瘤的BD患者可使用生物制剂，如单抗类TNFα抑制剂。在治疗BD的基础上，对动脉瘤破裂或即将破裂及严重动脉闭塞的患者，可行手术干预，包括血管内移植、搭桥术、结扎和植入物。血管内介入治疗侵袭性低，可减少围手术期并发症的风险，优于开放性手术。 （6）神经系统受累：急性期建议激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000 mg/d，5～7日），之后序贯口服泼尼松1 mg/（kg·d）1个月，后逐渐减量维持3～6个月以预防复发。 诊疗流程（图9-1） 参考文献 ◆10. 蓝色橡皮疱样痣 概述 蓝色橡皮疱样痣（BRBNS）是一种罕见的主要累及皮肤和消化道的多发性静脉畸形综合征，以皮肤和消化道多发血管瘤并伴有消化道出血、缺铁性贫血为特征，可累及全身多脏器及软组织。Ga s coyen在1860年首次报道本病，后由Bean于1958年系统描述并命名，故本病又称为Bean综合征。本病尚无标准诊疗方案，早期诊断和多学科干预有助于改善疾病预后。 病因和流行病学 本病罕见，迄今国内外报道仅300余例。本病病因目前尚不明确，多数病例为散发，但常染色体显性遗传模式已被报道，特别是与9号染色体基因突变相关。 临床表现 BRBNS的临床表现主要是皮肤和消化道的多发性血管畸形。 皮损可在出生时即存在，或起于婴儿早期，病灶可随着年龄增长而逐渐增大、增多，偶见成年期发病。典型皮损表现为蓝色至黑色的柔软橡皮样结节，隆起者外观似橡皮乳头，压之可退缩，松开后恢复原样，皮损可呈单个或数个，甚至数百个，大小从直径几毫米到4～5cm不等。 临床症状主要为消化道出血及继发的缺铁性贫血，部分患者可出现肠穿孔、肠扭转、肠套叠等严重并发症。胃肠道受累程度与皮损数量无相关性。其他部位的损害可见于咽喉、肺、心脏、肝、脾、泌尿道、眼、中枢神经系统、肌肉、骨和关节等，并出现相应的临床症状。 辅助检查 1.实验室检查主要用于筛查出血及继发性贫血。血常规可提示小细胞低色素性贫血，消化道出血时粪便潜血试验可呈阳性，泌尿道受累时尿潜血可呈阳性。 2.影像学检查超声、CT、MRI及血管造影有助于评估脏器受累及定位出血部位。 3.消化内镜检查消化内镜检查是明确消化道病灶最重要的辅助检查。尤其是胶囊内镜，因其无创、痛苦小、易被患者接受，并可检查全消化道，是非常可靠的辅助检查手段。 4.组织病理检查皮肤组织病理学特征为非特异性，表现为静脉畸形。 诊断 BRBNS的诊断主要依据其特征性的皮肤病变，伴或不伴有消化道或其他脏器受累。通过详细的体格检查及消化内镜检查即可明确本病诊断，组织病理学检查并不是必需的。其他影像学检查如超声、CT、MRI及血管造影亦可用于辅助诊断。 鉴别诊断 本病需要与其他先天性血管畸形综合征相鉴别，具体鉴别如下： 1.遗传性出血性毛细血管扩张症（Osle r-Webe r-Rendu综合征）本病是常染色体显性遗传性先天血管发育异常，以出血性点状血管瘤、反复鼻出血及皮肤黏膜毛细血管扩张为特征。本病皮损特征与BRBNS不同，且具有出血倾向及家族遗传史，有助于鉴别两者。 2.Klippe l-Trenaunay综合征本病又称静脉畸形骨肥大综合征，为先天性脉管发育异常综合征，表现为毛细血管畸形、静脉畸形及肢体过度生长三联征，伴或不伴淋巴管畸形。 3.Maffucci综合征本病是一种以全身多发性内生软骨瘤伴发血管瘤为特征的罕见疾病，表现为多发皮肤血管瘤、骨骼畸形及软骨发育不良。 治疗 由于BRBNS病因尚不完全清楚，目前暂无明确的首选治疗方案，其治疗主要以对症治疗为主。皮肤病变通常不引起症状，无需特殊治疗。对于因外伤导致破裂出血及严重影响外观和生活质量的皮肤病变，可采用激光、硬化剂及手术等方式干预。胃肠道病变的治疗取决于病变范围及严重程度。若胃肠道出血轻微或间歇性少量出血，建议保守治疗，可采取补充铁剂治疗或输血。针对严重出血或继发肠穿孔、肠扭转、肠套叠等并发症，可采取激光、内镜下硬化剂治疗及手术切除等方法。 诊疗流程（图10-1） 参考文献 ◆11. 细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症 概述 细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD)是一种婴儿期起病的严重且罕见的X连锁显性遗传疾病。CDD的特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性癫痫是其核心症状，并伴随全面发育迟缓包括认知、运动、语言、行为和视觉功能障碍等。 病因和流行病学 CDD是由位于X染色体Xp 22的CDKL5基因突变或缺失所致。 本病为X连锁显性遗传，女性与男性患者比例为4∶1，原因在于女性CDD患儿体内约50%的细胞表达野生型CDKL5基因，而男性CDD患儿体内无功能性CDKL5基因表达，因此胚胎成活率低，活产表型重，多夭折。 临床表现 CDD的临床特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性癫痫是其核心症状。 1.癫痫CDD患儿癫痫发作中位年龄6周，90%的病例在3个月以内起病。成簇的痉挛和强直发作相组合，也可出现多种发作类型。大致分为三个阶段，第一阶段为早发癫痫阶段（病初1～10周），在这一阶段没有爆发-抑制模式；第二阶段为癫痫性脑病伴强直发作和癫痫性痉挛发作（6-36月龄），发作间期脑电图明显异常，表现为双侧慢波或广泛性棘慢波或多棘慢波，这一阶段很少有爆发-抑制模式；最后晚期第三阶段为多灶性和肌阵挛性癫痫伴强直发作、肌阵挛发作、失神发作或多灶性发作（2-11岁）。 2.发育障碍CDD患儿常常在癫痫起病时即存在发育障碍，且随着病程进展日益明显，但无明显的发育倒退。 辅助检查 1.基因检测推荐进行家系全外显子基因检测，尤其对生后不明原因出现早期发育性癫痫性脑病、婴儿期癫痫性痉挛发作、不典型Rett综合征(RTT)、孤独症谱系疾病伴肌张力低下及全面发育迟缓患儿。 2.影像学检查CDD患儿的头颅核磁共振可出现额叶、颞叶、小脑轻度萎缩，胼胝体变薄。虽然无特异性改变，但仍推荐进行头核磁共振检查以鉴别其他疾病。 3.脑电图检查CDD患儿癫痫发作类型多样，根据脑电图检查可协助明确疾病分期及鉴别诊断。 诊断 基因检测发现CDKL5缺失或突变，并有癫痫发作和发育障碍的临床表现可诊断。 鉴别诊断 常见的需要与CDD鉴别诊断的疾病包括： 1.Rett综合征（MECP2基因突变）患儿出生6个月内正常，6～18个月起病，主要表现为语言倒退，手部失用及刻板样动作，有严重的精神运动发育停滞及倒退，对早发伴癫痫发作的Rett综合征需行基因检测与CDD鉴别。 2.ARX基因相关脑病如X连锁West综合征、X连锁肌阵挛性癫痫伴随强直状态和智力障碍、X连锁非特异性精神发育迟滞等，从临床上与CDD不易区分，需行基因检测与CDD鉴别。 3.和其他早发癫痫性脑病鉴别是一组遗传病因导致的早发且难治的癫痫伴全面发育迟缓的疾病，多为新生突变、常显遗传，包括S TXBP1、S CN1A、S CN2A、CACNA1A、GABRA1、GABRG2等多种基因突变，需行基因检测与CDD鉴别。 治疗 目前，CDD的相关治疗为对症治疗，特别是控制癫痫发作，包括 1）抗癫痫药物治疗据癫痫发作类型选药，临床常可选择的抗癫痫发作药包括丙戊酸、托吡酯、氯巴占等，癫痫性痉挛可应用皮质激素、氨己烯酸。 2）药物难治性癫痫治疗生酮饮食(KD)多项相关研究显示生酮饮食后，1/3到2/3 CDD患者癫痫发作频率减低，行为、认知部分改善，长远疗效及更多的细节观察仍有待进一步的研究。 3）迷走神经刺激(VNS)VNS已经成为临床上针对CDD等癫痫性疾病的治疗手段之一，除抗癫痫外，还可以改善情绪和警觉性等心理社会功能，但是需慎重选择适应证及处理术后不良反应。 针对病因治疗包括蛋白补偿疗法及基因治疗蛋白补偿疗法为定期注射CDKL5蛋白；基因疗法包括通过病毒载体将外源性CDKL5基因导入体内表达执行功能，应用反义寡核苷酸技术对CDKL5基因的突变位点进行修正，促进表达弥补单倍剂量不足等。但相关疗法的有效性、安全性及伦理问题存在争议。 