Open-label, single dose clinical trial of scAAV9.U7.ACCA via peripheral limb vein injection for Duchenne muscular dystrophy boys who have a duplication of exon 2.

开始日期2020-01-15

申办/合作机构

Nationwide Children's Hospital

[+2]

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2021-06-01·Molecular therapy. Methods & clinical development2区 · 医学

Pre-clinical dose-escalation studies establish a therapeutic range for U7snRNA-mediated DMD exon 2 skipping

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Huang, Nianyuan ; Flanigan, Kevin M ; Vetter, Tatyana A ; Simmons, Tabatha R ; Vulin-Chaffiol, Adeline ; Wein, Nicolas

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked progressive disease characterized by loss of dystrophin protein that typically results from truncating mutations in the DMD gene. Current exon-skipping therapies have sought to treat deletion mutations that abolish an open reading frame (ORF) by skipping an adjacent exon, in order to restore an ORF that allows translation of an internally deleted yet partially functional protein, as is seen with many patients with the milder Becker muscular dystrophy (BMD) phenotype. In contrast to that approach, skipping of one copy of a duplicated exon would be expected to result in a full-length transcript and production of a wild-type protein. We have developed an adeno-associated virus (AAV)-based U7snRNA exon-skipping approach directed toward exon 2, duplications of which represent 10% of all DMD duplication mutations. Deletion of exon 2 results in utilization of an exon 5 internal ribosome entry site (IRES) that allows translation beginning in exon 6 of a highly protective dystrophin protein, providing a wide therapeutic window for treatment. Both intramuscular and systemic administration of this vector in the Dup2 mouse model results in robust dystrophin expression and correction of muscle physiologic defects, allowing dose escalation to establish a putative minimal efficacious dose for a human clinical trial.

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2026-05-05

·佰傲谷BioValley

安斯泰来终于放弃了这款AAV

