IT-141

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是一种新型的治疗药物，其结构上由一个针对肿瘤特异性表位的抗体与一个细胞毒素有效载荷通过连接子连接而成，已经在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中显示出显著的抗肿瘤活性。本文回顾了ADCs的药理学，并讨论了针对肺癌中特定抗原的ADCs的试验结果，如滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、HER3、MET、癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CECAM-5）和HER2。曲妥珠单抗德鲁替康（也称为DS-8201a或T-DXd），一种针对HER2的ADC，最近成为第一个获得FDA批准用于肺癌治疗的ADC，基于其在DESTINY-Lung01和Lung02试验中展示的对HER2突变肿瘤的活性。 1.引言 抗体药物偶联物（ADCs）的历史根源可以追溯到20世纪初，当时保罗·埃尔利希构想了一种更有针对性的抗癌疗法，称为魔法子弹。确实，生物化学、药理学和免疫学领域的一个世纪的进步已经汇聚并导致了这些新型治疗剂的开发，这些治疗剂在临床上显示出有意义的活性，并具有改变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗范式的潜力。ADCs的基本原理很简单：通过抗体介导的过程选择性地靶向癌细胞，并传递集中的细胞毒素有效载荷，有效地保护正常组织，并对肿瘤造成更大的伤害。除了直接的细胞毒性效应外，其他固有和适应性免疫机制可能进一步增强区域性和系统性的抗癌效果。因此，现代ADCs已经被开发出来，以在系统输送（即血液）的隔室中保持药效学稳定性，优先结合癌细胞上表达的靶标抗原，导致在肿瘤隔室内积累，被目标细胞内化，并释放化疗有效载荷的细胞毒素水平。这种精确的输送机制最终可能导致相应有效载荷化合物的治疗指数增加，在理论上限制了在同等系统剂量下可能具有毒性的效应。这些药物在实体瘤和血液学恶性肿瘤中的影响越来越大，最近在治疗驱动基因和非驱动基因的NSCLC方面取得了进展。在这里，我们提供了ADC药理学设计的概述，并回顾了针对肺癌靶标的ADCs的进步，包括滋养层细胞表面抗原2、HER3、MET、癌胚抗原相关细胞粘附分子5，并讨论了针对HER2的靶向导致曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）对HER2突变阳性NSCLC的批准。 2.ADCs的基础知识 2.1.ADC的设计 ADC设计的三个关键要素包括抗体、连接子和有效载荷。这些组成部分在过去几十年中都经历了显著的改进，最终在临床活性和耐受性方面取得了更大的成果，但也导致了ADCs之间的重要变异和区别。 抗体和抗原靶标。选择一个合适的靶标，并相应地设计一个针对该靶标的抗体，是成功开发ADC的基本方面。一个理想的蛋白质靶标是在癌细胞表面高度表达，而在非恶性组织上表达水平有限的靶标。目前ADCs的靶标，包括HER2、TROP2和HER3，在肿瘤细胞表面的表达水平比正常组织更高，尽管程度不同。这种在恶性和非恶性细胞之间的表达模式的变异性可能部分解释了这些药物的一些靶向毒性。此外，给定肿瘤内抗原表达的异质性可能是另一个需要考虑的重要因素。 另一个需要考虑的关键因素是肿瘤细胞表面抗原的周转率或循环率。临床前研究表明，肿瘤细胞上ADC靶标的高周转率可能会增加内化和细胞内传递细胞毒素有效载荷，从而增加细胞毒性杀伤。 ADCs的抗体部分主要是人源化的，以限制小鼠单克隆抗体中看到的免疫介导的消除。免疫球蛋白G（IgG）类是几种基于免疫的肿瘤治疗的主要抗体骨架，包括ADCs。IgG的进一步亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）导致抗体半衰期、恒定区和铰链区的变异，以及通过Fcγ受体（FcγR）亲和力的差异与免疫效应细胞的相互作用。大多数ADCs使用IgG1抗体，因为它具有延长的血清半衰期和与补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性相关的FcγR结合亲和力。替代的IgG亚类，如IgG3，可能具有更大的免疫原性，但受到较短半衰期的限制。相比之下，IgG2和IgG4亚类具有与IgG1相当的半衰期，尽管对FcγR介导的免疫效应细胞激活的能力有限。 连接子。连接子是一种生化化合物，将抗体与细胞毒素有效载荷连接起来。连接子发挥两个直接影响ADC的毒性概况和活性的主要作用。首先，连接子在系统隔室内保持ADC的稳定性，通常是血流。在这种情况下的连接子不稳定性可能导致细胞毒素有效载荷的不当或过早释放，以及显著的毒性，特别是考虑到这些化合物的高浓度。相反，有效的连接子还必须在ADC被目标细胞内化后成功释放细胞毒素有效载荷。如果没有成功传递细胞毒素有效载荷，ADC的临床活性可能会相当减弱。 连接子通常根据相应的有效载荷释放机制被广泛分类为可裂解或不可裂解。可裂解连接子被设计为根据某些细胞内因素（如酸性、谷胱甘肽还原或溶酶体蛋白酶的存在导致肽键裂解）降解并释放细胞毒素有效载荷。Gemtuzumab ozogamicin是第一个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADC，使用基于肼的酸可裂解连接子，该连接子对pH敏感，而研究性药物mirvetuximab soravtansine包含一个可还原的二硫键。包括曲妥珠单抗deruxtecan、sacituzumab govitecan和enfortumab vedotin在内的几种FDA批准的ADC设计有基于肽的可裂解连接子。相比之下，不可裂解连接子由连接抗体的氨基酸残基的非可还原键形成，导致在血流中具有更大的稳定性。不可裂解连接子的主要有效载荷释放方法是通过整个抗体连接子复合物的溶酶体依赖性降解。值得注意的是，这种基于溶酶体的降解可能会影响有效载荷的渗透性，因为保留了带电氨基酸残基。除了细胞内释放有效载荷外，临床前研究表明，将细胞毒素有效载荷释放到肿瘤微环境中可能在ADC功能中发挥重要作用，这一术语称为旁观者效应。 有效载荷。ADC的有效载荷部分在连接子释放后，通过内化对目标细胞产生细胞毒性效应。早期，ADCs结合了更传统的化疗药物，如甲氨蝶呤。然而，这些ADCs，包含效力较低的有效载荷化合物，与传统化疗输送相比显示出有限的疗效。更现代的ADCs包含由效力更高的化疗药物组成，IC50（表示最大抑制浓度的一半）在纳摩尔和皮摩尔范围内。尽管这样的浓度可以通过传统的系统途径给药，但狭窄的治疗窗口限制了它们的临床效用。这些细胞毒素有效载荷的一般类别包括抗微管剂（即DM1）和施加DNA损伤的药剂，如拓扑异构酶I抑制剂（即SN-38）。这些化合物中的几种在几十年前就被发现了；然而，由于它们的狭窄治疗窗口，它们的临床潜力在当时受到限制。 2.2.药理学 ADCs的药理学特性和临床活性的一个关键因素与药物-抗体比率（DAR）有关。DAR是每个单克隆抗体上连接的有效载荷的平均数量。FDA批准的ADCs的DAR范围从2到8。