Open-label, single dose clinical trial of scAAV9.U7.ACCA via peripheral limb vein injection for Duchenne muscular dystrophy boys who have a duplication of exon 2.

开始日期2020-01-15

申办/合作机构

Nationwide Children's Hospital

[+1]

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2023-12-01·Molecular therapy. Methods & clinical development

Persistence of exon 2 skipping and dystrophin expression at 18 months after U7snRNA-mediated therapy in the Dup2 mouse model

Article

作者: Lay, Jacob W ; Flanigan, Kevin M ; Vetter, Tatyana A ; Frair, Emma C ; Rohan, Natalie L ; Gushchina, Liubov V ; Bradley, Adrienne J ; Wein, Nicolas

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive X-linked disease caused by mutations in the DMD gene that prevent the expression of a functional dystrophin protein. Exon duplications represent 6%-11% of mutations, and duplications of exon 2 (Dup2) are the most common (∼11%) of duplication mutations. An exon-skipping strategy for Dup2 mutations presents a large therapeutic window. Skipping one exon copy results in full-length dystrophin expression, whereas skipping of both copies (Del2) activates an internal ribosomal entry site (IRES) in exon 5, inducing the expression of a highly functional truncated dystrophin isoform. We have previously confirmed the therapeutic efficacy of AAV9.U7snRNA-mediated skipping in the Dup2 mouse model and showed the absence of off-target splicing effects and lack of toxicity in mice and nonhuman primates. Here, we report long-term dystrophin expression data following the treatment of 3-month-old Dup2 mice with the scAAV9.U7.ACCA vector. Significant exon 2 skipping and robust dystrophin expression in the muscles and hearts of treated mice persist at 18 months after treatment, along with the partial rescue of muscle function. These data extend our previous findings and show that scAAV9.U7.ACCA provides long-term protection by restoring the disrupted dystrophin reading frame in the context of exon 2 duplications.

2021-06-01·Molecular therapy. Methods & clinical development2区 · 医学

Pre-clinical dose-escalation studies establish a therapeutic range for U7snRNA-mediated DMD exon 2 skipping

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Huang, Nianyuan ; Flanigan, Kevin M ; Vetter, Tatyana A ; Simmons, Tabatha R ; Vulin-Chaffiol, Adeline ; Wein, Nicolas

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked progressive disease characterized by loss of dystrophin protein that typically results from truncating mutations in the DMD gene. Current exon-skipping therapies have sought to treat deletion mutations that abolish an open reading frame (ORF) by skipping an adjacent exon, in order to restore an ORF that allows translation of an internally deleted yet partially functional protein, as is seen with many patients with the milder Becker muscular dystrophy (BMD) phenotype. In contrast to that approach, skipping of one copy of a duplicated exon would be expected to result in a full-length transcript and production of a wild-type protein. We have developed an adeno-associated virus (AAV)-based U7snRNA exon-skipping approach directed toward exon 2, duplications of which represent 10% of all DMD duplication mutations. Deletion of exon 2 results in utilization of an exon 5 internal ribosome entry site (IRES) that allows translation beginning in exon 6 of a highly protective dystrophin protein, providing a wide therapeutic window for treatment. Both intramuscular and systemic administration of this vector in the Dup2 mouse model results in robust dystrophin expression and correction of muscle physiologic defects, allowing dose escalation to establish a putative minimal efficacious dose for a human clinical trial.