2026年4月27日，安斯泰来发布了一则公告，宣布战略性停止开发X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）AAV基因疗法AT132（resamirigene bilparvovec）。这款争议颇多的AAV基因治疗资产，终于退场。投入巨大的AT132 AT132是一款X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因治疗，利用AAV8载体携带MTM1基因健康拷贝并递送至患者体内，从而在骨骼肌细胞中转染和表达肌微管素。 AT132最初由Audentes开发，安斯泰来于2019年12月斥资30亿美元收购Audentes公司，获得了该资产，以及其他AAV基因治疗管线。从2019年12月-2026年4月，安斯泰来在AT132的开发上投入了大量的时间和成本——将这款买来时处于早期临床1/2期阶段的资产推进了关键2期。但其实，AT132的开发并不顺利，一直处于安全性的质疑当中。迄今为止，AT132的临床试验中已经报告了4例死亡和严重不良事件。2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月分别报告了患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停。令人比较在意的是，AT132的临床研究ASPIRO在2021年9月报告第四例患者死亡后就被FDA进行了第二次临床搁置。直到2023年6月，公开信息显示AT132的临床试验尚未完全解除搁置，仍处于暂停状态。后续，AT132的临床状态成迷，未有公开信息披露。但安斯泰来也并未宣布放弃对AT132的开发，这使得AT132陷入一种妾身未明的状态。至今，2026年4月27日，安斯泰来终于公开表示，停止对AT132的开发。根据一份声明，安斯泰来发言人表示：“此次减损并非源于安全问题，也不意味着科学依据、迄今生成的临床数据或计划中的后续活动发生了改变。我们仍计划位目前入组的患者完成为期5年的额外长期随访工作，并期待能公布来自ASPIRO临床试验的更多数据解读。” 安斯泰来对XLMTM的执着实际上，安斯泰来对X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）这一适应症的基因治疗非常执着。首先是，AT132经历了4例患者死亡，安斯泰来仍坚持开发多年。在2023年6月，安斯泰来还宣布与Kate Therapeutics合作推进另一款XLMTM候选AAV基因治疗KT430（ASP2957）。安斯泰来在决定停止AT132开发后，转而将致力于推进ASP2957的开发，ASP2957正在进行1/2期临床研究，目前正在进行患者招募。安斯泰来在基因治疗的撤退根据这两年安斯泰来在基因治疗上的动态，颇有一种减小投资，乃至缓慢撤退的姿态。安斯泰来开始探足基因治疗，可以追溯到2014年与哈佛大学的合作，到正式重点部署AAV基因治疗，是于2019年以30亿美元收购Audentes公司获得一些列基因治疗管线。但是在这几年中，安斯泰来一直在删减收购Audentes公司所获得的资产。 2022年4月，安斯泰来终止了来自Audentes的3条杜氏肌营养不良症（DMD）AAV临床前管线，AT702、AT751和AT753。2026年4月，安斯泰来停止AT132。根据安斯泰来官网查询，来自Audentes公司的AAV临床管线仅剩下1条AT845，但AT845也存在安全性问题前科，2022年6月，AT845临床试验被FDA叫停，原因是一名接受AT845治疗的晚发型庞贝病患者报告了周围感觉神经病不良事件。该临床搁置于2023年1月解除。 2024年9月，安斯泰来则是以腺病毒需求减少的原因，关闭了其位于旧金山的一家基因治疗工厂。延伸阅读：安斯泰来关闭一家基因治疗工厂不过，最近（2026年4月），安斯泰来宣布了与Dyno的合作新进展，决定引进一种利用人工智能设计的用于骨骼肌治疗递送的新型腺相关病毒（AAV）衣壳。又展示出并未完全放弃基因治疗的态度。参考资料： 1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/astellas-thins-early-pipeline-swaps-out-struggling-rare-disease-gene-therapy 2.https://newsroom.astellas.com/2026-04-27-notice-regarding-impairment-loss-and-extraordinary-losses-in-non-consolidated-financial-results-j-gaap 3.https://www.astellas.com/en/science/research-and-development/pipeline