尽管具有更高DAR的ADCs在体外具有预期的更大效力，但临床前研究表明，它们可能会受到更快的肝脏清除，并携带较不利的毒性概况，最终降低其治疗指数。ADC的制造可能使用各种方法，将细胞毒素药物结合到伴随的单克隆抗体上存在的赖氨酸或半胱氨酸残基。结合模式可以以更随机或更受控的方式进行，前者导致DAR的变异性和批次效应。更近期的制造实践采用受控的、位点特异性的结合，在抗体上的预定位置，减少了最终ADC产品的异质性水平。 ADC设计的变异性，以及上述关键生化成分的详细说明，可以转化为药代动力学（PK）和药效学（PD）的差异。ADC的大部分由抗体部分组成，因此ADC的PK在很大程度上受到抗体骨架属性的影响。目标特异性结合、Fc受体依赖性循环和Fc效应功能——所有这些都在很大程度上受到ADC的抗体组分的影响——可以决定这些药物的PK和PD。除了ADC的抗体组分外，其他元素如连接子、结合位点和细胞毒素有效载荷也具有自己的PK考虑。连接子的结合状态，包括结合位点，可能会通过影响ADC在循环中的稳定性或内化后的稳定性来影响ADC的PK。更不稳定的连接子可能会导致抗体浓度更快下降，而具有更稳定连接子的ADCs的半衰期可能更类似于未结合的单克隆抗体。最后，虽然细胞毒素有效载荷组分可能不会完全决定相应ADC的PK，但其作用机制可以影响治疗指数，这在调查和确定适当的剂量方案时很重要。 3.ADCs在肺癌中的抗体：靶标和毒性 在NSCLC中，显然需要在免疫疗法组合失败和分子驱动亚型中获得性耐药后增加治疗选择。在这种情况下，ADCs是一类目前正在探索的快速出现的疗法，它们在转移性环境中针对一系列靶标进行探索，并取得了有希望的早期结果。 3.1.NSCLC中的ADC靶标和治疗 在这里，我们简要回顾了NSCLC中当前的ADC靶标以及ADC药物的初步疗效和毒性，不包括下面单独讨论的针对HER2的ADCs（表1）。 滋养层细胞表面抗原2。滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）是一种糖蛋白跨膜钙信号转导器，在超过50%的肺腺癌和鳞状细胞癌中存在，与较差的生存率相关。 Datopotamab deruxtecan。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan连接的抗-TROP-2 ADC。I期TROPION-PanTumor01试验包括一个NSCLC扩展队列，其中180名先前接受过治疗的患者无论TROP-2表达如何都接受了每3周4、6和8 mg/kg的Dato-DXd。尽管所有剂量水平的客观反应率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）相似（分别为25%和6个月），但包括恶心、口腔炎和乏力在内的治疗中出现的不良事件（TEAEs）在更高剂量水平更频繁。值得注意的是，19名患者（11%）出现了间质性肺病（ILD），似乎与剂量相关。Dato-DXd在34名先前接受过治疗的NSCLC患者中也取得了令人鼓舞的35% ORR和9.5个月的中位反应持续时间，这些患者具有可行的基因组改变。Ib期TROPION-Lung02试验正在评估Dato-DXd 4和6 mg/kg与pembrolizumab联合或不联合铂类药物在既往未经治疗和预处理的无可行基因组改变的转移性NSCLC患者中的疗效。在33名可评估反应的一线患者中，ORR为54%（双药治疗为62%，三药治疗为50%），最常见的TEAEs包括口腔炎和恶心。迄今为止，没有4或5级ILD事件被认为是与Dato-DXd药物相关的。目前正在多个环境中探索每3周6 mg/kg的Dato-DXd，包括与多西他赛相比的III期治疗先前接受过治疗的无可行基因组改变的晚期NSCLC（TROPION-Lung01；ClinicalTrials.gov标识符：NCT04656652）。Dato-DXd也在III期TROPION-Lung08试验中作为一线治疗进行评估，该试验比较了Dato-DXd与pembrolizumab联合治疗与pembrolizumab单药治疗在PD-L1表达≥50%的晚期/转移性NSCLC患者中的疗效（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05215340）。 Sacituzumab govitecan。萨克拉图珠单抗戈维替康（SG）是一种通过可裂解连接子与拓扑异构酶抑制剂SN-38连接的抗-TROP-2抗体。I/II期IMMU-132-01篮式试验包括495名患有难治性实体瘤的患者，无论TROP-2表达如何，评估SG在21天周期的第1天和第8天以8、10、12和18 mg/kg剂量。相关的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括胃肠道（恶心、腹泻和呕吐）和血液学（发热性中性粒细胞减少症和贫血）毒性。32%的患者需要减量。基于这些数据，选择了10 mg/kg的剂量进行进一步开发。有趣的是，UGT1A1 *28等位基因的纯合性（*28/*28；9.3%的患者）与中性粒细胞减少症的发生率几乎增加了两倍。IMMU-132-01研究包括一个54名先前接受过治疗的NSCLC患者的单臂扩展队列，实现了17%的客观反应率（ORR）和5.2个月的中位无进展生存期（PFS）。超过90%的26个可评估的存档肿瘤标本通过免疫组化（IHC）对TROP-2呈阳性。目前，III期EVOKE-01试验正在评估SG与多西他赛在晚期NSCLC患者中的疗效，包括EGFR和那些在免疫疗法和基于铂的化疗后ALK野生型的ALK（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05089734）。 人表皮生长因子受体3。人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族的成员。它与其他酪氨酸激酶受体（TKR）的异二聚化，包括其他HER家族成员和MET，导致致癌途径的激活。HER3作为EGFR/HER2靶向治疗耐药性的重要贡献者而受到关注。 帕曲珠单抗德鲁替康。帕曲珠单抗德鲁替康（HER3-DXd）是一种通过基于四肽的可裂解连接子与德鲁替康连接的HER3靶向ADC。一项I期试验包括患有转移性EGFR突变NSCLC的患者，他们之前接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。在接受每3周5.6 mg/kg HER3-DXd的57名患者中，ORR为39%，中位PFS为8.2个月。在已知和未知耐药机制的患者中观察到反应，并且在HER3表达的多个范围内。常见的3级TEAEs包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。间质性肺病（ILD）虽然存在，但不常见（5%，没有3级以上的患者）。在26名先前接受过治疗的晚期NSCLC患者队列中，没有确定的基因组变异，HER3-DXd与26.9%的ORR和4.2个月的中位PFS相关。目前正在进行的III期试验正在比较HER3-DXd与基于铂的化疗在转移性晚期EGFR突变患者中的疗效，这些患者在EGFR TKI治疗失败后（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05338970）。 