A First-in-Human Phase 1 Study to Assess the Safety, Tolerability, Efficacy, and Pharmacokinetics of FF-10101-01 in Subjects With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia

A Phase 1 dose escalation and dose ranging study of FF-10101-01 in subjects with relapsed or refractory acute myeloid leukemia to determine the safety, tolerability, PK and preliminary efficacy. A total of 9 cohorts will be enrolled in Phase 1 to establish the Maximum Tolerated Dose (MTD).

开始日期2017-05-05

申办/合作机构

FUJIFILM Pharmaceuticals USA, Inc.

100 项与 FF-10101 相关的临床结果

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项与 FF-10101 相关的文献（医药）

2025-03-01·Biochemistry and Biophysics Reports

Resistance to FLT3 inhibitors involves different molecular mechanisms and reduces new DNA synthesis

Article

作者: Friedman, Ran ; Yang, Jingmei

Acute myeloid leukaemia (AML) is a hard to treat blood cancer. Mutations in FLT3 are common among the genetic aberrations that characterise the cancer. Patients initially react to FLT3 inhibitors but drug resistance is a hinder to successful therapy. To better understand the mechanisms leading to drug resistance, we generated four AML cell lines resistant to the inhibitors gilteritinib or FF-10101, and explored their resistance mechanisms. We further tested whether the novel inhibitor Chen-9u could be used to limit cell growth. The results showed that each of the four resistant cell lines became resistant through a different mechanism. Resistant cells showed decreased FLT3 and increased NRAS pathway activity and reduced DNA synthesis due to decrease in CDK4 activity. Resistance mechanisms included resistance mutations in FLT3 (C695F and N701K), and a novel mutation in NRAS (G12C). In a fourth line, resistance might have developed through a MYCN mutation. Cell growth was inhibited by Chen-9u and resistant clones could not be obtained with this inhibitor. The results highlight opportunities and limitations. On the one hand, resistant cells were produced due to different mechanisms, showing the versatility of tumour cells. Furthermore, resistance developed to the most advanced inhibitors, one of which is covalent and the other non-covalent but highly specific. On the other hand, it is shown that DNA synthesis is reduced, which means that resistance has evolutionary consequences. Finally, the novel drug-resistant cell lines may serve as useful models for better understanding of the cellular events associated with inherent and acquired drug resistance.

2024-08-01·Molecular diversity

Classification of FLT3 inhibitors and SAR analysis by machine learning methods

Article

作者: Tian, Yujia ; Li, Guo ; Shi, Shenghui ; Zhao, Yunyang ; Pang, Xiaoyang ; Yan, Aixia

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) is a type III receptor tyrosine kinase, which is an important target for anti-cancer therapy. In this work, we conducted a structure-activity relationship (SAR) study on 3867 FLT3 inhibitors we collected. MACCS fingerprints, ECFP4 fingerprints, and TT fingerprints were used to represent the inhibitors in the dataset. A total of 36 classification models were built based on support vector machine (SVM), random forest (RF), eXtreme Gradient Boosting (XGBoost), and deep neural networks (DNN) algorithms. Model 3D_3 built by deep neural networks (DNN) and TT fingerprints performed best on the test set with the highest prediction accuracy of 85.83% and Matthews correlation coefficient (MCC) of 0.72 and also performed well on the external test set. In addition, we clustered 3867 inhibitors into 11 subsets by the K-Means algorithm to figure out the structural characteristics of the reported FLT3 inhibitors. Finally, we analyzed the SAR of FLT3 inhibitors by RF algorithm based on ECFP4 fingerprints. The results showed that 2-aminopyrimidine, 1-ethylpiperidine,2,4-bis(methylamino)pyrimidine, amino-aromatic heterocycle, [(2E)-but-2-enyl]dimethylamine, but-2-enyl, and alkynyl were typical fragments among highly active inhibitors. Besides, three scaffolds in Subset_A (Subset 4), Subset_B, and Subset_C showed a significant relationship to inhibition activity targeting FLT3.