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2024-09-04

·佰傲谷BioValley

安斯泰来关闭一家基因治疗工厂

近日，根据Biospace报道，Astellas（安斯泰来）公司旗下的Astellas Gene Therapies将关闭其位于旧金山的一家基因治疗工厂，并将基因治疗生产转移至北卡罗来州的另一家工厂。受此影响，将裁员至少17人，影响数十人。根据安斯泰来发言人在一封邮件中所诉，该举动将会影响100名员工。工厂关闭原因 Astellas Gene Therapies的发言人表示，该工厂正在关闭中，预计将于2025年3月完成。在一份声明中写道，安斯泰来一直在优先考虑资源，并做出简化运营。在评估了其腺病毒的需求后，该公司决定关闭该设施，并将所有计划和项目转移至Astellas Gene Therapies位于北卡罗来州的另一家工厂。尽管位于旧金山的工厂关闭、计划转移，但是Astellas Gene Therapies在加利福尼亚州的业务仍然存在。今年5月，安斯泰来宣布在旧金山开设西海岸创新中心，占地约15万平方英尺，是安斯泰来基因治疗研究和开发业务的中心，包括Astellas Gene Therapies。为何腺病毒需求下降？在评估了其腺病毒的需求后，安斯泰来决定关闭一家大型生物制造工厂，说明安斯泰来对于腺病毒的需求下降。在了解了安斯泰来在AAV基因治疗的失败史后，就明白安斯泰来确实是对腺病毒的需求不高了。安斯泰来开始探足基因治疗可以追溯到2014年与哈佛大学的合作，到正式重点部署AAV基因治疗，是在2019年以30亿美元收购了Audentes公司。然后，安斯泰来的噩梦就来了。先是X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）AAV基因疗法AT132，由于接连的临床死亡事件（在2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月累计报告了四例患者死亡严重不良事件），期间遭到FDA两度喊停。目前，小编还未查到AT132解除临床搁置的消息。 2022年4月，安斯泰来终止了来自Audentes的3条杜氏肌营养不良症（DMD）AAV临床前管线，AT702、AT751和AT753。 2022年6月，安斯泰来又一款AAV基因疗法AT845临床试验被FDA叫停，原因是一名接受AT845治疗的晚发型庞贝病患者报告了周围感觉神经病不良事件。该临床搁置于2023年1月解除。延伸阅读： 30亿美元收购逐渐归零，安斯泰来又一款基因疗法被喊停 30亿美元收购败笔，安斯泰来终止多项基因治疗产品开发，累计5.6亿美元损失记账 AAV基因治疗的连续失败，以及多款管线的删减，安斯泰来对30亿美元收购Audentes已经进行了资产减值评估。目前，在安斯泰来官网的管线图上，来自Audentes公司的AAV临床管线仅有3条，分别是妾身未明的AT132（临床2期）、身具前科的AT845（临床1/2期）、以及一款新提的弗里德赖希共济失调相关心肌疾病项目ASP2016（临床1期）。其它基因治疗项目还未推进临床。安斯泰来的基因治疗项目（图片来源：参考资料2）如果除去AT132，也就仅有两款AAV产品需要生产临床制剂，因为都处于早期临床，产量要求也不高，因此，对于腺病毒载体的需求就下降了。小结除了AAV基因治疗，细胞治疗也是安斯泰来看好的方向。为了加强自身在细胞治疗领域的地位，安斯泰来于2018年收购了Universal Cells，但是在2023年终止与Adaptimmune公司的合作中，似乎暴露出Universal Cells的干细胞技术平台可能存在问题。感觉安斯泰来在细胞治疗上，也岌岌可危...... 延伸阅读：终止TCR-T合作，安斯泰来艰难的CGT之旅（本文仅代表作者观点，不代表平台立场）参考资料： 1.https://www.biospace.com/job-trends/astellas-gene-therapies-to-close-biomanufacturing-facility-affecting-about-100-employees 2.https://www.astellas.com/en/innovation/pipeline 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