MET。MET是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过多种机制激活，包括扩增、外显子14跳跃突变和在NSCLC中的过度表达。这些不同的机制使MET成为ADC开发的一个有吸引力的选择。 泰利索珠单抗维多替康。泰利索珠单抗维多替康（Teliso-V）是一种由c-MET结合抗体组成的ADC，与微管抑制剂单甲基奥瑞司他丁E连接。在一项I期试验中，16名c-Met阳性NSCLC患者接受了2.4至3.0 mg/kg的Teliso-V治疗，ORR为18.8%。建议的II期剂量定为每21天2.7 mg/kg。LUNGMAP子研究S1400K包括28名先前接受过治疗的鳞状组织学和c-MET阳性肿瘤患者。肺炎是一种意想不到的毒性（两起5级事件），9%的ORR未能达到预先指定的反应，导致试验停止。II期LUMINOSITY试验旨在确定最适合接受Teliso-V的人群。纳入了通过IHC过度表达c-MET的患者，共有136名患者接受了Teliso-V治疗。在非鳞状EGFR野生型肿瘤患者中，取得了有希望的36.5% ORR。最常见的不良事件包括神经病变（25%）、低白蛋白血症（21%）和恶心（22%）。目前正在进行的III期随机试验正在比较Teliso-V与多西他赛在先前接受过治疗的c-MET过度表达、EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的疗效（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04928846）。Teliso-V与厄洛替尼联合治疗也在28名MET阳性EGFR突变晚期NSCLC患者中进行了研究，这些患者之前接受过EGFR-TKI治疗，取得了32%的有希望的ORR和5.9个月的中位PFS。 癌胚抗原相关细胞粘附分子5。癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）是CEA基因家族的糖蛋白成员，似乎促进细胞增殖和迁移。 图萨米他胺拉坦辛。图萨米他胺拉坦辛（TUSA）是一种与美登素类DM4连接的CEACAM5单克隆抗体。在一项I期临床试验中，31名患有转移性实体瘤的患者被纳入剂量递增部分。选择了每两周100 mg/m2的最大耐受剂量进行进一步研究。NSCLC剂量扩展评估了两个队列，根据IHC的CEACAM5表达。包括了92名先前接受过治疗的患者（64名高表达者，28名中度）。高表达队列的ORR更高（20.3%）。最常见的3级TEAEs包括角膜炎（10.9%）、呼吸困难（11%）和乏力（4.3%）。对长期治疗暴露患者的探索性分析显示，对TUSA的反应可能是持久的，并且可能与IHC的CEACAM5表达无关。目前正在进行的随机III期研究正在比较多西他赛与TUSA在先前接受过治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效，这些患者的肿瘤CEACAM阳性（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04154956）。 3.2.小细胞肺癌中的抗体药物偶联物（ADCs） 抗体药物偶联物在小细胞肺癌（SCLC）的治疗领域也在发展。例如，delta样蛋白3（DLL3）、CD56，甚至TROP-2等分子已被评估作为抗体药物偶联物（ADC）开发的目标。Rovalpituzumab tesirine是一种针对DLL-3的ADC，未能与拓扑替康或作为一线治疗后的维持治疗相比提高疗效结果。CD56是lorvotuzumab mertansine的靶标，这是一种带有美登木素载荷的ADC。它与一线铂类化疗的联合使用在I/II期试验中进行了评估。安全性是一个问题，因为在29%的患者中出现了周围神经病变，并显示出增加的毒性，包括严重感染的发生率增加，有致命结果。Sacituzumab govitecan也在IIMMU-132-01试验中对62名难治性SCLC患者进行了分析。SG显示出19%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）为7.1个月。Ifinatamab deruxtecan（DS-7300a，I-DXd），一种针对B7-H3的ADC，带有强效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，在19名难治性SCLC患者中显示出有希望的结果，达到了58%的ORR。最常见的治疗突发不良事件（TEAEs）是恶心、贫血和输注相关反应。I-DXd目前正在对先前治疗过的SCLC患者进行II期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05280470）。 4.HER2的回归：走向Trastuzumab Deruxtecan的旅程 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的改变通过三种机制被描述：(1)基因突变，(2)基因拷贝数增加或扩增，以及(3)HER2蛋白过表达。HER2突变（HER2m）通常是外显子20中的框架内插入（96%），在1%-4%的NSCLC中发生，并且在从不吸烟者和腺癌中更常见。HER2基因扩增存在于2%-5%的NSCLC中。HER2基因扩增在NSCLC中的预后价值尚不清楚。HER2蛋白过表达在10%-30%的NSCLC中被发现，具体频率取决于所使用的截断分数。 4.1.HER2靶向治疗的演变 非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，如dacomitinib、afatinib和neratinib，产生了不一致的结果，ORR从0%到19%不等，并与显著的毒性相关，限制了临床应用。 曲妥珠单抗单独或与化疗联合使用。曲妥珠单抗是一种单克隆免疫球蛋白人源化小鼠抗体，它结合到HER2的细胞外亚域IV，并抑制HER2同源二聚体化，防止HER2介导的信号传导。Cappuzzo等人首次证明了曲妥珠单抗与化疗联合在经治的HER2外显子20突变NSCLC患者中的活性。一项小型单臂II期研究评估了曲妥珠单抗单药治疗在经治的HER2改变NSCLC患者中的活性，结果令人失望，ORR为0%（95% CI，0至26），尽管疾病控制率（DCR）和中位PFS分别为70%和5.2个月。EUHER2回顾性队列研究分析了在经治的HER2外显子20突变NSCLC患者中，HER2靶向药物与化疗联合使用的效果，并报告了化疗-曲妥珠单抗联合组的ORR为50.9%和中位PFS为4.8个月。IIa期MyPathway篮式试验评估了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（一种重组人源化单克隆抗体，抑制HER2和HER3的二聚体形成）的联合活性，在27名HER2扩增/过表达的NSCLC患者中，显示出25.9%的适度ORR。 HER2 NSCLC中的ADCs。