2024-05-28·Blood advances

A phase 1 study of the irreversible FLT3 inhibitor FF-10101 in relapsed or refractory acute myeloid leukemia

Article

作者: Schiller, Gary ; Suzuki, Takeaki ; Altman, Jessica ; Kurman, Michael ; Smith, Catherine ; Levis, Mark ; Maier, Gary ; Madden, Timothy ; Johansen, Mary ; Cheung, Kin ; Ando, Makoto ; Subach, Ruth Ann ; Wang, Eunice S. ; Perl, Alexander ; Roboz, Gail ; Fathi, Amir T. ; Rajkhowa, Trivikram

Abstract:

FLT3 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have clinical efficacy for patients with FLT3-mutated AML (acute myeloid leukemia), but their impact is limited by resistance in the setting of monotherapy and by tolerability problems when used in combination therapies. FF-10101 is a novel compound that covalently binds to a cysteine residue near the active site of FLT3, irreversibly inhibiting receptor signaling. It is effective against most FLT3 activating mutations, and, unlike other inhibitors, is minimally vulnerable to resistance induced by FLT3 ligand. We conducted a phase 1 dose escalation study of oral FF-10101 in patients with relapsed and/or refractory AML, the majority of whom harbored FLT3-activating mutations and/or had prior exposure to FLT3 inhibitors. Fifty-four participants enrolled in cohorts receiving doses ranging from 10 to 225 mg per day and 50 to 100 mg twice daily (BID). The dose limiting toxicities were diarrhea and QT prolongation. Among 40 response-evaluable participants, the composite complete response rate was 10%, and the overall response rate (including partial responses) was 12.5%, including patients who had progressed on gilteritinib. Overall, 56% of participants had prior exposure to FLT3 inhibitors. The recommended phase 2 dose was 75 mg BID. FF-10101 potentially represents a next-generation advance in the management of FLT3-mutated AML. This trial was registered at www.ClinicalTrials.gov as #NCT03194685.