基因疗法并购

2024-05-08

·佰傲谷BioValley

一名患者死亡，辉瑞暂停III期临床

近日，据一家致力于解决杜氏肌肉营养不良症（DMD）的社区性非营利机构PPMD报道，一名参与辉瑞公司杜氏肌营养不良症（DMD）II期临床试验的男孩已经死亡。报道内容来源于辉瑞提交给该非营利机构的信件，根据这封信描述的信息来看，该男孩参与了辉瑞名为Daylight的临床试验，并于2023年年接受了该公司的AAV9（腺相关病毒）基因疗法fordadistrogene movaparvovec的治疗。（研发代码：PF-06939926，我们这里简称926）。辉瑞在社区信中表示，它尚未掌握有关该男孩发生的所有信息，目前正在与试验现场调查员合作以了解更多信息。有鉴于患者死亡，目前辉瑞已经停止了与III期临床CIFFREO交叉部分相关的给药。这其实不是该药物的第一次死亡事件，在2021年12月时辉瑞公司就报道了一名年轻患者在临床中死亡。本文将对926的临床问题和DMD领域的开发背景进行简单汇总。难以攻克的DMD堡垒在DMD领域使用AAV的尝试，其实先行者几乎都碰了壁，对于DMD这一疾病缺乏足够了解是一方面：因为DMD这一疾病主要涉及心脏，而不同突变类型DMD导致情况更加复杂；AAV技术还有很多不成熟的地方是另外一方面：如AAV的免疫原性，人体对AAV的先天免疫效果先行者辉瑞，Sarepta，Solid biosciences均在这一领域上栽了跟头，第二梯队的安斯泰来等企业也在这一过程中遭遇了众多问题，后续采用AAV递送的CRISPR基因编辑甚至也导致了死亡案例。1.Solid biosciencesSolid可能是前三家中最惨的一个，技术上他们的SGT-001采用的是与辉瑞相似的AAV9将合成dystrophin的基因（microdystrophin）递送给DMD患者身体。但很快就受困于AAV剂量限制毒性，19年临床就被FDA叫停，虽然后来工艺迭代一度解除临床暂停，但公司方面最终还是选择放弃，不得不迭代AAV新衣壳去开发SGT-003来解决问题。2.Sarepta而Sarepta/罗氏的AAV疗法Elevidys采用的是AAVrh74，虽然成功上市，但其实有一定争议，Elevidys在研究中其实没有达到临床终点，只是依靠积极的次要终点才成功上市。3.辉瑞当时Sarepta临床终点没有达到时，辉瑞的CSO兼研发总监Mikael Dolsten称，这使得他们的926在某种程度上成为了 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）。也确实是无可奈何的选择，辉瑞方面的问题同样很多，之前I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。而接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎，而对这一问题的持续探索（由三家先行者共同发起的探索）导致新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。似乎这些特定的缺失患者完全不适用AAV基因治疗……紧接着就是2021年12月时，一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克。4.安斯泰来而后续跟进的安斯泰来则直接连续砍去三款管线：AT702，AT751，AT753，本来安斯泰来是通过收购基因疗法公司Audentes来获得AAV技术的，他们采用的方法是利用经过修饰的AAV载体来提供反义序列来靶向有问题的DMD蛋白，但来自Audentes的技术却先后出现严重问题，在AT132在2020年到2021年被先后不断被曝死亡事件，且被暂停临床后，这三款DMD的临床管线也遭到了裁去。安斯泰来曾经试图用Cartesian Therapeutics的蛋白酶来针对AAV问题中的中和抗体，但他们后来显然放弃了。5.CRISPR而CRISPR的死亡案例也令人深思。2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。总结总的来说，在DMD领域的AAV开发不易，有些病情严重的患者有些时候也很难有更好的选择，这可能是相当难抉择的。例如出现事故的CRISPR-AAV疗法公司，那是哥哥为弟弟治病开发的AAV治疗公司，不愿意失去亲人的尝试谁都会去做。只能期望未来通过对AAV各方面的改进，能够使其更加安全可靠。参考来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307798心脏AAV基因治疗临床转化的思考https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-sarepta-miss-pfizers-cso-says-its-dmd-gene-therapy-main-game-townhttps://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-reports-death-young-boy-dmd-who-participated-gene-therapy-trial仅交易一年就退货？主要终点未达到，却支持提交疗效补充申请FDA受理DMD基因治疗的疗效补充申请DMD基因治疗进行首位商业患者给药首款DMD基因治疗报上市，来自Sarepta/罗氏死亡不良事件嫌疑打消，辉瑞DMD基因疗法重启Ⅲ期临床https://www.parentprojectmd.org/news/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