两种针对HER2的ADC，首先是adotrastuzumab emtansine，最近是trastuzumab deruxtecan，已在NSCLC中进行了评估（表2）。 4.2.Ado-Trastuzumab Emtansine 结构特征和化学性质。Ado-trastuzumab emtansine（也称为T-DM1）是首个针对HER2受体的抗体药物偶联物（ADC），它通过不可切割的连接子，将曲妥珠单抗与微管聚合抑制剂美登素（DM1）连接起来，通过马来酰亚胺4-(N-马来酰亚甲基)环己烷-1-羧酸酯（或SMCC）连接到抗体的赖氨酸残基上。这种不可切割的连接子提高了系统循环中的稳定性，药物释放通过抗体的溶酶体降解发生，导致细胞内细胞毒性药物释放，预计不会有显著的旁观者效应。 在NSCLC中的临床数据。在一项II期研究中，15名接受过预处理的HER2外显子20突变（47%）或过表达（53%）的NSCLC患者，T-DM1的mPFS和中位总生存期（mOS）分别为2.0个月和10.9个月，显示出有限的疗效。观察到3级或4级治疗紧急不良事件（TEAEs），包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%）。在一项招募了49名HER2 IHC 2+和3+患者的II期研究中，T-DM1在HER2过表达队列中显示出适度的活性，ORR分别为0%和20%。PFS在两个队列中相当，分别为2.6个月和2.7个月，mOS分别为12.2个月和15.3个月。在随后由Li等人报道的II期篮子试验中，88名接受过预处理的HER2m肺腺癌患者每3周接受3.6 mg/kg的T-DM1静脉注射，结果显示ORR为44%，mPFS为6个月。在HER2外显子20突变的患者中观察到反应，包括两名同时具有HER2扩增的患者。在22名HER2外显子20突变NSCLC患者的T-DM1 II期研究中，报告了38.1%的ORR和52.4%的DCR。mPFS和mOS分别为2.8个月和8.1个月。T-DM1耐受性良好，有18.2%的患者报告3级血小板减少症。T-DM1在HER2 NSCLC中显示出有希望的活性，特别是在携带HER2外显子20突变的患者中。 4.3.Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd/DS-8201a） 结构特征和化学。[fam-] Trastuzumab deruxtecan（也称为DS-8201a或T-DXd）是一种新一代HER2靶向ADC，由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体、四肽基可切割连接子和新型细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷组成。与TDM-1一样，抗HER-2抗体组分具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列；然而，它经过工程设计，具有可能增强其治疗活性的独特特征。T-DXd中使用的连接子和自免疫裂解氨基甲烷间隔基降低了疏水性，并在系统循环中提供稳定性。细胞毒性有效载荷，一种喜树碱拓扑异构酶I抑制剂，与DNA拓扑异构酶1和DNA结合并稳定三联体复合物，诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，由于T-DXd的高膜渗透性有效载荷，T-DXd可以发挥旁观者效应，从而允许在异质性和HER2低肿瘤中发挥抗肿瘤活性。 T-DXd的临床前抗肿瘤活性。T-DXd在一系列HER2表达的细胞系和患者来源的异种移植模型中进行了临床前评估，并与T-DMA进行了比较。T-DXd在不同HER2表达水平的一系列模型中显示出抗肿瘤活性，包括KPL-4（强阳性）、JIMT-1（中度阳性）、Capan-1（弱阳性），因为它的旁观者效应，而T-DM1仅对KPL-4模型有效。药代动力学特性良好，血浆中的释放率低，表明其在循环中的稳定性。 曲妥珠单抗德鲁替康的临床研究。在T-DXd的I期剂量递增研究中，24名患有晚期乳腺癌和胃/食管肿瘤的患者接受了初始静脉注射T-DXd，剂量在0.8至8.0 mg/kg之间（每个0.8、1.6、3.2和8.0 mg/kg剂量3例；每个5.4和6.4 mg/kg剂量6例），并在21天周期内评估剂量限制性毒性。T-DXd的MTD未达到，推荐的II期剂量（RP2D）为每3周5.4或6.4 mg/kg。最常见的TEAEs是轻度至中度的胃肠道和血液学事件。ORR为43%，在研究中包括低HER2表达肿瘤的患者。PK分析证实了连接子有效载荷在系统循环中的高稳定性。在III期DESTINY-Breast03试验中，与T-DM1相比，T-DXd在先前治疗过的HER2转移性乳腺癌中显示出显著更大的疗效，75.8%的患者在12个月时无疾病进展存活，而T-DM1为34.1%，任何原因的进展或死亡的风险比为0.28。ORR为T-DXd的79.7%，T-DM-1为34.2%。T-DXd的98例药物相关间质性肺病（ILD）为10.5%，T-DM1为1.9%。 曲妥珠单抗德鲁替康在HER2 NSCLC中的应用。在首次人体剂量扩展临床研究中，60名接受过大量预处理的HER2表达的非乳腺/非胃或其他HER2m实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。T-DXd在HER2m NSCLC患者中特别活跃，ORR为72.7%，mPFS为11.3个月。这与总体可接受的安全性概况相关，但安全性信号被提出，有两个致命结果，其中一个与治疗相关的呼吸衰竭有关。II期DESTINY-Lung01研究评估了T-DXd在两个NSCLC队列中的情况：HER2过表达和HER2m肿瘤。在Li等人报告的更新分析中，T-DXd 6.4 mg/kg在对标准治疗有抗药性的HER2m队列中显示出强大的活性，ORR为55%，中位DoR为9.3个月；中位PFS和mOS分别为8.2个月和17.8个月。值得注意的是，26%的患者有判定的药物相关ILD，其中两人死亡。在随后的DESTINY-Lung02试验中，HER2m mNSCLC患者被随机分配到T-DXd 5.4 mg/kg或6.4 mg/kg。中期结果在大量预处理的人群中显示出令人鼓舞的结果，5.4 mg/kg队列的ORR为53.4%，6.4 mg/kg队列为42.9%。5.4 mg/kg组的药物相关ILD频率较低（5.9%对14.1%），剂量中断频率也较低（13.9%对30%）。DESTINY-Lung01和Lung02试验的结果导致FDA批准T-DXd 5.4 mg/kg剂量作为先前治疗过的HER2突变NSCLC患者的新标准护理治疗。正在进行的III期试验DESTINY-Lung04正在评估T-DXd在HER2外显子19或20突变的mNSCLC患者的一线治疗中的使用（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05048797）。 尽管T-DXd在治疗耐药/难治性人群中取得了有希望的临床结果，但与药物相关的间质性肺病/肺炎的安全性信号已被提出。T-DXd相关间质性肺病/肺炎的确切病理生理机制尚不清楚，但可能的机制包括直接的细胞毒性肺损伤和免疫介导的肺损伤。