项与 FF-10101 相关的新闻（医药）

2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

2023-07-25

·CPHI制药在线

研发 | FLT3：急性髓性白血病药物研发热门靶点，第一三共Vanflyta终获FDA批准

关注并星标CPHI制药在线近日，第一三共宣布FDA已批准Vanflyta(quizartinib）联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性的急性髓性白血病(AML)。 Vanflyta是一种高效、选择性第二代II型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，最早于2019年6月在日本被批准作为单药疗法，治疗成人复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）。2023年5月，Vanflyta在日本获批新适应症，联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性急性髓性白血病(AML)。值得一提的是，Vanflyta在欧美的上市之路并不顺，2019年6月和10月先后遭FDA和EMA拒批。此次Vanflyta在美国获批是基于临床试验QuANTUM-First的积极结果。该试验一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Vanflyta联合标准化疗在新诊断的FLT3-ITD AML患者的疗效和安全性。试验中，539例FLT3-ITD突变AML患者被随机分配至Vanflyta组（n=268）和安慰剂组（n=271）。试验数据显示：截止2021年8月13日，中位随访时间约为39个月，与单用标准诱导和巩固治疗相比，加用Vanflyta对OS有临床意义和统计学意义的改善（Vanflyta组的中位OS为31.9个月，安慰剂组为15.1个月）。两组的完全缓解（CR）率相似，但Vanflyta组的CR持续时间为38.6个月，安慰剂组为12.4个月。安全性方面，265名接受Vanflyta治疗的患者最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（25.0%）、血小板减少症（22.7%）、恶心（20.6%）和心电图QT间期延长（19.3%）。不过，与安慰剂组相比，Vanflyta组QT间期延长的发生比安慰剂组更频繁，但大多数病例为轻度或中度，可通过调整Vanflyta剂量和纠正其他危险因素进行控制。 FLT3与急性髓系白血病（AML）急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血，导致正常血细胞功能障碍。急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，起病急骤凶险，如果不及时治疗，会迅速恶化，生存期仅数月。 FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种通常由造血干细胞表达的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通过各种信号通路促进细胞存活、生长和分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变可驱动致癌信号，是AML最常见的基因异常改变之一，约30%的AML患者发生FLT3基因突变。研究发现，活化后的FLT3通过PI3K，RAS和STAT5信号通路促进AML细胞的增殖和分化。野生型FLT3的结构和活化 FLT3突变主要有两种类型，即膜旁结构域的内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域的点突变（FLT3-TKD）或缺失，这两种突变的FLT3分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。其中FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响约25%的AML患者。与未携带FLT3-ITD突变的AML患者相比，FLT3-ITD AML患者总体预后更差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加、造血干细胞移植后复发的可能性更高。 FLT3抑制剂研究进展 FLT3抑制剂是AML治疗的研究热点。目前全球已批准10余款FLT3抑制剂,但仅Vanflyta(quizartinib）、Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）和 Rydapt(midostaurin，米哚妥林)三款FLT3抑制剂被批准用于治疗AML。其中吉瑞替尼是安斯泰来与与日本寿制药株式会社合作发现的一款第二代FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD两种不同的突变具有抑制作用，最早于2018年10月在日本被批准用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性AML成人患者。米哚妥林是诺华开发的一种口服多靶点激酶抑制剂，能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。2017年4月，该药被FDA批准联合化疗，用于新确诊的FLT3阳性的AML患者。此外，目前全球还有多款在研FLT3抑制剂被开发用于治疗AML，详见下表。在研FLT3抑制剂靶点多样，药物类型多为化药。研发进度上，在研FLT3抑制剂即将迎来收获期，多款进入3期临床上。值得一提的是，我国药企如东阳光药业、以岭药业、再极医药等也积极布局FLT3抑制剂领域，且部分企业在研药物进展较快，已进入3期临床。 • Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂研发，但之后的研究表明在体外结合研究、细胞株及小鼠白血病模型和人原代AML细胞中，其对FLT3-ITD 和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性。此外，Crenolanib 对D835突变的AML也表现出较好的活性。 2022 ASCO年会上公布的Crenolanib联合疗法治疗新诊断FLT3突变AML的2期临床试验数结果显示：28例患者接受DNR（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗，16例患者接受IDA（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合去甲氧柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗。一个诱导周期后，总复合完全缓解（CRc；完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi]）率为73%（32/44）；经过两个周期治疗后，总CRc率为86%（38/44）。 • 克立福替尼是一款新一代、高特异性FLT3抑制剂，在体外和体内均表现出对FLT3-ITD突变的人类细胞系的有效活性。2022年10月，该药在国内启动3期临床，旨在评估其治疗FLT3-ITD突变的复发/难治AML患者的疗效和安全性。 2022 EHA上公布的评估克立福替尼治疗中国复发难治性（R/R）FLT3突变AML患者的1期临床试验结果显示：在53名FLT3-ITD阳性、可评估的患者中，CR/CRh率为17.0%（9/53），CRc率为45.3%（24/53）。