基因疗法并购引进/卖出临床2期

2024-09-04

·佰傲谷BioValley

安斯泰来关闭一家基因治疗工厂

近日，根据Biospace报道，Astellas（安斯泰来）公司旗下的Astellas Gene Therapies将关闭其位于旧金山的一家基因治疗工厂，并将基因治疗生产转移至北卡罗来州的另一家工厂。受此影响，将裁员至少17人，影响数十人。根据安斯泰来发言人在一封邮件中所诉，该举动将会影响100名员工。工厂关闭原因 Astellas Gene Therapies的发言人表示，该工厂正在关闭中，预计将于2025年3月完成。在一份声明中写道，安斯泰来一直在优先考虑资源，并做出简化运营。在评估了其腺病毒的需求后，该公司决定关闭该设施，并将所有计划和项目转移至Astellas Gene Therapies位于北卡罗来州的另一家工厂。尽管位于旧金山的工厂关闭、计划转移，但是Astellas Gene Therapies在加利福尼亚州的业务仍然存在。今年5月，安斯泰来宣布在旧金山开设西海岸创新中心，占地约15万平方英尺，是安斯泰来基因治疗研究和开发业务的中心，包括Astellas Gene Therapies。为何腺病毒需求下降？在评估了其腺病毒的需求后，安斯泰来决定关闭一家大型生物制造工厂，说明安斯泰来对于腺病毒的需求下降。在了解了安斯泰来在AAV基因治疗的失败史后，就明白安斯泰来确实是对腺病毒的需求不高了。安斯泰来开始探足基因治疗可以追溯到2014年与哈佛大学的合作，到正式重点部署AAV基因治疗，是在2019年以30亿美元收购了Audentes公司。然后，安斯泰来的噩梦就来了。先是X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）AAV基因疗法AT132，由于接连的临床死亡事件（在2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月累计报告了四例患者死亡严重不良事件），期间遭到FDA两度喊停。目前，小编还未查到AT132解除临床搁置的消息。 2022年4月，安斯泰来终止了来自Audentes的3条杜氏肌营养不良症（DMD）AAV临床前管线，AT702、AT751和AT753。 2022年6月，安斯泰来又一款AAV基因疗法AT845临床试验被FDA叫停，原因是一名接受AT845治疗的晚发型庞贝病患者报告了周围感觉神经病不良事件。该临床搁置于2023年1月解除。延伸阅读： 30亿美元收购逐渐归零，安斯泰来又一款基因疗法被喊停 30亿美元收购败笔，安斯泰来终止多项基因治疗产品开发，累计5.6亿美元损失记账 AAV基因治疗的连续失败，以及多款管线的删减，安斯泰来对30亿美元收购Audentes已经进行了资产减值评估。目前，在安斯泰来官网的管线图上，来自Audentes公司的AAV临床管线仅有3条，分别是妾身未明的AT132（临床2期）、身具前科的AT845（临床1/2期）、以及一款新提的弗里德赖希共济失调相关心肌疾病项目ASP2016（临床1期）。其它基因治疗项目还未推进临床。安斯泰来的基因治疗项目（图片来源：参考资料2）如果除去AT132，也就仅有两款AAV产品需要生产临床制剂，因为都处于早期临床，产量要求也不高，因此，对于腺病毒载体的需求就下降了。小结除了AAV基因治疗，细胞治疗也是安斯泰来看好的方向。为了加强自身在细胞治疗领域的地位，安斯泰来于2018年收购了Universal Cells，但是在2023年终止与Adaptimmune公司的合作中，似乎暴露出Universal Cells的干细胞技术平台可能存在问题。感觉安斯泰来在细胞治疗上，也岌岌可危...... 延伸阅读：终止TCR-T合作，安斯泰来艰难的CGT之旅（本文仅代表作者观点，不代表平台立场）参考资料： 1.https://www.biospace.com/job-trends/astellas-gene-therapies-to-close-biomanufacturing-facility-affecting-about-100-employees 2.https://www.astellas.com/en/innovation/pipeline 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