汇总分析已经确定了T-DXd相关间质性肺病/肺炎的潜在风险因素，如更高的T-DXd剂量、基线氧饱和度低、存在某些基线肺部共病以及中度至重度的肾功能损害。早期发现与药物相关的间质性肺病/肺炎是关键，需要积极的患者教育和监测，如果检测到与药物相关的间质性肺病/肺炎，则应采取多学科管理方法。所有1级及以上的间质性肺病/肺炎应中断T-DXd治疗，如果患者经历了2级或更严重的间质性肺病/肺炎，则不应重新挑战。随着我们获得更多关于T-DXd相关间质性肺病/肺炎的发生率、诊断和管理的真实世界数据，T-DXd的安全性概况将进一步明确。 5.结论 化学、药理学和免疫学领域的进步导致了ADC的发展，现在在肺癌患者的亚组中显示出临床意义上的活性。2022年8月，T-DXd 5.4 mg/kg被FDA批准用于先前治疗过的HER2突变的转移性NSCLC患者，这标志着ADC首次被批准用于肺癌。这一加速批准是基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验的结果，这些试验证明了先前治疗过的HER2突变的转移性NSCLC中频繁和持久的肿瘤反应。针对额外靶点的ADC，包括TROP-2、HER2、HER3、MET和CEACAM5，现在正在作为单一疗法和其他药物的组合进行探索。随着我们开始理解ADC和肿瘤相互作用的细微差别，改进ADC的设计和化学，制定患者选择策略以及毒性管理，并理解抗药性机制，ADC很可能会被纳入NSCLC患者的广泛治疗范式中。

摘要：抗体-药物偶联物（ADC）在多种血液和实体肿瘤中表现出显著的治疗活性。在此，我们讨论了ADC的作用机制、理想的“旁观者杀伤”效应以及与每种药物设计相关的局限性。我们还将讨论具有里程碑意义的临床试验，这些试验证明了它们在每种适应症中的治疗效果，并已被食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。我们还将讨论与正常组织抗原表达相关的独特副作用、载荷的固有毒性以及非靶向毒性。最后，我们将讨论一些令人兴奋的新发展，包括肽-药物偶联物、免疫刺激药物偶联物以及放射性同位素作为载荷。 1.  引言 传统上，癌症治疗的基础是细胞毒性化疗、手术和放射疗法。然而，近年来，随着免疫疗法的出现以及针对特定分子药物的能力，癌症治疗已经发生了革命性的变化，不再仅限于传统的化疗药物。1975年，杂交瘤技术极大地推进了通过单克隆抗体（mAbs）的精准肿瘤靶向。20世纪初，保罗·埃尔利希首次提出了药物靶向输送的概念，他构想了一种魔法子弹，确保药物在达到预期的细胞靶标的同时对正常组织无害。此后，提出了一种创新的抗体-药物偶联物的概念，它结合了mAbs的靶向特异性和细胞毒素分子的抗肿瘤特性，从而提高了治疗窗口。然而，直到20世纪80年代，才设计了第一批ADC的临床试验，但不幸的是，由于效果微小和毒性高，结果并不令人满意。因此，在2000年，随着针对成人急性髓系白血病的抗CD33靶向药物吉妥珠单抗奥佐米辛的问世，ADC的开发取得了重大成功。十年后，下一代ADC，布妥昔单抗维多汀，被批准用于治疗经典霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年，首个获准治疗实体瘤的ADC是人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向的ADC，ado-trastuzumab emtansine（T-DM1），用于治疗转移性乳腺癌。目前，市场上有十一种FDA批准的抗体-药物偶联物。此外，目前有100多种ADC处于临床试验的不同阶段。值得注意的是，一些新型ADC在许多共享靶向抗原表达的肿瘤类型中建立了显著的抗肿瘤活性，从而确立了这些化合物的组织学不可知活性。例如，HER2过表达的乳腺癌、胃癌和结直肠癌，以及Her-2突变的肺癌对针对Her2的ADC，曲妥珠单抗德鲁替康表现出显著的反应。在这篇综述中，我们将讨论ADC的作用机制和发展中的关键组成部分。我们还将详细讨论导致所有ADC按FDA批准日期顺序批准的里程碑试验，它们的独特毒性，以及国家综合癌症网络（NCCN）指南中每个证据的优势。 2.  抗体-药物偶联物 2.1. 作用机制 抗体-药物偶联物由抗体、细胞毒素载荷和化学连接体组成。一旦ADC到达目标细胞，mAb组分识别并结合到细胞表面抗原，然后ADC-抗原复合物通过内吞作用在癌细胞内形成早期内体，随后成熟形成晚期内体，并最终与溶酶体融合。然后细胞毒素药物载荷通过在溶酶体中的化学反应或酶消化从mAb中释放出来，发挥其细胞毒性作用，导致细胞凋亡或死亡。除了来自载荷的细胞毒性特性外，单克隆抗体的Fc部分有助于免疫相关的细胞毒性，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。基因工程技术已经发展到增强Fc区域中抗体的效应功能。此外，ADC的抗体组分与癌细胞特定抗原表位的结合可以抑制抗原受体的下游信号转导。例如，在T-DM1中，抗体曲妥珠单抗结合到癌细胞的HER2受体，并抑制了HER2与HER1、HER3或HER4之间的异二聚体的发展，这阻止了细胞存活和增殖的信号转导途径，诱导细胞凋亡。 2.2. 关键组成部分 ADC的每个组成部分以及偶联方法都可以影响ADC的最终效果和安全性。所有ADC的关键组成部分和不良反应在表1中列出。 表1. ADCs的关键组分：靶向抗原（包括表达组织）、细胞毒素载荷、连接体、药物抗体比率以及不良事件（包括独特毒性和毒性机制）。 2.3. 靶向抗原 适当选择靶向抗原对于ADC的设计至关重要。首先，抗原应在肿瘤细胞中表达，要么唯一要么主要，以减少非靶向毒性。其次，与靶向抗原的结合理想情况下应导致抗原-抗体复合物的内化。此外，它应该理想地位于表面而不是细胞内，以便被识别，最后，它不应该是分泌性的，因为循环中的分泌抗原会导致不希望的ADC在肿瘤位点外结合。FDA许可的ADC的靶向抗原是血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD30、CD33和CD79b，以及实体瘤中的HER2、trop2、nectin4、组织因子和叶酸受体α（FRα），如表1所示。 2.4. 抗体 理想的抗体部分也应该促进有效的内化，具有高抗原亲和力，保持长的血浆半衰期，并展示低免疫原性。mAb是大型的，占任何给定ADC质量的90%以上。这是有利的，因为它遇到了减少到健康组织的分布或渗透，包括通常作为代谢和消除器官正常运作的组织。然而，在肿瘤位点没有遇到这样的问题，因为肿瘤的血管通常是渗漏的，允许ADCs的分布和渗透到肿瘤细胞。 2.5. 连接体 连接体化学的多样性也会影响ADC的特性，包括特异性、稳定性、效力和毒性。根据在细胞内释放载荷的方法，有两种类型的连接体，包括可裂解和不可裂解。可裂解连接体要么是化学上不稳定的（腙键和二硫键），要么是酶促不稳定的。腙连接体通常在碱性环境中稳定，并在低pH环境中水解，例如在溶酶体和内体中。因此，带有腙连接体的ADC的裂解主要发生在内吞后的溶酶体和内体中，偶尔在血浆中水解，导致非靶向、系统毒性。同样，二硫键连接体可以在血浆中稳定，而在癌细胞中具有较高还原性谷胱甘肽水平时特别释放活性载荷。