遗传咨询 CDD的致病基因是CDKL5，呈X连锁显性遗传，绝大多数是新发突变，也可能遗传自生殖细胞嵌合突变的父母。CDKL5突变的患儿其父母再次怀孕前，应进行该基因的检查。如果父母未检出该突变，由于生殖细胞嵌合现象的存在，也无法完全排除下一代发病的可能性，建议产前诊断。 诊疗流程（图11-1） 参考文献 ◆12. 无脉络膜症 概述 无脉络膜症(CHM)是一种X连锁隐性遗传的、罕见的、严重的致盲性遗传眼病。虽发病机制仍不确切，但目前认为系CHM基因致病变异导致。患者均为男性，通常儿童至青少年期起病，以双眼夜盲、进行性周边视野缺损、晚期中心视力下降为主要症状，以进行性脉络膜、视网膜萎缩为主要临床表现。 病因和流行病学 无脉络膜症是由于CHM基因致病变异引起的视网膜变性疾病，发病率1/(5万～10万)。虽然CHM确切的发病机制仍未明确，但目前认为CHM基因致病突变可能导致REP1完全缺失或无功能，引起Rab活化障碍并在胞内积存，并有可能进一步导致囊泡功能障碍，光感受器细胞外节清除延迟，RPE细胞内代谢产物累积，最终导致细胞毒性，造成视网膜外层及脉络膜萎缩。 临床表现 CHM基因的致病突变在不同性别中可引起不同的临床表现，男性患者可有明显的视功能进行性损害，女性携带者则通常症状轻微，但可具有一定的体征。男性患者通常在儿童至青少年期开始出现症状，常以夜盲为首发症状，患者在暗处或光线较弱的环境中难以看清物体；随着疾病进展，患者可出现外周视野缺损，其程度和范围进行性加重，最终形成管状视野。随着病情进展最终可累及黄斑，引起中心视力下降。大多数患者的中心视力可以保存至40～50岁。图12-1广角眼底照相和自发荧光显示脉络膜和视网膜萎缩，可见清晰的脉络膜大血管 辅助检查 1.眼科检查 （1）光相干断层扫描(OCT)男性患者OCT可表现为视网膜结构紊乱、脉络膜变薄、脉络膜血管丢失以及边界清晰的外层视网膜的丢失。超过90%以上的患者可在变性区边缘发现外层视网膜管样结构。 （2）眼底自发荧光(FAF)男性患者早期FAF成像可表现为中周部点状、斑片状低自发荧光区，随着病情进展，低自发荧光区范围逐渐扩大，向后极部、周边部进展，残留“岛样”黄斑自发荧光区。女性携带者FAF可表现为与眼底RPE脱色素区及萎缩区对应的斑驳样弱自发荧光，严重者可与男性患者类似。 （3）视野检查（VFT）可利用静态及动态视野计评估视野情况。男性患者及表型较重的女性携带者可出现与眼底病灶范围对应的视野缺损，视野可呈向心性缩窄。大部分女性携带者视野正常。 （4）全视野视网膜电图检查（ERG）早期ERG可表现为正常。随着视杆细胞、视锥细胞功能障碍进行性加重可出现明适应中重度下降，暗适应严重下降或记录不到，晚期呈熄灭型。女性携带者ERG正常，少部分携带者表现为振幅降低。 （5）全视野光敏度阈值(FS T)：通过检测全视野范围内能够识别的最低光亮度来反映视网膜的光敏感度，可以对CHM中的残留视杆细胞和视锥细胞的功能进行定量检测，与中央视网膜结构和功能的测量指标高度相关。 （6）色觉色觉检查主要反映视锥细胞功能，部分男性CHM患者在早期即可出现色觉异常，少部分女性携带者亦可有色觉异常。晚期的色觉异常与视力损伤密切相关。 2.基因检测 基因检测是确诊无脉络膜的重要依据，可分为靶向检测和基因组检测。 针对CHM基因的二代测序分析，可以检测小的、基因内部的缺失/插入突变、错义突变、无义突变和剪切位点突变。 诊断 CHM需在临床疑诊的基础上结合CHM基因致病变异方能确诊。对于以夜盲为首发症状的男性，若其有符合X连锁隐性遗传的家族史，且具有特征性的眼底表现，同时周边视野有与眼底病变范围相一致的环形暗点，ffERG符合视杆-视锥细胞营养不良的退化模式，至晚期黄斑中心凹的结构及功能能够保留，则应考虑临床疑诊CHM。但若无明确家族史，亦不能除外CHM可能。对于先证者的母亲、女儿、姐妹应同样关注其症状，完善眼底检查及前述辅助检查，同时进行基因检测以明确其是否携带致病变异，以为其家庭提供遗传咨询及产前检测帮助。 鉴别诊断 1.视网膜色素变性（RP）RP是一组遗传性视网膜疾病，常出现夜盲、视力减退和周边视野缩窄等症状，晚期同样可出现脉络膜视网膜萎缩，临床症状与CHM非常相似。 2.Usher综合征Usher综合征又称视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征。是以先天性感音神经性聋、视网膜色素变性为主要表现的常染色体隐性遗传病。常以夜盲为首发症状，随着病情进展可出现双眼视野逐渐向心性缩小，晚期中心视力受损，与CHM相似。 3.卡恩斯-塞尔综合征（KSS）KSS是一种线粒体DNA缺失导致的线粒体脑肌病，眼底可出现弥漫性脉络膜视网膜萎缩，与晚期CHM相似。 4.回旋状视网膜脉络膜萎缩（GA）GA是一种罕见的视网膜营养不良，为常染色体隐性遗传。可通过血浆鸟氨酸检测、临床表现、家族史、基因检测与CHM进行鉴别。 随访 CHM是一种进行性视网膜变性类疾病，因此患者需进行规律随访。常规眼部检查包括最佳矫正视力、色觉、裂隙灯、散瞳眼底、OCT、FAF、视野检查。ffERG在随访过程中非必需检查，FS T在随访过程中有重要意义。 治疗 1．基因治疗 目前针对CHM治疗主要围绕基因治疗开展，通过将正常基因导入患者体内可修复或替换缺陷基因，从而达到疾病治疗的目的。目前全球已有多个项目处于临床试验阶段，常用腺相关病毒为载体，主要经视网膜下注射给药。在现阶段基因治疗仍然是无脉络膜症的有前景的治疗方法。 2.无义抑制治疗 由于约30%的CHM突变为无义突变，因此无义抑制治疗或是一种可行的治疗方法。无义抑制治疗旨在通过竞争性结合近同源tRNA，使其反密码子能够识别由于无义突变导致的提前终止密码子（PTCs），促进核糖体在PTC处的通读，使正确的氨基酸能够插入到正在合成的肽链中并继续翻译，从而获得有功能的全长蛋白。在CHM中，PTC124（Ata luren）是一种可口服的小分子化合物。在chmru848斑马鱼模型中，PTC124表现出了对REP1功能和视网膜结构的改善。然而在CHM患者来源的诱导多能干细胞分化为视网膜色素上皮细胞后，PTC124并不能有效恢复Rab蛋白水平。 遗传咨询 无脉络膜症为X染色体隐性遗传。男性患者父亲一般不会患有CHM，也不会携带CHM基因致病变异。若其家庭中有不止一个男性患者，则其母亲肯定为携带者。先证者母亲的家族成员(包括父亲、兄弟、女性同胞的儿子)亦有可能是CHM患者。 诊疗流程（图12-2） 参考文献 ◆13. 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 概述 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）是一类由免疫介导的脱髓鞘性周围神经病，病情进展达8周以上，可有缓解复发过程；电生理表现为周围神经传导速度减慢、远端潜伏期延长、运动神经传导阻滞、异常波形离散以及F波异常等脱髓鞘改变，大部分患者免疫治疗有效。 病因和流行病学 CIDP发病为细胞和体液免疫共同参与结果，临床有多种亚型，不同亚型的具体发病机制可能有所不同。CIDP患病率(0.67～10.3)/10万，年发病率(0.15～10.6)/10万。各个年龄均可发病，高峰期40～60岁，也有儿童甚至新生儿发病的报道，男性略多于女性。 临床表现 按照周围神经病变的分布特点和受累纤维种类，可以将CIDP分为两个大类，即CIDP经典型和CIDP变异型。 经典型CIDP临床最为常见，表现为多发性周围神经病，对称性上下肢近端和远端无力，并伴有肢体远端的感觉异常，下肢重于上肢。 变异型CIDP包括五种亚型：①远端型CIDP：主要表现为肢体远端为主的感觉运动型周围神经病，下肢重于上肢，肢体近端肌力通常正常或仅有轻微受累；②多灶型CIDP：符合多发单神经病的特点，感觉异常和无力以多灶的模式不对称分布，有一个以上肢体受累，通常以上肢为主，部分患者可有脑神经受累；③局灶型CIDP：感觉和运动受累局限于一个肢体，症状类似于臂丛或腰骶神经丛病变；④纯运动型CIDP：符合多发性周围神经病分布，下肢受累重于上肢，只有运动受累的表现，而无感觉异常；⑤纯感觉型CIDP：符合多发性感觉性周围神经病，下肢重于上肢，仅有感觉受累的症状体征，无运动受累。