Tranexamic Acid

纤维蛋白溶解是由纤维蛋白原酶调控的人体血栓自然溶解过程，在维持血管健康方面起着至关重要的作用。然而，如果这一过程过度活跃，可能导致严重出血事件，尤其是在创伤性损伤的情况下。传统的抗纤维蛋白溶解剂，如ε-氨基酸酸（EACA）和曲普善（TXA），由于效能较低，其效果有限。为实现有效作用所需的大剂量给药，加之高剂量时的安全性担忧，进一步限制了其应用。针对这些挑战，成都赛诺哈勃药业开发了一种创新型的纤维蛋白原激活抑制剂BT-114143，该化合物具有磷酸功能基团。通过基于结构的药物设计和非经典生物等排体替换策略，研发了小分子化合物BT-114143。这一化合物在广泛的前临床研究中表现出显著的抗纤维蛋白溶解活性及靶向选择性。目前，BT-114143正在中国进行 Ib 相临床试验（CTR20222910），标志着抗纤维蛋白溶解疗法的一项重要进展。纤维蛋白溶解是一种生理过程，涉及纤维蛋白凝块的降解，其主要媒介是纤维蛋白原酶。这一过程促进血栓的分解并恢复血管系统的通畅性。在生理条件下，血栓的形成是一种关键机制，可以在血管受伤后防止出血。因此，纤维蛋白溶解对于预防过度凝血和维持止血平衡具有重要意义。然而，过度的纤维蛋白溶解活性可能带来显著风险。研究表明，增强的纤维蛋白溶解活性是创伤相关死亡的一个促成因素。此外，过度纤维蛋白溶解还与严重经期出血、明显产后大出血以及血友病患者在牙科手术中的并发症有关。因此，抑制过度的纤维蛋白溶解可能有助于恢复止血平衡，从而在常规手术操作或严重创伤情况下最大限度地减少血损失。图1.BT114143作用机制纤维蛋白原酶是负责纤维蛋白裂解的关键酶，它以前体酶原（zymogen）形式的纤维蛋白原在血浆中循环。在组织纤维蛋白原活化剂（tPA）或尿激酶纤维蛋白原活化剂（uPA）的作用下，纤维蛋白原被激活为纤维蛋白原酶，随后将纤维蛋白降解为可溶性片段，包括纤维蛋白降解产物（FDPs）和D-二聚体。纤维蛋白原是一种主要由肝脏合成的糖蛋白，在没有纤维蛋白的情况下，它采用闭合构象，使其在循环系统中几乎处于不活跃状态。研究表明，纤维蛋白原主要通过其Kringle结构域中的赖氨酸结合位点（LBSs）与纤维蛋白结合。因此，阻碍纤维蛋白原Kringle结构域内的LBSs与纤维蛋白之间的相互作用，成为减少纤维蛋白溶解的一种实际方法。图2.结合模式分析和比较赖氨酸类似物可以抑制纤维蛋白溶解过程，并已成为过去及现在大量研究的主题。值得注意的是，ε-氨基酸酸（EACA）和曲普善（TXA），这两种FDA批准的抗纤维蛋白溶解剂，被广泛用于手术操作、创伤事件及经期出血过度期间，以明确或非明确的方式减少或预防出血。然而，高剂量TXA可能引发的高凝状态是一个潜在风险。此外，TXA能够穿过血脑屏障，并对GABAA受体和甘氨酸受体表现出亲和力，这可能导致术后癫痫发作。另外，TXA的生物半衰期约为2小时，并且主要通过肾脏排泄，这使得在患有肾功能障碍的患者中需要调整剂量或避免使用。这些因素显著限制了TXA的临床应用，突出了开发更有效、更安全且副作用较少的抗纤维蛋白溶解药物的必要性。为了应对这一未被满足的医疗需求，包括公司和学术机构在内的许多实体一直积极地研发新的抗纤维蛋白溶解替代品。一个突出的例子是阿斯利康（AstraZeneca）发现的AZD6564，它旨在实现上述目标，但其复杂的结构，包含多个手性中心并要求超过15个合成步骤，对其进一步开发构成了重大挑战。图3.体内有效性比较鉴于这些挑战，成都赛诺哈勃药业的研究团队着手开展了一项创新性的研发任务，旨在开发一种新型药物，该药物保留TXA的作用机制，同时提供更高的效能、较低的剂量要求以及简化的合成工艺。利用基于结构的药物设计技术、支架跳跃和引入非常规生物等排体，该团队成功地开发出BT-114143，这是一种创新的、小分子激活凝胶酶的抑制剂，整合了磷酸功能团。赛诺哈勃药业对BT-114143的抗纤维蛋白溶解活性进行了全面的体外和体内评估，发现这种小分子凝胶酶激活抑制剂在不同物种之间表现出显著的效能差异。研究表明当BT-114143通过静脉注射给药时，它可能会成为一种强大的抗出血药物，可应用于多种手术程序，其效果可与TXA媲美。此外，如果成功开发为口服制剂，它在治疗重度月经出血等症状方面可能具有显著优势。然而，赛诺哈勃的主要关注点是开发肌肉注射（IM）制剂，这将为应急创伤病例提供一种关键的给药策略，从而解决TXA无法满足的一个真正未被满足的医疗需求。目前，BT-114143正在中国进行Ib期临床试验，其试验编号为CTR20222910。参考文献：Ji S, Hu X, Wang Y, et al. Discovery of BT-114143, a Novel and Potent Phosphoric Acid-Containing Small-Molecule Plasminogen Activation Inhibitor for Hyperfibrinolysis[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025.