酶敏感连接体对通常在癌细胞中过度表达的溶酶体蛋白酶敏感，使药物在内吞后在细胞内准确释放。带有不可裂解连接体的ADC对血浆中的化学或酶消化有抵抗力，将需要在晚期内体和溶酶体中完全降解抗体以释放载荷。因此，带有不可裂解连接体的ADC可能具有最低的非靶向系统毒性，由于增加了血浆稳定性，因此它们最适合治疗具有均匀抗原表达的肿瘤。一些ADC已经被设计为具有理想的“非靶向效应”用于“旁观者杀伤”，将细胞毒性效应扩展到肿瘤附近的低或阴性抗原表达细胞。对于这种机制起作用，ADC分子的几个特性至关重要：即，可裂解的连接体和非极性、自由膜渗透的载荷。例如，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）有一个可裂解的酶促连接体，而曲妥珠单抗emtansine有一个硫醚不可裂解连接体。德鲁替康、MMAE或美登素DM4等载荷是细胞膜渗透性的，可以在溶酶体中裂解后扩散出细胞。因此，凭借其组分属性，TDXd具有旁观者效应，即使在低Her2携带的肿瘤中也有效，而曲妥珠单抗emtansine由于其属性具有较低的毒性概况。相反，为了减少从肿瘤细胞中渗透出的载荷分子的不良系统毒性，可以使用电离载荷（例如，含有羧酸的）。到目前为止，曲妥珠单抗emtansine是唯一使用不可裂解连接体的批准ADC，而其他ADCs都配备了可裂解连接体。连接体键和结构的修改和新发展正在不断发展。 2.6. 细胞毒素药物 理想的细胞毒素载荷应具备以下特性：高效力，在体外具有高细胞毒性活性（亚纳摩尔半数抑制浓度（IC50）值），在系统循环中高稳定性，在水中环境中具有足够的溶解度，以及允许更容易与抗体结合的生化特性，低免疫原性，小分子量，以及长半衰期。在目前批准的ADC中，主要使用两类细胞毒素药物作为载荷：微管抑制剂或DNA损伤剂。奥瑞他汀和美登素载荷都是作为微管抑制剂的细胞毒素药物。奥瑞他汀是多拉司他汀的合成类似物。有两种奥瑞他汀衍生物：一种是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），另一种是单甲基奥瑞他汀F（MMAF）。这两种产品在结构上有所不同，C-末端存在的苯丙氨酸使MMAF在细胞膜上不可渗透，而MMAE可以离开细胞，因此可以扩散到附近细胞，并通过旁观者效应杀死它们。载荷为MMAE的ADC有Brentuximab Vedotin、Polatuzumab Vedotin、Enfortumab Vedotin和Tisotumab Vedotin，而Belantamab mafodotin使用MMAF作为细胞毒素载荷（Belantamab现已撤出市场）。美登素是从未裂根皮中分离出的天然细胞毒素，具有大环内酯结构。美登素载荷，DM1和DM4，分别是Trastuzumab Emtansine和Mirvetuximab Soravtansin的组成部分。卡利奇霉素、吡咯并苯并二氮卓和拓扑异构酶抑制剂是DNA损伤剂，分别通过DNA双链断裂、交联和插入作用。Gemtuzumab ozogamicin和Inotuzumab Ozogamicin都含有N-乙酰γ卡利奇霉素作为载荷。卡利奇霉素属于一类强力抗肿瘤抗生素，以位点特异性的双链方式切割DNA。吡咯并苯并二氮卓是另一类来自链霉菌的抗生素，用作Loncastuximab Tesirine的细胞毒素载荷。SN-38和Deruxtecan是拓扑异构酶抑制剂，分别是Sacituzumab Govitecan和Trastuzumab Deruxtecan的细胞毒素成分。用于的细胞毒素载荷列在表1中。 2.7. 偶联 除了选择抗体、连接体和载荷外，偶联方法对于ADC的成功结构也很重要。抗体上的赖氨酸和半胱氨酸残基为偶联提供了可接近的反应位点。不同数量（0-8）的小分子毒素可以附着在抗体上，因为传统的偶联方法是随机的，导致药物-抗体比率（DAR）分布广泛。理想的DAR是2-4。低DAR可以降低效力，而高DAR可能增加药物效力，但它也可能对抗体结构、稳定性和抗原结合产生负面影响，导致更快的清除和整体临床活性降低。 3.  FDA批准的ADC  3.1. 吉妥珠单抗奥佐米辛  吉妥珠单抗奥佐米辛（GO，也称为CMA-676）是一种人源化抗CD33单克隆抗体，通过酸不稳定的腙可裂解连接体连接到细胞毒素药物N-乙酰γ卡利奇霉素，该药物属于烯二炔抗生素家族。单克隆抗体与CD33抗原结合，从而引导内化和释放细胞毒素，诱导双链DNA断裂和细胞死亡。2000年5月17日，GO获得了加速批准，用于治疗复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）老年患者，但后来在2010年基于安全性和有效性数据撤回了批准。原始推荐剂量是9 mg/m2，总共两次剂量，相隔14天。在接受造血干细胞移植（HSCT）之前或之后接受GO治疗的患者中，致命性肝毒性和肝静脉闭塞病（VOD）被发布为黑框警告。然而，撤回是基于一项随机临床试验，评估了6 mg/m2的GO与诱导化疗联合用于新诊断的≤60岁AML患者的疗效。该试验未能证明临床效益，反而与单独化疗相比，显示了更高的致命诱导毒性率。最近的药代动力学研究表明，严重毒性的原因是原始剂量过高。后来，在2017年9月1日，美国食品药品监督管理局批准了GO（Mylotarg，Pfizer）用于治疗复发或难治性（R/R）CD33阳性AML成人的单药治疗，以及与化疗联合用于新诊断的CD33阳性AML成人和1个月以上的儿童患者。推荐剂量是3 mg/m2。对于R/R CD33阳性AML，57名患者的单臂II期（MyloFrance 1）试验显示，GO单药治疗的CR/CRp率为26%（95%置信区间（CI）16-40%），中位无复发生存期为11.6个月。对于新诊断的de novo AML，280名50至70岁患者的多中心、随机、开放标签III期研究（ALFA-0701）显示，接受GO联合化疗的患者有显著的无事件生存期（EFS）益处，为17.3个月，而单独接受化疗的患者为9.5个月，风险比为0.56（95% CI：0.42, 0.76）。完全缓解（CR）率没有显著差异（70.4%对69.9%），但中位总生存期（OS）在GO臂为27.5个月[95% CI：21.4-45.6]，在对照臂为21.8个月（95%CI：15.5-27.4）[风险比（HR），0.81；95%CI：0.60-1.09；双侧p = 0.16）。此外，一项针对0至29岁新诊断AML患者的多中心、随机研究（1022名患者，每组511名）（AAML0531（NCT00372593））显示，GO与化疗联合治疗显著提高了3年EFS（53.1%对46.9%；HR 0.83；95% CI：0.70至0.99；p = 0.04），但不是3年OS（69.4%对65.4%；HR 0.91；95% CI：0.74至1.13；p = 0.39）。CR没有差异（88%对85%；p = 0.15）；然而，3年复发风险（RR）在GO中显著降低（32.8%对41.3%；HR，0.73；95% CI：0.58至0.91；p = 0.006）。基于EFS益处，FDA后来在2020年6月16日将GO的适应症扩展到包括1个月以上儿童患者的新诊断CD33阳性急性髓系白血病（AML）。 3.2. 