在经典型和变异型CIDP表现为多发性周围神经病者，所有肢体的腱反射均减低或消失；在局灶型或多灶型CIDP,不受累肢体的腱反射可以正常。随着病情进展，部分CIDP变异型可能发展为典型的CIDP表现。 无论是经典型还是变异型CIDP，病程特点并无差异，均可表现为进行性发展或有复发缓解的过程，病程发展至少达8周。 辅助检查 1.肌电图CIDP是一种脱髓鞘性周围神经病，肌电图是诊断CIDP最重要的辅助方法，是确定CIDP诊断的必需条件，主要用于提供脱髓鞘病变的证据。 2.脑脊液检测CIDP患者脑脊液检查可见白细胞数正常范围，蛋白增高，即蛋白细胞分离现象。 3.影像学表现CIDP的周围神经超声可表现为周围神经横截面积增粗，神经束信号异常，如果在非嵌压部位，出现周围神经节段性的明显增粗，更有支持价值；同一患者不同神经的表现可有明显差异，可见正常神经与增粗神经并存。 4.腓肠神经病理检查CIDP主要病理改变为有髓神经纤维出现节段性脱髓鞘，轴索变性，雪旺氏细胞增生并形成洋葱球样结构，单核细胞浸润等。 5.其他化验CIDP缺乏特异性的诊断指标，化验检查一方面主要用于鉴别其他疾病，另一方面为免疫治疗方案的选择和监测不良反应提供依据。 （1）单克隆球蛋白（M蛋白）检测：对于临床疑诊CIDP的成年患者应常规进行M蛋白检测，包括血清蛋白电泳和免疫固定电泳，尿免疫固定电泳以及轻链的检测。 （2）郎飞氏结和结旁抗体检测：对于临床疑诊CIDP的患者，应考虑抗郎飞氏结和结旁抗体检测。 （3）其他化验检查与鉴别诊断：多种周围神经病在电生理检查时可见明确或可疑的髓鞘病变，需要与CIDP鉴别。 诊断 1.周围神经病变自发生至达到高峰的时间至少8周，可表现为慢性进展或缓解复发。 2.符合CIDP临床表现，并且电生理证实至少在两根神经存在脱髓鞘的证据，并排除其他原因导致的脱髓鞘周围神经病。 3.符合CIDP临床表现，但电生理证实仅有一根神经存在脱髓鞘证据时，如果免疫治疗（IVIg、血浆置换或糖皮质激素）有效，周围神经影像学发现神经明显增粗，脑脊液蛋白细胞分离，神经活检，四项中有一项符合CIDP表现，并排除其他原因导致的脱髓鞘性周围神经病，可诊断CIDP。 鉴别诊断 多种其他疾病也可以出现髓鞘病变，如遗传压迫易感性周围神经病、Cha rcot-Ma ri-Tooth1型、POEMS综合征等，因此在电生理符合脱髓鞘诊断的情况时，在临床实践中，仍需结合临床进行鉴别诊断。 1.吉兰-巴雷综合征 2.M蛋白血症相关周围神经病 3.中毒性周围神经病 4.系统性疾病伴随脱髓鞘性周围神经病 5.多灶性运动神经病 6.其他 治疗 CIDP的治疗包括免疫治疗、对症治疗、营养神经治疗和康复治疗。 1.免疫治疗药物CIDP的一线治疗包括糖皮质激素和IVIg，血浆置换也是一线治疗方案之一。在长期维持治疗时，前二者是更为优先的选择。血浆置换主要用于糖皮质激素和IVIg效果不佳或病情急性加重时。临床上大约80%的患者一线治疗药物有效。运动型CIDP对于激素反应通常较差，部分患者甚至病情加重，而IVIg治疗有效。 (1)糖皮质激素治疗方案： (2)IVIg治疗方案： (3)血浆置换（PE）治疗方案： 2.对症治疗及神经营养治疗少数CIDP患者可有神经痛，可使用加巴喷丁、普瑞巴林、 阿米替林等。尽管缺乏循证证据，临床常给予VitB1、复合维生素B和B12等营养神经治疗。 3.功能锻炼及康复运动和感觉受累所导致的残疾，可以通过功能训练逐渐恢复，足部支具有助于改善患者行走的稳定性和步态，健康积极的生活态度和生活方式等有益于CIDP患者功能的恢复。 诊疗流程(图13-1） 参考文献 ◆14. 肾透明细胞肉瘤 概述 肾透明细胞肉瘤（CCSK）为间叶性肿瘤，多发生于1～3岁儿童，较少发生于6个月以内婴儿及成人，其发病率仅次于Wilms瘤。早期缺乏典型临床表现，以腹部肿块、血尿、腹痛等表现多见，部分患儿有发热、乏力等非特异性临床表现。CCSK 5年总生存率为73%～86%，约16%患者出现复发，且复发患者预后不佳，5年总生存仅约26%。 病因和流行病学 CCSK是儿童第二大肾脏恶性肿瘤，约占儿童原发肾脏肿瘤的2%～5%，仅次于Wilms瘤。 CCSK的病因尚不明确，CCSK患者的基因组较为稳定，其突变、拷贝数变异较为少见，同时目前研究发现CCSK不呈现家族遗传性。 临床表现 CCSK多见于单侧，尚未见明确双侧发病报道。患者早期常可无特异性临床表现，常见表现为腹部肿块、腹痛、血尿；其他非特异性临床表现包括呕吐、纳差、发热、便秘及高血压。由于肿块生长迅速，患儿常伴有营养不良；骨转移患者还会出现骨痛等表现，大约有5%可合并肾静脉及下腔静脉癌栓。多数CCSK发现时已出现转移，研究表明约有29%的患者诊断时就发生了淋巴结转移。其常见转移部位为淋巴结、脑、骨、肺、肝，此外还会转移到较为罕见的部位如头皮、硬膜外、鼻咽、颈部、脊髓旁、腹壁、腋窝等部位。美国儿童肿瘤协作组系统COG分期系统及我国CCCG分期系统沿用国际肾母细胞研究（NWTS）分期基础上对其改进，分期取决于术前影像学结果、肾脏切除手术中信息以及病理结果。而国际儿科肿瘤学会分期即SIOP系统，根据化疗后的手术评估进行分期，分别见表14-1。 辅助检查 1.腹部超声多提示肾区囊实性、回声不均匀占位性病变。彩色多普勒超声能够提供肿块血供信息，通过多普勒超声检查肿瘤是否侵犯肾静脉和下腔静脉，并评估血流通畅性。 2.CT可见肾区不规则混杂密度肿物影，肿瘤边缘欠清，部分增强扫描显示有不均匀强化，此外CT能够明确静脉是否受累，区域淋巴结是否增大以及肾上腺和其他器官情况。 3.MRI表现为T1WI呈不均匀低信号，T2WI呈夹杂条索状或斑片状低信号的不均匀高信号，增强后肿瘤呈明显不均匀强化。MRI能够对静脉是否受累及其程度进行评价，对下腔静脉癌栓灵敏度约为90%，特异度约为75%～100%。研究表明脑是CCSK转移及复发好发位置，约40%复发出现在脑，当CCSK诊断明确时，应进行头颅MRI检查。 4.全身骨扫描骨为CCSK转移及复发的好发转移部位之一，出现骨转移的肾肿瘤的患儿高度怀疑CCSK，推荐术前进行全身骨扫描。 5.18F-FDG-PET/CT费用较为昂贵，主要用于发现远处转移以及对放化疗疗效的评价。 诊断 因CCSK与Wilms瘤临床表现极为相似，术前影像学表现也较难与肾母细胞瘤区别，故术前诊断十分困难，主要靠病理诊断。此外，相当比例肾透明细胞肉瘤在诊断时已经发生转移，因此推荐术前完善骨扫描、头颅及肺CT或MRI等相关的检查，有条件建议行F-FDG-PET/CT检查。 鉴别诊断 常见的需要与CCSK鉴别诊断的疾病包括： 1.Wilms瘤    是儿童最常见肾脏恶性肿瘤，其预后好于CCSK。 2.肾横纹肌样瘤    一种高度恶性的肾脏肿瘤，最常见于2岁以下的儿童，几乎从未见于5岁以上人群。 3.先天性中胚层肾瘤    先天性中胚层肾瘤常在1岁之前或通过产前超声发现，可以分为经典型和细胞型。 治疗及预后 CCSK被归类为小儿不良预后肾恶性肿瘤亚型，近年来其5年总生存率已提升至73%～86%，但约16%患者出现复发且复发患者5年总生存仅约26%。其治疗应在明确诊断和分期的基础上，予包括手术、化疗和放疗的联合治疗。 1.手术治疗    手术不仅是治疗，也是诊断和分期的重要步骤。所有能够耐受手术的，且可切除的肿瘤均建议手术治疗，推荐行开放根治性肾切除术以完整切除瘤体。 2.术前新辅助化疗    术前化疗可降低肿瘤分期，使肿瘤完整切除的同时更有可能保留邻近组织。 3.术后辅助化疗方案    NWTS推荐使用长春新碱+环磷酰胺+阿霉素与异环磷酰胺+依托泊苷交替化疗方案。相较于肾母细胞瘤，CCSK需要更强化的化疗方案。 4.放疗    Ⅱ～Ⅳ期CCSK患者均需放疗。 并发症监测 由于使用了多种化疗药物及放疗，治疗过程中需要严格监测患者药物反应，可能出现的药物副作用，如：恶心、呕吐等化疗反应；同时还需警惕化疗药物引起的严重肾毒性、心功能损害、听力损害、第二原发肿瘤发生等问题。因此需监测患者血常规、肝功能、肾功能、超声心动图及听力测定等。 诊疗流程（图14-1） 参考文献 ◆15. 