基因疗法并购

2024-05-08

·佰傲谷BioValley

一名患者死亡，辉瑞暂停III期临床

近日，据一家致力于解决杜氏肌肉营养不良症（DMD）的社区性非营利机构PPMD报道，一名参与辉瑞公司杜氏肌营养不良症（DMD）II期临床试验的男孩已经死亡。报道内容来源于辉瑞提交给该非营利机构的信件，根据这封信描述的信息来看，该男孩参与了辉瑞名为Daylight的临床试验，并于2023年年接受了该公司的AAV9（腺相关病毒）基因疗法fordadistrogene movaparvovec的治疗。（研发代码：PF-06939926，我们这里简称926）。辉瑞在社区信中表示，它尚未掌握有关该男孩发生的所有信息，目前正在与试验现场调查员合作以了解更多信息。有鉴于患者死亡，目前辉瑞已经停止了与III期临床CIFFREO交叉部分相关的给药。这其实不是该药物的第一次死亡事件，在2021年12月时辉瑞公司就报道了一名年轻患者在临床中死亡。本文将对926的临床问题和DMD领域的开发背景进行简单汇总。难以攻克的DMD堡垒在DMD领域使用AAV的尝试，其实先行者几乎都碰了壁，对于DMD这一疾病缺乏足够了解是一方面：因为DMD这一疾病主要涉及心脏，而不同突变类型DMD导致情况更加复杂；AAV技术还有很多不成熟的地方是另外一方面：如AAV的免疫原性，人体对AAV的先天免疫效果先行者辉瑞，Sarepta，Solid biosciences均在这一领域上栽了跟头，第二梯队的安斯泰来等企业也在这一过程中遭遇了众多问题，后续采用AAV递送的CRISPR基因编辑甚至也导致了死亡案例。1.Solid biosciencesSolid可能是前三家中最惨的一个，技术上他们的SGT-001采用的是与辉瑞相似的AAV9将合成dystrophin的基因（microdystrophin）递送给DMD患者身体。但很快就受困于AAV剂量限制毒性，19年临床就被FDA叫停，虽然后来工艺迭代一度解除临床暂停，但公司方面最终还是选择放弃，不得不迭代AAV新衣壳去开发SGT-003来解决问题。2.Sarepta而Sarepta/罗氏的AAV疗法Elevidys采用的是AAVrh74，虽然成功上市，但其实有一定争议，Elevidys在研究中其实没有达到临床终点，只是依靠积极的次要终点才成功上市。3.辉瑞当时Sarepta临床终点没有达到时，辉瑞的CSO兼研发总监Mikael Dolsten称，这使得他们的926在某种程度上成为了 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）。也确实是无可奈何的选择，辉瑞方面的问题同样很多，之前I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。而接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎，而对这一问题的持续探索（由三家先行者共同发起的探索）导致新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。似乎这些特定的缺失患者完全不适用AAV基因治疗……紧接着就是2021年12月时，一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克。4.安斯泰来而后续跟进的安斯泰来则直接连续砍去三款管线：AT702，AT751，AT753，本来安斯泰来是通过收购基因疗法公司Audentes来获得AAV技术的，他们采用的方法是利用经过修饰的AAV载体来提供反义序列来靶向有问题的DMD蛋白，但来自Audentes的技术却先后出现严重问题，在AT132在2020年到2021年被先后不断被曝死亡事件，且被暂停临床后，这三款DMD的临床管线也遭到了裁去。安斯泰来曾经试图用Cartesian Therapeutics的蛋白酶来针对AAV问题中的中和抗体，但他们后来显然放弃了。5.CRISPR而CRISPR的死亡案例也令人深思。2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。总结总的来说，在DMD领域的AAV开发不易，有些病情严重的患者有些时候也很难有更好的选择，这可能是相当难抉择的。例如出现事故的CRISPR-AAV疗法公司，那是哥哥为弟弟治病开发的AAV治疗公司，不愿意失去亲人的尝试谁都会去做。只能期望未来通过对AAV各方面的改进，能够使其更加安全可靠。参考来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307798心脏AAV基因治疗临床转化的思考https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-sarepta-miss-pfizers-cso-says-its-dmd-gene-therapy-main-game-townhttps://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-reports-death-young-boy-dmd-who-participated-gene-therapy-trial仅交易一年就退货？主要终点未达到，却支持提交疗效补充申请FDA受理DMD基因治疗的疗效补充申请DMD基因治疗进行首位商业患者给药首款DMD基因治疗报上市，来自Sarepta/罗氏死亡不良事件嫌疑打消，辉瑞DMD基因疗法重启Ⅲ期临床https://www.parentprojectmd.org/news/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

基因疗法临床3期临床1期临床结果临床2期

100 项与 AT-702 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Nationwide Children's Hospital	2020-01-15
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2020-01-15
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	University College London	2020-01-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04240314 (CTgov)	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	3	scAAV9.U7.ACCA	鹹鏇網鏇鬱襯衊艱鬱構 = 鹹齋鹹選顧願簾夢觸醖衊鏇簾膚膚網簾鏇網鹹 (簾鹹鬱鬱糧積簾選衊夢, 遞鑰構製鬱蓋衊淵範鬱 ~ 鏇餘遞艱構餘衊夢艱積) 更多	-	2025-09-11
NCT04240314 (ASGCT2021)	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	2	scAAV9.U7-ACCA vector	餘顧壓積積觸醖窪築憲(積顧繭獵膚鑰鏇遞窪夢) = subtle improvements were seen in the 100 meter timed test for subject 1 (54.3% predicted to 58.8% predicted) at 6 months and 61.4% predicted at 12 months 鏇鬱蓋廠艱繭願選膚廠 (願齋餘顧鹽顧齋鏇憲鑰 ) 更多	积极	2021-04-27