布妥昔单抗维多汀 布妥昔单抗维多汀（BV）是一种针对CD30的ADC，由针对人类CD30的嵌合IgG1抗体cAC10和微管破坏剂、微管结合奥瑞他汀、单甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成，具有蛋白酶可裂解的连接体。内化后，蛋白水解裂解释放MMAE，通过破坏微管网络诱导细胞周期停滞和凋亡。由于MMAE的膜渗透性带来的旁观者效应优势，布妥昔单抗维多汀也对CD30表达的组织学异质性肿瘤有效。2011年8月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）为两种适应症提供了BV（Adcetris，Seattle Genetics）的加速批准。 布妥昔单抗维多汀最初被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤患者，这些患者在两次或更多先前治疗线后复发，或者在自体干细胞移植（ASCT）之后，或者那些不适合进行ASCT的患者。一项涉及102名复发和难治性霍奇金淋巴瘤患者的II期试验，使用单药BV治疗，显示总响应率（ORR）为75%（95% CI，64.9%至82.6%），其中34%的患者达到完全缓解（CR）（95% CI，25.2%至44.4%）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，5.0至9.0个月），达到CR的患者中位持续响应时间为20.5个月，中位总生存期（OS）为22.4个月。其次，它被批准用于治疗至少一种先前的多药化疗方案失败后的系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者。在一项II期研究中，58名复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者接受了单药BV治疗，ORR为86%（95% CI，74.6%至93.9%），其中57%的患者达到CR。总体响应的中位持续时间为12.6个月，中位PFS为13.3个月（95% CI，6.9个月至未达到），OS未达到。随后，其批准范围扩大到高风险复发或在ASCT后进展的经典霍奇金淋巴瘤。AETHERA是一项III期临床试验，使用单药BV每3周给药一次，持续最多16个周期，与安慰剂相比，结果显示接受BV治疗的患者PFS有统计学意义的改善，分别为42.9个月和24.1个月（风险比[HR] 0.57，95% CI 0.40–0.81；p = 0.0013）。2017年11月9日，FDA对BV进行了常规批准，用于治疗已接受过先前系统治疗的CD30表达的蕈状真菌病（MF）或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）的患者。这是基于一项名为ALCANZA的III期、随机、开放标签、多中心临床试验，在该试验中，131名先前接受过一种系统治疗的MF或pcALCL患者接受了BV治疗。在中位随访22.9个月后，BV组有56.3%的患者（36/64名患者）达到客观响应，而医生选择的对照组为12.5%（8/64名患者）（95% CI 29·1–58·4；p < 0.0001）。2018年3月20日，BV与化疗联合治疗被批准用于新诊断的III/IV期经典霍奇金淋巴瘤的成年患者。这一批准基于ECHELON-1试验，该试验包括1344名患者，随机1:1接受BV + AVD（多柔比星、长春碱和达卡巴嗪）或ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）。在中位随访24.6个月后，BV + AVD与ABVD的2年PFS分别为82.1%和77.2%（HR 0.77；95% CI，0.60至0.98；p = 0.04），BV + AVD和ABVD的死亡人数分别为28和39（中期总生存HR为0.73[95% CI，0.45至1.18]；p = 0.20）。2018年11月16日，FDA批准BV与化疗联合用于新诊断的系统性间变性大细胞淋巴瘤和其他CD30表达的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。这是基于ECHELON-2试验，该试验将452名患者随机分配到BV + CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）和CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）1:1比例。BV + CHP组的中位PFS为48.2个月，CHOP组为20.8个月（风险比0.71[95% CI 0.54–0.93]，p = 0.0110）。2022年11月10日，FDA批准BV与多柔比星、长春碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺联合用于先前未经治疗的高风险经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的儿科患者，年龄超过2岁。这是基于一项600名患者的试验，这些患者以1:1的比例随机分配到布妥昔单抗维多汀+多柔比星、长春碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺[布妥昔单抗维多汀+AVEPC]与A +博来霉素+V + E + P + C [ABVE-PC]。在中位随访42.1个月后，布妥昔单抗维多汀组的3年无事件生存期（EFS）为92.1%，而ABVE-PC组为82.5%（HR 0.41；95% CI，0.25至0.67；p < 0.001）。 3.3. 曲妥珠单抗德鲁替康 曲妥珠单抗德鲁替康是一种针对HER2的抗体-药物偶联物。抗体部分是人源化抗HER2 IgG1，即曲妥珠单抗，小分子细胞毒素是DM1。连接体是不裂解的，因此在循环和肿瘤微环境中稳定；因此，曲妥珠单抗德鲁替康在与HER2受体的亚结构域IV结合后，经过溶酶体蛋白水解降解，释放DM-1。DM-1与微管结合后破坏细胞中的微管网络，从而导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。2013年2月22日，FDA批准了曲妥珠单抗德鲁替康（Kadcyla，罗氏）用于治疗先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。这是基于III期EMILIA试验。在这项试验中，991名HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗德鲁替康或拉帕替尼与卡培他滨。该研究显示，客观响应率分别为43.6%和30.8%（p < 0.001），中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR 0.65；95%置信区间[CI]，0.55至0.77；p < 0.001），中位总生存期分别为30.9个月和25.1个月；（HR 0.68；95% CI，0.55至0.85；p < 0.001）。