冷凝集素病 概述 冷凝集素病(CAD)是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，是冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）中的重要类型，临床表现为冷凝集素（CA）介导的溶血性贫血及周围循环症状，部分患者会出现手足发绀，甚至血栓。原发性冷凝集素病（CAD）需要与继发性冷凝集素综合征（CAS）相鉴别。 病因和流行病学 冷凝集素病年发病率约为1/100万，占所有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的13％～15％，是一种具有独特病理和遗传特征的淋巴增殖性疾病(LPD)，疾病状态常表现为慢性持续性。 临床表现 冷凝集素病临床表现呈多样性，发病速度、溶血程度和病程的变异性都很大。表现为慢性溶血性贫血和/或寒冷诱发的循环症状。绝大多数冷凝集素病患者有慢性溶血性贫血，伴或不伴有黄疸；可以出现间断、急性溶血伴寒冷诱发的血红蛋白尿。循环症状遇冷加重，常表现为末梢肢体发绀，甚至发生冻疮、坏疽，可有雷诺现象，遇暖好转。手足发绀及其他影响手指、脚趾、鼻及双耳的寒冷介导的血管闭塞现象与RBC沉积于皮下微血管有关。皮肤溃疡和坏死较为少见。肺炎支原体感染引发的CAS溶血起病急，特征性发生于肺炎恢复期，此时体内冷凝集素滴度正好达到峰值。溶血具有自限性，可持续1～3周。其他体征变化各异，脾脏肿大可见于原发性冷凝集素病。 辅助检查 1.特异性检查 （1）RBC自身抗体检查：①直接抗人球蛋白试验（DAT）检测。②间接抗人球蛋白试验（IAT）检测。③CA试验检测血清中CA，CA与RBC最佳结合温度为0～5℃，几乎所有患者阳性，效价滴度≥1∶为阳性。 （2）病因学检查：无基础疾病者诊断为CAD，骨髓中常有单克隆κ链阳性的克隆性B淋巴细胞；有基础疾病则为CAS，常有确定的淋巴增殖性疾病、风湿结缔组织病或感染性疾病。 2.常规检测项目 （1）血常规及分类、血涂片、网织红细胞计数、肝肾功能（含胆红素及分类）、乳酸脱氢酶。 （2）抗核抗体、抗dsDNA抗体、类风湿因子、抗磷脂抗体、血清蛋白电泳、免疫固定电泳和IgG、IgA和IgM定量。 （3）HBV、HCV、HIV、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19和肺炎支原体。 （4）全身浅表淋巴结超声，胸部、腹部、盆腔CT。 （5）骨髓细胞形态学、骨髓病理、淋巴细胞流式免疫表型。 诊断 CAD诊断标准： ①血红蛋白（HGB）水平达贫血标准；②血结合珠蛋白降低（<250 mg/L）、血总胆红素升高（≥17.1µmol/L，以非结合胆红素升高为主）、血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比>4％或绝对值>120×10 9/L；③检测到RBC自身抗体：自身抗体为C3d型（IgG型阴性或者弱阳性），并且冷凝激素（CA）效价≥1∶64；④排除其他基础疾病导致的CAS。 鉴别诊断 常见的需要与CAD鉴别的疾病包括： 1.CAS    多项研究都强烈表明CAD是与LPL/华氏巨球蛋白血症不同的实体。 2.阵发性睡眠性血红蛋白尿 3.血栓性血小板减少性紫癜    属于微血管病性溶血，其抗人球蛋白试验阴性，且血涂片除有周缘不规则的小球形细胞外，尚有大量红细胞碎片存在，可与CAD鉴别。 4.遗传性球形红细胞增多症    是RBC膜有先天缺陷的一种溶血性贫血，主要表现为贫血、黄疸、脾肿大，与CAD相似，但一般自幼起病且有家族史，抗人球蛋白试验阴性，红细胞渗透脆性试验阳性。 5.其他    可引起雷诺现象的疾病与CAD有相似之处，均会有四肢末端发绀等现象，但发绀与寒冷无关，且冷凝集试验为阴性。 治疗 CAD治疗包括非药物治疗和药物治疗，轻症患者通过保暖、输液加温、防治感染等非药物治疗即可改善，非药物治疗效果不佳、症状性贫血、输血依赖或出现严重影响生活的循环系统症状时可选择药物治疗。药物治疗包括一般治疗、针对B细胞的治疗以及补体抑制剂的治疗。一般治疗包括糖皮质激素、细胞毒药物、脾切除术等，疗效较差。针对产生CA的B细胞的治疗优点是对溶血及循环症状均有效，缺点是起效较慢，对急性溶血控制不佳。补体抑制剂起效快，CAD及CAS均有效，可用于急性溶血，但需长期维持治疗，且无法改善RBC凝集所致的周围循环症状。 1.一线治疗 （1）利妥昔单抗单药： （2）利妥昔单抗联合苯达莫司汀： （3）利妥昔单抗联合氟达拉滨： 2.二线治疗    如果一线治疗方案是利妥昔单抗单药，无效和复发后，可以选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨治疗。如果1年后复发，也可选择利妥昔单抗单药治疗。 3.补体抑制剂：   补体C1抑制剂苏替利单抗（sutimlimab）、C3抑制剂pegce ta coplan和C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血发作，改善贫血。 4.其他药物和治疗方法    静脉免疫球蛋白对部分CAD患者有效。 并发症监测 1.红细胞成分输血 2.清除溶血产物和保护重要脏器功能 3.感染的预防和治疗 4.血栓的预防 诊疗流程（图15-1） 参考文献 ◆16. 先天性胆道闭锁 概述 先天性胆道闭锁（CBA）是婴儿时期常见的严重肝胆系统疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征，早期表现为新生儿胆汁淤积症，晚期会出现胆汁性肝硬化、门静脉高压、肝衰竭。该病在1813年首次报道，随着对肝门区解剖学的广泛深入研究，直到上世纪50年代，日本学者Morio Kasai发明了肝门空肠吻合术（又称Kasai手术），胆道闭锁的预后才得到改善。如果没有及时进行Kasai手术，胆道闭锁患儿很少能够靠自体肝存活超过1岁。 病因和流行病学 先天性胆道闭锁的病因迄今尚不明确，可能有多种因素参与了胆道闭锁的发生，如基因变异、病毒感染、免疫损伤等。 临床分型 根据是否合并肝外先天异常，先天性胆道闭锁可分为综合征型胆道闭锁，或单纯的胆道闭锁。综合征型胆道闭锁相关的先天性异常包括偏侧畸形（尤其胆道闭锁脾脏畸形综合征），也可能与其他异常（泌尿生殖系统、肠道等）有关，在西方报道占全部胆道闭锁的10%～20%，而在我国综合征型的胆道闭锁罕见。 临床表现 先天性胆道闭锁婴儿往往表现为黄疸持续不退，或在生理性黄疸消退后再次出现皮肤、巩膜黄染，伴小便颜色加深，甚至呈浓茶色；大便颜色变浅，甚至可呈白陶土色。在发病初期的2个月内，婴儿的营养、身高和体重往往如常。随着病程的进展，逐渐出现营养不良、发育迟缓、腹部膨隆、腹壁静脉曲张、肝脾肿大、腹水等，最终导致肝衰竭。 诊断 先天性胆道闭锁的早期筛查至关重要，比较简单易行的筛查办法是通过新生儿常规行大便比色卡筛查胆道闭锁。 先天性胆道闭锁其他比较常用的辅助检查方法包括：①超声检查，胆囊形态不规则，小胆囊，胆囊不可见、肝门纤维块、进食后胆囊无收缩等对胆道闭锁有提示作用；②放射性核素肝胆显像，胆囊或肠道中无放射性核素显影提示胆管梗阻，该方法优点是无创，缺点是假阳性较高；③基质金属蛋白酶7（MMP7）检查，是近年新发展的诊断方法，具有较高灵敏度和特异度；④肝组织病理检查，胆道闭锁患儿肝组织病理表现为：胆管增生、胆栓形成、胆汁淤积、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死等；⑤腹腔镜或开腹胆道探查术，该方法目前被认为是临床诊断胆道闭锁的“金标准”。 鉴别诊断 胆道闭锁需要和其他婴儿胆汁淤积性肝病相鉴别，包括胆管发育不良、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Citrin缺陷病、酪氨酸血症Ⅰ型、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性胆汁酸合成障碍、其他胆汁淤积性肝病。 治疗 手术治疗胆道闭锁最重要的治疗手段是Kasai术。 1.