多个品种被集采，缺乏后继产品，这家药企或面临退市。 业绩"变脸" 两个月内由盈转亏 3月15日，赛隆药业发布《关于公司股票交易可能被实施退市风险警示的提示性公告》 。 经赛隆药业财务部门初步测算，预计其2024年度扣除非经常性损益后的净利润为亏损2200万元-4200万元，扣除后营业收入为2.3亿元–2.5亿元。 赛隆药业是一家集医药中间体、原料药、制剂的研发、生产、营销和技术服务为一体的医药全产业链的现代化制药企业，注射剂和原料药是其主要产品，拥有包括注射用艾司奥美拉唑钠、门冬氨酸鸟氨酸注射液、注射用帕瑞昔布钠、注射用胸腺法新、阿加曲班注射液等。 1月22日，赛隆药业发布2024年业绩预告称，预计2024年归母净利润盈利450万元-650万元；扣非净利润盈利420万元-620万元。 不到两个月的时间，赛隆药业的业绩“由预盈转为预亏”。 根据《深圳证券交易所股票上市规则》第9.3.1条第（一）项规定，在披露2024年年度报告后，赛隆药业股票交易可能被深圳证券交易所实施退市风险警示（股票简称前冠以“*ST”字样）。 赛隆药业称，业绩修正主要有两个原因，一是其与年审会计师深入沟通后，结合业务实际情况，对部分销售收入确认进行再次分析，基于谨慎性原则，部分收入2024年度不予确认。预计减少收入约3963.25万元，减少毛利约3395.71万元；二是在资产减值方面，其针对部分闲置的固定资产进行减值测试，预计将补充计提资产减值准备200-450万元。 赛隆药业在1月份的业绩预告中称，扣非净利润的增长主要是其报告期内合理控制各项费用支出。值得注意的是，控费带来的盈利可持续性具有较大的不确定性。 多次修正业绩预告 此前曾收监管函 这已经不是赛隆药业第一次修正业绩预报，此前，赛隆药业对2022年业绩预告进行修正，归母净利润由亏损1500万元-2500万元，修正为亏损3500万元-4600万元。 修正的原因是，增加信用减值损失计提约600万元；调增当期收入对应的成本费用约200万元；补提资产减值损失约400万元。 深交所还曾发布监管函指出，赛隆药业预告披露的预计净利润与年度报告披露的经审计净利润相比，差异幅度较大且未及时修正。 从赛隆药业的发展来看，2020年-2022年连连亏损，净利润分别是-6722.19万元、-2334.14万元、-3731.23万元。2023年赛隆药业的业绩有所回暖，净利润达到953.37万元，同比增长125.55%。不过，如果2024年业绩发布，赛隆药业净利润为亏本，仍有被*ST的风险。 仿制药集采承压 缺乏原研产品成硬伤 截至2024年上半年，赛隆药业主要生产、销售及拥有生产批文的原料药品种13个，制剂品种17个，其中11个品种通过仿制药一致性评价，16个品种被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023版）》。 赛隆药业的产品均为仿制药，且处方药居多，院内市场是发展主力“战场”。随着集采的深入推进，其已经有多个产品被纳入，业绩承压。 照片来源：同花顺 如阿加曲班注射液、氨甲环酸注射液两个品种三个规格中标第八批国采；注射用奥美拉唑钠、米力农注射液和注射用替加环素等三个品种四个规格中标第七批国采；门冬氨酸鸟氨酸中标云南、北京地方集采；赖氨匹林中标江苏地方集采等。 赛隆药业称，要继续积极参与国家、省级联盟等各类集采，进一步优化营销中心组织架构，突出重点品种的销售占比及毛利贡献，促进销售指标达成。 在第十批国采中，湖南赛隆药业(长沙)的盐酸艾司洛尔注射液、氟尿嘧啶注射液中标，4月第十批国采就将执行，以价换量之下，最终对业绩的影响仍不确定。 严格强制退市标准 业绩差公司首当其冲 梳理发现，目前已经有不少药企股票触及终止上市的情形，包括*ST吉药、*ST大药等。 中国证监会发布《关于严格执行退市制度的意见》提出，进一步严格强制退市标准。加大绩差公司退市力度，提高亏损公司的营业收入退市指标，淘汰缺乏持续经营能力的公司；完善市值标准等交易类退市指标。 一般来看，药企股票触及终止上市的情形可能有：财务指标不达标：连续亏损或净资产持续为负；股价长期低于面值或交易所规定的最低标准；涉及财务造假、信息披露违规等行为；药企进入破产或清算程序；药企可能因私有化、并购等原因主动申请退市。 财务状况不佳是很多药企触发退市风险的主要问题，回到赛隆药业，后续如何扭亏并改善经营是关键。 来源：赛柏蓝 作者：颜色 点击 阅读原文 了解更多