基因疗法临床3期临床1期临床结果临床2期

2024-03-19

·生物制药小编

仅交易一年就退货？

近日，Cartesian Therapeutics公司在其向SEC提交的证券备案文件中披露，目前安斯泰来已经提前终止了与该公司总价3.5亿美元的合作授权协议。去年1月时，Cartesian授予了安斯泰来其独家许可IdeXork技术。这项交易的核心Xork是一种免疫球蛋白G（IgG）蛋白酶，是用来针对AAV治疗过程中患者体内预先存在的AAV中合抗体的，安斯泰来试图用将这种药物与自己的AAV疗法AT845联合开发并商业化以治疗庞贝氏病。很显然，这一次安斯泰来要失望了，Xork不能解决AT845的问题。安斯泰来问题重重的AAVAT845是一种AAV8基因疗法，通过AAV8载体将功能性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因直接递送到疾病受累组织（包括骨骼肌和心肌），表达酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），用以治疗庞贝病（LOPD）。AT845等一系列AAV基因治疗管线均为安斯泰来收购Audentes Therapeutics所得。2019年12月，安斯泰来以溢价110%，耗资30亿美元收购了基因治疗初创公司Audentes Therapeutics。然而，好景不长，安斯泰来手中的AAV管线竞相被证明存在诸多问题。从该笔收购中所得的最领先资产AT132（X连锁心肌病-XLMTM）在2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月累计报告了四例患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停。除AT132、AT845外，安斯泰来还终止了两外三款基因疗法的开发AT702和AT751和AT753（治疗外显子51和外显子53跳跃基因型DMD患者），这些药物同样来自Audentes管线。而本期焦点AT845也在2022年6月也因为出现了周围感觉神经病不良事件副作用而被FDA暂停。很显然，安斯泰来试图挽救30亿美元的沉没成本。尽管2023年1月临床禁令被很快解除，但是同月寻找Cartesian合作也显然表现出了安斯泰来对这一疗法的“不自信”。而现在，在AT845和Xork的联合临床尚未出现的情况下，这表明AT845和Xork的联用可能在临床前阶段就终止了。参考来源：30亿美元收购逐渐归零，安斯泰来又一款基因疗法被喊停https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1453687/000145368724000039/rnac-20240308.htm

基因疗法临床研究并购

100 项与 AT-702 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Audentes Therapeutics UK Ltd.	2020-01-15
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Nationwide Children's Hospital	2020-01-15
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	University College London	2020-01-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


scAAV9.U7-ACCA (ASGCT2023)	N/A	杜氏肌营养不良症	3	scAAV9.U7-ACCA	範衊膚構憲鬱廠顧餘鹽(餘窪齋積鑰壓願鏇襯廠) = 醖衊獵蓋夢構齋蓋壓淵製遞廠糧範壓窪窪積鏇 (構齋鑰簾範顧衊築齋夢 ) 更多	积极	2023-05-01
ASGCT2022	N/A	杜氏肌营养不良症 exon 2 duplications	3	scAAV9.U7-ACCA	襯餘鑰衊夢壓遞襯範願(餘繭構壓鏇鹹觸淵獵壓) = 觸醖窪簾範願範鑰鑰構製鑰顧選糧積鹹鏇願選 (鹹餘蓋遞鑰製選網膚鹹 ) 更多	积极	2022-05-02
NCT04240314 (ASGCT2021)	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	2	scAAV9.U7-ACCA vector	觸憲簾範鑰觸憲觸醖鏇(願醖壓構鹹顧鏇構網鑰) = subtle improvements were seen in the 100 meter timed test for subject 1 (54.3% predicted to 58.8% predicted) at 6 months and 61.4% predicted at 12 months 網壓構鏇蓋鏇築繭夢網 (願網簾鏇蓋獵獵齋鏇醖 ) 更多	积极	2021-04-27