营养和支持治疗胆道闭锁患儿的能量需求可达正常婴儿的130%～150%，因此必须提供足量的营养支持，包括夜间加餐。 2.药物治疗虽然Kasai术可以延长先天性胆道闭锁患儿的生命，但是不能逆转肝脏的损伤以及进行性肝硬化，应用药物治疗可以延缓肝硬化的发生时间。 诊疗流程（图16-1） 参考文献 ◆17. 先天性凝血因子Ⅶ缺乏症 概述 先天性凝血因子Ⅶ缺乏症（CFⅦD）是一种罕见遗传性出血性疾病，主要临床表现为出血。首个CFⅦD家系由Alexande r等在1951年报道，当时发现这种遗传性出血性疾病患者凝血酶原时间（PT）延长，缺乏因子不详，但是半衰期很短，起初这种因子被称为proconve rtin，后来将其命名为因子Ⅶ（FⅦ）。此后这种疾病家系的报道逐渐增多。 病因和流行病学 CFⅦD是由于编码FⅦ的基因(F7)突变导致血浆中FⅦ促凝活性（FⅦ∶C）降低引起的出血性疾病，常染色体隐性遗传,发病率为1/50万，其占罕见遗传性出血性疾病中的1/3,近亲结婚种族中发病率较高。FⅦ缺乏在中国尚无确切的流行病学数据，2022年国家血友病病例信息管理系统中登记可随访的CFⅦD患者共有193例，包括85（44%）例男性及108（56%）女性患者。 临床表现 整体而言，在CFⅦD中，多达1/3的患者无症状，在其余2/3患者中，大多数表现为轻度临床症状，而只有10%至15%的患者有严重出血。在欧洲罕见出血性疾病网络(EN-RBD)研究中，CFⅦD被认为是一种较轻的出血性疾病。按照4级出血严重分型（表17-1）对该病进行分型时发现54.7%患者无症状，16.7%患者发生Ⅰ级出血、21.7%患者发生Ⅱ级出血、仅6.9%患者发生Ⅲ级出血。 表17-1 EN-RBD研究中出血严重程度定义 无症状 无出血事件 Ⅰ级出血外伤或药物（抗血小板药或抗凝药）引起 Ⅱ级出血自发性轻度出血：青紫、瘀斑、小伤口、口腔、鼻衄及月经增多 Ⅲ级出血自发性严重出血：血肿、关节出血、颅内出血、消化道出血、脐带残端出血 虽然FⅦ缺乏是一种出血性疾病，但是据报道3%～4%的FⅦ缺乏患者可发生血栓事件(深静脉血栓形成和肺栓塞)，静脉血栓形成似乎比动脉血栓形成更为常见。 辅助检查 1.筛选试验筛选试验包括PT、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原及血小板计数。 2.混合血浆纠正试验当PT异常时，需要通过患者血浆与正常血浆1∶1混合纠正试验排除循环抗凝物。 3.凝血因子活性及抗原测定CFⅦD的诊断依赖FⅦ∶C检测，结果通常以百分数（%）表示，等同于IU/dL。 4.基因诊断目前基于高通量靶向基因测序可以同时检测多个基因，进而确诊包括CFVIID在内的遗传性出血性疾病。 诊断 本病的诊断需要结合临床表现、实验室检查以及必要时的基因检测。CFⅦD就医的原因通常有以下几点：①因出血表现就诊；②因本病家族史而就诊；③术前或者其他原因发现PT延长。出凝血筛查发现PT延长，能够被正常混合血浆就诊，排除香豆素类抗凝药物影响，进一步检测FⅦ∶C降低，其他凝血因子活性正常，通常即可确诊CFⅦD。对于疑难病例，可以通过基因检测协助诊断。 鉴别诊断 1.共同途径凝血因子缺乏症共同途径凝血因子如FⅤ、FⅩ、FⅡ及纤维蛋白原均可以导致PT延长及APTT延长，而CFⅦD仅有PT延长，通过凝血因子活检测可以鉴别。 2.获得性维生素依赖性凝血因子缺乏症获得性维生素K缺乏可导致FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、蛋白C、蛋白S的活性减低，致病原因包括摄入不足、吸收不良或肠道细菌合成不足等，而香豆素类抗凝剂可以拮抗维生素K作用。 3.弥散性血管内凝血由于原发病导致凝血系统激活，继发纤溶亢进，可出现多个凝血因子活性降低及纤维蛋白原水平降低。 4.肝功能衰竭肝功能衰竭时肝细胞合成能力下降导致FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ及FⅡ降低。 治疗 CFⅦD的治疗策略主要包括出血后的止血治疗、围手术期处理以预防出血、频繁/严重出血患者的预防治疗（规律替代治疗）、女性患者产后出血，以及相关并发症（反复出血导致的关节畸形、FⅦ抑制物）的处理。 非替代治疗非替代治疗包括抗纤溶药物及性激素等，多为辅助治疗，用以减轻黏膜出血或月经增多。 2.替代治疗替代治疗是指通过补充FⅦ而恢复患者凝血功能以达到止血或者预防手术出血的目标。 3.治疗方案FⅦD患者急性出血、围手术期替代治疗及预防治疗方案见表17-2。 （1）一般风险评估：如果CFⅦD患者的FⅦ∶C<10%，或者有其他凝血功能障碍或个人出血史，则出血风险较高。既往发生过出血的患者，病程中再次发生出血的风险增加。 （2）对于轻度出血或者出血风险较高的小手术，以及低出血风险病例的所有出血事件和手术，可给予氨甲环酸治疗，方案如前所述。 （3）对于大出血或出血风险较高的大手术病例，每4～6h给予rFⅦa治疗，至少3次。 （4）对于有个人或家族严重出血史的病例需要考虑长期预防。例如rFⅦa 20～40μg/kg，每周3次，根据临床疗效调整剂量。 （5）对于FⅦ活性<20%的妊娠末期患者，如果既往有出血病史或者需要剖宫产，可考虑给予rFⅦa 15～30μg/kg，每4～6小时一次，持续至少3天。 并发症的处理 1.反复出血形成关节病的患者，处理方式与血友病相同。 2.FⅦ抑制物形成的患者,由于罕见,目前没有统一的治疗方案。如果对FⅦ替代治疗有 效，可以继续FⅦ制剂治疗。已有患者接受免疫耐受诱导治疗及免疫抑制剂治疗清除抗体 的成功案例报道。 诊疗流程(图17-1） 参考文献 ◆18. NLRP3-相关自身炎症性疾病 概述 NLRP3-相关自身炎症性疾病（NLRP3-AID），既往又称冷炎素相关周期性综合征（CAPS）是NLRP3（旧称CIAS 1）基因功能获得性突变引起的一组常染色体显性遗传病，多于幼年时发病，以反复发热、荨麻疹样皮疹、多系统炎症为主要特征，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统。发作期患者常有外周血白细胞计数增多、急性期反应物升高，发作间期多恢复正常。 病因和流行病学 NLRP3-AID与NLRP3基因功能获得性突变相关。NLRP3-AID是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，目前尚无确切发病率，估计为（1～l0）／100万。我国目前尚无发病率的报道。 临床表现 依据临床表现的轻重不同，NLRP3-AID分为3种亚型，如表19-1所示。 临床表型最轻的是家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）（旧称家族性寒冷性荨麻疹）（OMIM：120100），主要表现为与寒冷暴露相关的周期性发热，伴寒战、头痛、弥漫性荨麻疹样皮疹、关节痛和结膜炎，还可以伴有大汗、睡意、异常口渴和恶心。通常临床表现轻微，常常为一过性症状，每次发作持续不超过24小时。淀粉样变在FCAS中罕见。NLRP3-AID临床表型中度严重的是Muckle-We lls综合征（Muckle-We lls syndrome，MWS）（OMIM：191900)，主要表现为反复发热、寒战，每次发作持续数日，伴荨麻疹样皮疹、肢体疼痛、关节炎，发作与寒冷暴露无明确关系。MWS常见感音神经性聋，可能与耳蜗或软脑膜的炎症有关，可到儿童期才出现症状。眼部受累常表现为结膜炎和视盘水肿。MWS还可出现头痛、颅压升高、无菌性脑膜炎等中枢神经系统炎症表现。发热发作期出现上述症状加重，ESR、CRP等炎症指标升高，而在发作间期，患者症状减轻或消退，临床检查指标也下降，但仍然可以持续轻度升高。症状长期反复发作最终会导致患者出现系统性淀粉样变。最严重的NLRP3-AID亚型是新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）（OMIM：607115），又称为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA）。这类亚型由于大多数患者生育能力下降，因此多为散发性。