在每天服用Clifutinib 40mg的患者中，CR/CRh率为18.2%（6/33），其中3名患者达到CR，CR/CRh患者的中位DOR为5.7个月，CRc率为48.5%（16/33），中位OS为7.4个月。在仅接受过一种既往方案的患者中，40mg剂量组患者的CR/CRh率为25%（4/16），CRc率为50%（8/16），中位OS为13.0个月。 • SKLB-1028是四川大学杨胜勇设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，SKLB-1028主要作用靶点包括FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等，后来以2000万人民币的价格转让给石药集团。临床前研究显示，SKLB-1028对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，尤其是对FLT3-ITD突变的AML具有很好的抑制作用，以及良好的耐受性。 • XY0206是以舒尼替尼为先导化合物，在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与舒尼替尼相比，XY0206有相似的抑酶谱，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；对FLT3的抑制活性更强，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性，可克服Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂耐药性；更具选择性；有更大的安全治疗窗口，更好的代谢稳定性，并且无组织蓄积性。2023年4月，XY0206用于治疗FLT3-ITD突变的复发/难治性AML的3期临床试验方案完成CDE药物临床试验登记与信息公示平台的登记与公示，可以启动3期临床试验工作。 • MAX-40279是一款作用于FLT3/FGFR双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在澳大利亚和中国开展治疗AML的1期临床试验中，MAX-40279对FLT3野生型AML末线治疗病人的应答率（ORR）达到36%，优于吉瑞替尼（12%）。 • SEL24/MEN1703是同类首创的口服双PIM/FLT3抑制剂，由Menarini从Ryvu Therapeutics获得内部许可，2022年10月被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。 2022 ASCO上公布的评估SEL24治疗IDH1/2突变的AML的1/2期临床研究结果显示：截至2022年1月10日，14例患者入组IDHm队列，在完成≥1个治疗周期且有≥1次基线后评估或明确疾病进展的7例患者中，ORR为28.6%。其余7例患者中，3例在完成C1前停药，无进展或缓解，4例患者正在进行中，尚未进行任何基线后评估。 • EP0042是Ellipses Pharma开发的一种FLT3和Aurora激酶双重抑制剂，旨在成为已对FLT3抑制剂产生耐药性的AML患者的新疗法。2022 ASH年会上，Ellipses公司公布的1/2期临床试验初步数据表明：EP0042具有可接受的安全性和耐受性，并且有证据显示，许多已接受过多线治疗的患者的疾病控制（DC）时间得到了延长。2023年3月，该药被FDA授予孤儿药资格。 • FF-10101是富士胶片株式会社开发的一种高选择性、不可逆的FLT3抑制剂，针对FLT3突变AML细胞具有强大体外活性，对不同类型的FLT3突变均具有很高的活性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：FF-10101在复发/难治AML患者中耐受性良好，有持续的FLT3抑制作用。 • HM43239是一种口服、每日一次、高效的髓系激酶抑制剂（MKI），对FLT3野生型、ITD、TKD和ITD/TKD突变体具有亚纳摩尔级的结合亲和力。在早期的临床前研究中，HM43239在体内、体外均表现出对FLT3的ITD突变、D835抗性获得，以及门控（F691）TKD突变的AML耐药具有强大的活性。此外，HM43239抑制SYK的磷酸化，SYK在AML中高度激活，并与FLT3靶向治疗的耐药性相关。 • MRX2843是拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和FLT3双重抑制剂，拟用于治疗MerTK和FLT3通路异变的血液系统肿瘤和实体瘤。2017年7月，贝达药业与Meryx签订合作协议，支付Meryx200万美元获得MRX-2843在大中华区（包括中国台湾、中国香港和中国澳门）的独家开发和商业化许可。 • HYML-122由中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松药物学团队研发，是一种新型结构的具有自主知识产权的高选择性高活性FLT3激酶小分子抑制剂，能够在FLT3和cKIT激酶之间取得高选择性，从理论上避免了可能的骨髓抑制毒性等副作用。在临床前动物模型上，HYML-122表现出良好的抗肿瘤效果和用药安全窗口，该成果于2015年12月2日在Journal of Medicinal Chemistry(《药物化学杂志》)上发表。已公布的1期临床试验结果展示：HYML-122在AML患者中具有良好的耐受性和药代动力学特征。 • Luxeptinib是一种口服FLT3和BTK激酶抑制剂，对野生型和所有突变形式的 FLT3表现出有效的抑制作用，且在小鼠白血病模型中没有毒性的情况下治愈 AML动物。同时，luxeptinib 对BTK酶的野生型和Cys481Ser(C481S)突变体形式以及其他在 B 细胞恶性肿瘤中起作用的致癌激酶途径表现出有效的非共价抑制，这表明luxeptinib可用于各种 B 细胞恶性肿瘤患者对共价或其他非共价 BTK 抑制剂具有耐药性/难治性/不耐受性。 • BMF-500是Biomea Fusion基于其专有的FUSION系统开发的一种新型、口服、高效、选择性FLT3共价小分子抑制剂，用于复发或难治性急性白血病成年患者。此前研究表明，BMF-500潜在的脱靶风险较小，对活化的FLT3突变（包括FLT3-ITD和各种酪氨酸激酶结构域突变）具有皮摩尔级的亲和力。在携带FLT3-ITD突变的AML小鼠模型中，BMF-500使小鼠的肿瘤完全消退，且不需要持续暴露即可维持疗效。2023年5月，该药在美国获批临床。 • NMS-03592088是一种新型、强效FLT3、KIT和CSF1R抑制剂，2023 AACR年会上公布的1期临床数据显示：该药在FLT3+ R/R AML患者中显示出临床疗效，包括既往FLT3抑制剂治疗失败的患者。 • CLN-049和Emirodatamab均是CD3/FLT3靶向双抗，目前处于1期临床试验阶段。总结 FLT3作为急性髓系白血病（AML）药物研发的热门靶点，目前已有3款药物被批准用于治疗AML，此外至少有15款进入临床试验阶段。我国药企也积极布局FLT3靶点，且取得不错的成绩，其中东阳光药业的克立福替尼（Clifutinib）、石药集团的SKLB-1028和以岭药业的XY0206已进入3期临床，预计近几年有望获批上市。期待未来有更多的FLT3抑制剂获批上市，造福众多AML患者。参考资料： 1.《聚焦药靶：挑战恶性血癌，靶向FLT3药物的最新进展》. 凯莱英药闻.2021-07-25 2.《新型急性髓系白血病治疗药物——FLT3靶向抑制剂概览》.制药在线.2023-03-24 3.《FLT3抑制剂的管线及专利调研报告》.智慧芽新药情报库. 2023-07-17智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果上市批准临床3期