患者通常出生后不久即发病，症状持续伴随终生。CINCA患者常具有典型面容，包括前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。发热和全身炎症症状几乎每天都发生，伴全身荨麻疹样皮疹。慢性关节炎最终可导致骨侵蚀。骨骼受累还表现为以长骨骨骺过度生长为特点的特征性关节病。多数患者出现感音神经性聋。眼部除结膜炎外还可以出现葡萄膜炎、慢性视盘水肿伴视神经萎缩和视力下降。中枢神经系统症状常常十分严重，包括慢性无菌性脑膜炎、脑萎缩、颅压升高、脑室扩张、脑积水、智力发育迟滞、癫痫等。实验室检查可发现CRP等急性期反应物持续升高，合并慢性贫血。CINCA可导致智力障碍、失明和失聪等严重并发症，患者很难存活到成年。 辅助检查 1.发作期患者白细胞计数增多伴中性粒细胞增多、血小板计数增多、急性期反应物（ESR、CRP）升高，发作间期上述指标可恢复正常。 2.荨麻疹皮疹部位的活检组织病理显示血管周围有明显的中性粒细胞浸润，与典型过敏性荨麻疹中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润不同。 3.纯音测听、光学相干断层扫描（OTC）、视野及眼底镜检查等相关专科检查可评估患者耳部、眼部受累的情况。 4.慢性脑膜炎患者的腰椎穿刺可能显示颅压升高、脑脊液中性粒细胞增多和蛋白质升高。 5.基因检测发现NLRP3基因突变有助于辅助诊断。 诊断 本病诊断主要依据典型临床表现，对所有出现周期性发热、荨麻疹样皮疹、关节炎、不能解释的全身炎性反应，特别是幼年起病的患者均应怀疑本病的可能。目前NLRP3-AID的临床诊断标准主要依据炎症标志物（ESR、CRP）升高，以及出现下述6种典型体征/症状中≥2种表现：荨麻疹样皮疹、寒冷/压力引起的发作、感音神经性聋、肌肉骨骼症状（关节痛/关节炎/肌痛）、慢性无菌性脑膜炎、骨骼异常（骨骺过度生长/额部隆起）。存在NLRP3基因的突变可以证实疾病的存在。 鉴别诊断 1.家族性地中海热（FMF）FMF是与MEFV基因突变相关的常染色体隐性遗传病，主要表现为反复发作的发热和浆膜炎导致腹痛和胸痛，发作前通常无明确诱因。 2.Schnitzler综合征（SchS）SchS多于中年发病，男性患者多于女性患者，主要表现为慢性荨麻疹、单克隆性免疫球蛋白（M蛋白）血症，部分患者有发热、关节痛、肝、脾、淋巴结肿大。 3.Blau综合征（BS）BS是NOD2基因功能获得性突变引起的常染色体显性遗传性疾病。特征性临床表现为关节炎、皮疹和葡萄膜炎三联征。 治疗 1.治疗目标    由于患者终身携带突变的NLRP3基因，理论上无彻底治愈的可能性，国内外也未见治愈病例的报道。主要治疗目标为控制炎症，改善患者生活质量，延缓并发症的发生。 2.对症治疗    针对较轻的周期性发热、皮疹、关节炎等症状可短期应用非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素减轻炎症。但激素或免疫抑制剂对NLRP3-AID的治疗效果非常有限，不能作为初始基础治疗。 3.生物制剂    由于NLRP3-AID的主要病理机制是NLRP3炎性小体过度活化引起下游促炎因子IL-1β以及IL-18的大量释放，患者的外周血白细胞在体外刺激下，相比健康对照组会产生更多的IL-1β，因此，IL-1拮抗剂是目前治疗NLRP3-AID的一线用药。 4.其他并发症治疗    若出现脑积水、脑膜炎、感音神经性聋、结膜炎、视力下降等，应及时到相应科室就诊，给予对症治疗。但应注意，出现此类严重并发症往往提示患者预后较差。 诊疗流程(18-1) 参考文献 ◆19. 梅克尔细胞癌 概述 梅克尔细胞癌（MCC）又称原发性皮肤神经内分泌癌，是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤，占所有皮肤恶性肿瘤的不到1%。MCC主要发生于白种人，危险因素包括高龄、紫外线照射、男性、免疫抑制以及梅克尔细胞多瘤病毒感染。临床通常表现为快速生长的红色结节或斑块，最常见于日光暴露部位。组织病理学上肿瘤细胞具有小细胞神经内分泌外观，免疫组化常CK20阳性、TTF-1阴性。分期主要基于美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟第8版。局部MCC的一线治疗是手术切除，术后评估切缘，辅以术后放疗。前哨淋巴结活检推荐用于所有没有临床或影像学可检出淋巴结或远处转移的MCC患者。前哨淋巴结阳性建议完全淋巴结清扫联合辅助放疗或单独进行辅助放疗。宏观 淋巴结受累应进行完全淋巴结清扫，辅以术后放疗。晚期MCC可考虑将抗PD(L)-1抗体免疫治疗作为一线全身治疗。MCC总体预后较差，治疗后需密切监测复发及第二原发肿瘤（MCC以外的其他肿瘤）。 病因和流行病学 MCC的主要危险因素是慢性紫外线暴露、免疫抑制及梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）感染。 MCC是一种罕见的皮肤癌，其发病率在(0.12～2.5)/10万不等，发病率从高到低依次是澳大利亚＞新西兰＞美国＞欧洲大陆＞斯堪的纳维亚半岛国家。中国尚缺乏流行病学数据。随着时间的推移，大多数地区的发病率似乎都在显著上升，从1985年到2013年，发病率上升了3到5倍，这可能与人口老龄化以及检出率和登记率的提高有关。 临床表现 MCC典型临床表现为坚硬、无症状、无压痛的肉色或红色结节或斑块，通常在几周或几个月内迅速增大。早期溃疡、出血并不常见，但可能在晚期发生。 辅助检查 1.皮肤镜 2.皮肤组织病理 3.实验室检查（1）MCPyV癌蛋白抗体阴性可能提示预后不佳，此外，对于MCPyV癌蛋白抗体阳性的患者，其在随访过程中滴度升高可能提示复发。（2）最近的证据表明，NSE水平升高与疾病进展相关，而免疫治疗期间其NSE水平降低与免疫治疗反应相关，提示其可能是MCC中潜在有用的生物标志物。 诊断、鉴别诊断与分期 MCC的诊断依靠典型的临床和组织病理表现，提示活检的病变特征包括：浅肤色老年人在日光暴露部位出现快速生长的无痛性皮损，尤其是长期免疫抑制的老人。常见的需要与MCC鉴别诊断的疾病包括表皮囊肿、脂肪瘤、皮肤纤维瘤、血管瘤等常见的皮肤良性肿瘤，以及基底细胞癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、结节性或无色素性黑色素瘤、肉瘤、转移癌。 鉴别诊断常依赖于病理及免疫组化。 MCC的分期及与预后相关性参照AJCC/UICC第8版，如下表19-1。 治疗 1.治疗原则尽可能切除肿瘤或降低肿瘤负荷，延长生存期，降低复发率。 2.原发肿瘤的处理：（1）对于临床无淋巴结受累的局部可切除MCC，首选切缘大于1cm的宽切缘手术切除或Mohs显微描记术，并同时在术前或术中进SLNB评估。（2）对于局部晚期不可切除的患者建议多学科会诊制定其治疗方案。对于有手术切除可能的患者初始治疗可将纳武单抗作为新辅助治疗，并联合切缘为1-2cm的宽切缘手术或莫氏手术。对于因各种合并症、肿瘤本身特性、或在纳武单抗新辅助治疗后进展的患者，应考虑放疗以达到局部控制。 3.淋巴结转移的处理（1）微观淋巴结转移的处理：SLNB阳性患者可单独辅助放疗(50～55Gy)或行完全淋巴结清扫（CLND）联合术后放疗。（2）临床或影像学发现的淋巴结转移的处理：应进行治疗性淋巴结清扫术联合术后辅助放疗。当有手术禁忌或不耐受时，可以单独姑息性放疗来治疗原发性肿瘤和/或受累淋巴结。 4.转移性MCC的治疗如果可行且适当，应鼓励患者加入临床试验。当临床试验不可及时，对于免疫功能正常的转移性MCC患者应接受抗PD-(L)1的免疫治疗作为一线治疗。 当患者对抗PD-(L)1免疫治疗无效、不耐受或存在禁忌时，可以采用全身化疗，如铂类（卡铂或顺铂）+依托泊苷、环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV）方案及托泊替康。 随访与复发监测 MCC的随访主要有三个目标：①早期发现复发；②早期发现第二原发肿瘤；③监测及管理局部或全身治疗的潜在不良反应。 