100 项与 FF-10101 相关的药物交易

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-	-	-	DB16050

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床2期	美国	FUJIFILM Pharmaceuticals USA, Inc.	2017-05-05
难治性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	FUJIFILM Pharmaceuticals USA, Inc.	2017-05-05
复发性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	FUJIFILM Pharmaceuticals USA, Inc.	2017-05-05
肿瘤	临床前	日本	Nagoya University	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03194685 (Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床1期	FLT3阳性急性髓性白血病 FLT3 Mutation (Activating)	54	FF-10101 10 mg/day	積蓋夢廠廠顧衊繭齋艱(選鏇鬱夢襯淵繭廠襯衊) = The dose limiting toxicities were diarrhea and QT prolongation. 鹹觸廠鏇鏇範壓淵積簾 (顧構蓋壓廠製衊網壓鬱 ) 更多	积极	2024-05-28
EHA2021 \| ASCO2021	临床1期	复发性急性髓细胞白血病	52	FF-10101-01	膚淵觸簾醖壓製糧網鬱(網顧襯願構顧積簾願築) = 積簾憲廠糧醖繭壓夢夢鹽淵廠壓醖願製繭壓網 (鑰鏇築獵積繭選窪鑰鬱 ) 更多	-	2021-06-09
NCT03194685 (ASCO2021 \| EHA2021) 人工标引	临床1/2期	难治性急性髓细胞白血病一线 FLT3	-	FF-10101-01	鑰窪膚淵製糧簾選糧夢(願廠蓋夢壓範衊簾鬱顧) = nausea [n = 18 (35%)] diarrhea [14 (27%), 2 Grade (Gr) 3/4], elevations in creatine kinase [CK; 14 (27%), 4 Gr 3/4], vomiting [10 (19%)] and increased AST [10 (19%), 2 Gr 3] 築鏇蓋餘顧繭範艱衊蓋 (襯廠壓願簾衊願鹹繭糧 ) 更多	积极	2021-05-20