1.复发风险MCC 2.再发性肿瘤风险 3.临床、影像学和实验室检查的随访时间窗 诊疗流程（图19-1） 参考文献 ◆20. 皮肤T细胞淋巴瘤 概述 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，包括蕈样肉芽肿（MF）、Séza ry综合征（SS）、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病等多个亚型，其中MF和SS是CTCL的经典亚型，约占CTCL的65%，原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病约占CTCL的30%。世界卫生组织（WHO）在2022年更新了第5版血液淋巴肿瘤分类，其中皮肤相关的T细胞淋巴瘤属于“成熟T细胞和NK细胞肿瘤”亚类， 病因和流行病学 CTCL的发病机制尚不完全清楚，MF和SS是病因研究较为深入的两种CTCL亚型，目前研究认为与遗传、环境、感染以及免疫功能的改变等因素相关。 1.遗传学因素 2.环境及感染因素 3.免疫因素 一、蕈样肉芽肿 临床表现 MF通常表现为持续性、缓慢进展的、大小不一、形状不规则的红斑、斑块、肿物等。经典型MF具有典型的三期表现：斑片期、斑块期和肿瘤期。 1.斑片期 2.斑块期 3.肿瘤期 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.T细胞受体基因重排检测 4.系统受累的评估 诊断 国际皮肤淋巴瘤学会（ISCL）和EORTC的皮肤淋巴瘤小组提出了早期MF诊断方法，当总分大于或等于4分时，即可诊断MF（表20-2）。 鉴别诊断 本病被称为“万能模仿者”，临床表现可类似多种皮肤疾病。在斑片期和斑块期需与湿疹、银屑病、副银屑病、药疹、扁平苔藓等炎症性皮肤病相鉴别。根据皮肤组织病理检查以及真菌涂片等辅助检查通常能够鉴别。大斑块型副银屑病（LPP）的临床表现和组织病理学改变均与早期MF相似，鉴别诊断困难，且部分患者在随访中可逐渐出现MF斑块期、肿瘤期的特征性皮损。 治疗 MF是一种慢性进展性疾病，应根据疾病分期给予阶梯性治疗，选择治疗方案时应权衡药物副作用和临床获益，首选副作用小的药物或方法进行维持治疗，以减轻患者症状并降低疾病进展的风险。 1.皮肤定向治疗 2.系统治疗 3.其他治疗 二、Sézary综合征 临床表现 SS是一种白血病型CTCL。皮损表现为泛发性红斑、脱屑，通常没有斑片和斑块期，发病即为弥漫性损害。常常出现毛囊角化性皮损、脱发、眼睑外翻、皮肤角化、苔藓样变、糜烂、继发感染和甲板肥厚。外周淋巴结肿大常见，少数患者出现脾大和骨髓受累。 辅助检查 1.组织病理SS的组织病理学改变与MF类似，表现为真皮内小至中等大小非典型淋巴细胞浸润，可见淋巴细胞亲表皮现象，表现为非典型淋巴细胞进入表皮或在表皮内聚集形成Pautrie r微脓肿。但部分病例仅可见真皮内稀疏的淋巴细胞浸润，且缺乏亲表皮性。 2.免疫组织化学染色SS肿瘤细胞典型的免疫表型为CD3+，CD4+，CD8-。 3.TCR基因重排检测SS患者皮肤和外周血中可检测到TCR基因的克隆性重排，如皮损和血液中检测的一致的克隆性重排，则支持SS的诊断。 4.外周血涂片和流式细胞术SS患者的外周血可见大量具有脑回状异型核淋巴细胞，即Séza ry细胞。流式细胞术有助于确定循环中异常的淋巴细胞亚群，通常认为CD4+CD7-和CD4+CD26-的淋巴细胞为肿瘤细胞。 5.淋巴结活检对于有显著淋巴结肿大的患者，可进行淋巴结活检，推荐进行切取活检。肿大淋巴结可能为反应性改变，也可出现异型淋巴细胞浸润以及淋巴结结构破坏。 诊断 诊断SS需要综合临床表现、组织病理、免疫表型和外周血检查结果，具体诊断标准如下： 1.红皮病定义为红斑累及80%以上体表面积； 2.PCR或Southern blot检测到血液中克隆性TCR重排； 3.血液中出现Séza ry细胞，即具有脑回状核的异型淋巴细胞，且Sézary细胞绝对计数≥1000/μL，或符合以下两项中的一项： （1）CD3+或CD4+细胞数目增多，且CD4+/CD8+的比值≥10； （2）异常表型的CD4+细胞数量增加（如CD4+CD7-≥40%或CD4+CD26-≥30%)。 鉴别诊断 SS需要与其他表现为红皮病的皮肤病进行鉴别： 1.红皮病型 2.非肿瘤性红皮病 3.红皮病型药疹 治疗 SS病情进展较快、预后较差，目前尚无标准疗法，治疗以改善症状、延长生存期为主要目的。SS的治疗与晚期MF相似。 1.局部治疗 2.系统治疗 3.其他治疗 三、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病 临床表现 原发性皮肤CD30+T淋巴细胞增殖性疾病包括淋巴瘤样丘疹病（LyP）、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）以及交界性病变。 辅助检查 组织病理 1.免疫组织化学染色 2.TCR基因重排检测 3.DUSP-IRF4基因的染色体重排 诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。明确诊断后，需要进行血液检测、胸腹盆CT或PET/CT等系统检查，以明确分期，并了解有无系统受累。 鉴别诊断 LyP需要与急性痘疮样苔藓样糠疹、节肢动物叮咬反应、疥疮结节、PC-ALCL、大细胞转化性MF等良恶性疾病进行鉴别，可通过病史和组织病理学特征进行鉴别。 治疗 LyP具有自限性，预后良好，现有治疗手段不能改变疾病的自然病程。对于无症状或症状较轻的患者可采用观望疗法。局部类固醇激素、光疗以及小剂量甲氨蝶呤（MTX）是一线治疗方案。对于局限性病变可使用外用糖皮质激素和光疗，若病变广泛或反复发作，MTX通常被作为首选的LyP系统治疗药物，通常使用低剂量MTX，每周5～30mg。此外还可考虑维A酸类药物或干扰素。 四、成人T细胞白血病/淋巴瘤 临床表现 成人T细胞白血病/淋巴瘤是一种与HTLV-1相关的CTCL，皮肤表现为泛发性丘疹、斑块，可出现红皮病表现。淋巴结肿大和外周血受累常见，还可累及骨髓以及肝、肾等其他脏器。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组化染色 3.分子遗传学患者可检测到克隆性整合的HTLV-1和TCR基因克隆性重排。 4.系统评估包括血常规、血清乳酸脱氢酶检测、骨髓涂片及活检、影像学检查等。 诊断 根据患者的临床表现、组织病理学特征、肿瘤细胞的免疫表型以及血清中HTLV-1抗体阳性可以做出诊断。 鉴别诊断 本病需要与其他T淋巴细胞恶性肿瘤相鉴别，如蕈样肉芽肿和Séza ry综合征、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等，可根据肿瘤细胞的免疫表型及HTLV-1感染情况进行鉴别。 治疗 本病通常需要系统化疗或造血干细胞移植，对于仅有皮肤受累的患者，可使用PUVA、放疗、维A酸等治疗方案。 五、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 临床表现 本病表现为单发或多发的无痛性皮下结节或界限不清的硬化性斑块。部分患者可伴有全身症状，包括发热、体重下降等。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.TCR基因重排检测可检测到TCR基因克隆性重排。 诊断 诊断皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤需要进行包含皮下组织的皮肤切除活检和免疫组化检查，检测到克隆性TCR基因重排有助于证实诊断。 鉴别诊断 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤需要与其他良性脂膜炎（如狼疮性脂膜炎）以及原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。 治疗 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤预后较好。孤立性皮损可选择局部放疗，系统性糖皮质激素、免疫抑制剂（如环孢素、MTX）同样治疗有效，对于进展期或合并噬血细胞综合征的患者，可使用多药化疗。 六、结外NK/T细胞淋巴瘤 临床表现 本病最常累及鼻腔和鼻咽部，其次为皮肤，也可累及胃肠道、中枢神经系统等。皮肤表现为多发的红色或紫色斑块和肿瘤，常伴有溃疡，好发于躯干和四肢。本病可合并发热、盗汗、体重减轻等全身症状，部分伴发噬血细胞综合征。 辅助检查 组织病理 1.免疫组织化学染色 2.EBER原位杂交 3.系统评估 本病侵袭性强，应完善全血细胞分析、肝肾功能、乳酸脱氢酶、EBV-DNA、血清β2微球蛋白、铁蛋白等实验室检查以及PET/CT等影像学检查。 诊断 诊断结外NK/T细胞淋巴瘤需要根据皮损部位、组织病理学特征、免疫组化检查和EBER原位杂交结果进行综合判断。 鉴别诊断 结外NK/T细胞淋巴瘤需要与淋巴瘤样肉芽肿病、Wegener肉芽肿以及其他NK/T细胞血液系统恶性肿瘤进行鉴别。 治疗 结外NK/T细胞淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤。病灶局限的患者可进行放疗，对于广泛性病变，通常按照系统性外周T细胞淋巴瘤进行治疗。 七、儿童EB病毒阳性T细胞和NK细胞淋巴样增生及淋巴瘤 临床表现 此类疾病好发于儿童，以皮肤损害为主要表现的亚型，包括种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病和严重蚊虫叮咬过敏。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.分子遗传学 诊断 种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病的诊断需要根据临床表现、组织学特征、免疫组化染色、EBV检测和TCR基因重排检测进行综合判断。诊断严重蚊虫叮咬过敏需要根据起病前存在蚊虫叮咬史、组织病理学检查、免疫组化染色、EBER原位杂交阳性、外周血EBV-DNA载量升高等进行诊断。 鉴别诊断 种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病需要与种痘样水疱病、淋巴瘤样丘疹病和结外NK/T细胞淋巴瘤等进行鉴别。 治疗 本病临床病程各异，皮损常多次复发，患者存在进展为系统性EBV+T细胞或NK细胞淋巴瘤的风险。本病尚无标准化治疗，病程惰性的患者可予糖皮质激素等保守治疗，进展较快者可予系统化疗或造血干细胞移植。 八、原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤 临床表现 本病是一种罕见的高度恶性的CTCL，临床表现为泛发的斑片、斑块、肿瘤，好发于四肢，皮损易破溃。本病也可累及黏膜和其他脏器，淋巴结、骨髓、脾受累少见。患者常伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.TCR基因重排检测 诊断 诊断原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤需要依据临床表现、组织病理学特征、免疫组化染色检查和TCR基因重排检测结果。 鉴别诊断 原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤需要与MF、原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。 治疗 本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。 九、原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+T细胞淋巴瘤 临床表现 本病常发生于成年人，临床表现为泛发性斑片、斑块、肿瘤，皮损中央破溃、坏死，黏膜受累常见。可累及肺、睾丸、中枢神经系统等，但淋巴结受累少见。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.TCR基因重排检测大多数病例可检测到TCR基因克隆性重排。 诊断 原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+T细胞淋巴瘤的诊断基于临床表现、组织病理学表现和肿瘤细胞的免疫表型，检测到TCR基因克隆性重排可有助于证实诊断。 鉴别诊断 少数MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病可能出现CD8+T细胞表型，需要与本病鉴别；此外，需要与Paget病样网状细胞增多症、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤相鉴别。 治疗 本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。 十、原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴组织增殖性疾病 临床表现 本病好发于中老年人，临床表现为孤立性肿块，皮损为红色或紫红色，溃疡少见，好发于头颈部。 辅助检查 1.组织病理真皮全层致密的结节性或弥漫性淋巴样细胞浸润，通常不具有亲表皮现象。肿瘤细胞以小至中等大小细胞为主，具有多形性，可存在大细胞，但占比不超过30%。 2.免疫组织化学染色肿瘤细胞为CD3+、CD4+、CD8-、CD30-，Ki-67染色阳性率通常不超过20%。 3.分子遗传学大多数病例可检测到TCR基因克隆性重排，部分可检测到EBV-DNA阳性。 诊断 诊断本病需结合临床表现、组织学特征和免疫表型进行判断，并排除MF、SS、PC-ALCL等其他类型CTCL。 鉴别诊断 本病需要与肿瘤期MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型以及原发性皮肤边缘区淋巴瘤等进行鉴别。 治疗 本病通常为孤立性皮损，可予手术切除或局部放疗。 十一、原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴组织增殖性疾病 临床表现 本病表现为单发的、缓慢进展的丘疹或结节，好发于头颈部，也可累及肢端，如足部。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.分子遗传学 诊断 诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。 鉴别诊断 本病需要与原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、亲毛囊性MF、皮肤B细胞假性淋巴瘤等相鉴别。 治疗 本病病程惰性，预后良好，可通过手术切除或局部放疗进行治疗。 十二、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型 临床表现 本病表现为局部或泛发的丘疹、斑块、肿瘤，可出现溃疡。 辅助检查 1.组织病理 2.免疫组织化学染色 3.TCR基因重排检测 诊断 原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型是一种排除性诊断，需要综合临床表现、组织学特征、免疫组化染色和分子遗传学检测结果并除外其他类型的皮肤T细胞淋巴瘤后做出诊断。 鉴别诊断 本病需要与上述其他类型的皮肤T细胞淋巴瘤进行鉴别。 治疗 患者通常需要系统化疗，自体干细胞移植可显著提高生存率，CD30表达阳性的患者可予维布妥昔单抗治疗。 并发症监测 在治疗期间应关注患者的皮损类型及受累面积的变化，定期复查全血细胞分析、外周血涂片、肝肾功能、血脂、β2微球蛋白水平及胸腹盆CT，以评估患者对当前治疗的耐受情况并监测是否出现疾病进展。 参考文献 下接本资料的（4--2：指南21-44）（4--3：指南45--71）（4--4：指南72--86）