后来，在2019年5月3日，FDA批准了TDM1作为单药用于接受新辅助曲妥珠单抗基础治疗后仍有残留疾病的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。这是基于一项随机开放标签III期试验KATHERINE。该试验共纳入1486名患者，随机分配接受TDM1或曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。该研究表明，接受曲妥珠单抗德鲁替康治疗的患者与接受曲妥珠单抗治疗的患者相比，3年无侵袭性疾病生存期（IDFS）有益处（88.3%对77%）（HR 0.50；95%置信区间，0.39至0.64；p < 0.001）。 3.4. 伊诺珠单抗奥佐米辛 伊诺珠单抗奥佐米辛由一种抗CD22人源化单克隆抗体组成，通过酸不稳定的腙连接体连接到细胞毒素抗生素卡利奇霉素。CD22是一个内吞性受体，是B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦抗体-药物偶联物与CD22受体结合，复合物就会在目标细胞内内化，触发卡利奇霉素的释放，卡利奇霉素通过与双螺旋DNA的次要槽结合并引起位点特异性的双链DNA切割，诱导细胞凋亡。 伊诺珠单抗奥佐米辛（Besponsa，辉瑞）于2017年8月17日获得FDA批准，用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。在一项III期INTO-VATE ALL试验中，共随机了326名患者接受伊诺珠单抗奥佐米辛或标准强化化疗。CR（完全缓解）率分别为80.7%（95% CI：72.1，87.7）和29.4%（95% CI：21.0，38.8），中位PFS（无进展生存期）分别为5.0个月[95% CI：3.7，5.6]和1.8个月[95% CI：1.5，2.2]（风险比0.45[97.5% CI，0.34至0.61]；p < 0.001），中位总生存期分别为7.7个月（95% CI：6.0，9.2）和6.7个月（95% CI：4.9至8.3）（风险比0.45[97.5% CI，0.34至0.61]；p < 0.001），伊诺珠单抗奥佐米辛与标准化疗相比。 3.5. 波拉图祖单抗维多汀Piiq 波拉图祖单抗维多汀是由一种抗CD79b单克隆抗体通过蛋白酶可裂解的连接体连接到单甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成的偶联物，MMAE是一种强效的微管抑制剂，与布妥昔单抗维多汀中的ADC类似。波拉图祖单抗维多汀（Polivy，罗氏）与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，于2019年6月10日获得加速批准，用于治疗在接受两种或以上治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者。这一批准是基于一项开放标签的II期试验，该试验包括80名至少接受过一种先前方案治疗的复发或难治性DLBCL患者，他们以1:1的比例随机分配到P + BR与BR单独使用。该试验显示，P + BR组的客观响应率（ORR）为45%，而BR单独使用组为17.5%，CR（完全缓解）分别为40%（95% CI：25-57%）和17.5%（p = 0.026），中位PFS分别为9.5个月和3.7个月（HR，0.36；95% CI，0.21至0.63；p < 0.001），中位OS分别为12.4个月和4.7个月（HR，0.42；95% CI，0.24至0.75；p < 0.002），在中位随访22.3个月后，P + BR与BR单独使用相比。 3.6. 恩福图姆单抗维多汀 恩福图姆单抗维多汀（EV）是一种针对nectin-4的抗体-药物偶联物，由一种针对nectin-4的人单克隆抗体和通过蛋白酶可裂解的连接体连接的单甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过度表达，并与肿瘤生长和增殖相关。定向输送细胞毒素载荷，单甲基奥瑞他汀E，导致细胞周期停滞和凋亡。恩福图姆单抗维多汀（Padcev，Seagen）于2019年12月18日获得FDA的加速批准，用于治疗先前接受过程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂或程序性死亡配体受体-1（PD-L1）抑制剂以及含铂化疗药物治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。该药物在一项II期试验后获得批准，该试验包括125名先前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗药物治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该试验发现，客观响应率（ORR）为44%（95% CI：35.1，53.2），其中12%的患者完全缓解，32%的患者部分缓解，中位响应持续时间为7.6个月。2021年7月9日，FDA对恩福图姆单抗维多汀进行了常规批准，用于治疗已经接受过PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和含铂治疗，或者不适合接受含顺铂治疗并且已经接受过至少一线治疗的晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。常规批准是基于EV-301试验，该试验是为了证实上述2019年批准的益处而进行的。EV-301是一项随机的III期研究，将608名接受过PD-1或PD-L1抑制剂和基于铂的治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者随机分配到单一药物恩福图姆单抗维多汀或研究者选择的单一化疗药物（多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨）。试验显示，与传统单一药物化疗相比，恩福图姆单抗维多汀显著延长了生存期并显示出优越的疗效，恩福图姆组的中位总生存期和无进展生存期分别为12.9个月（95% CI：10.6，15.2）和5.6个月（95% CI：5.3，5.8），而接受传统化疗的患者分别为9.0个月（95% CI：8.1，10.7）和3.7个月（95% CI：3.5，3.9）。此外，在EV-201的队列2中评估了恩福图姆在成年尿路上皮癌患者中的疗效，这些患者接受了PD-1或PD-L1抑制剂治疗，但不适合接受含铂治疗，总体响应率确定为51%（95% CI：39.8，61.3），中位响应持续时间为13.8个月。然后，FDA在2023年4月3日加速批准了恩福图姆单抗维多汀联合帕博利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者不适合接受含顺铂的化疗。批准是基于Ib/II期EV-103/Keynote-869（NCT03288545）试验的队列A/联合剂量递增和队列K。在121名接受治疗的患者中，经过队列A/联合剂量递增和队列K的中位随访分别为44.7个月和14.8个月，客观响应率为68%（95% CI，59-76%），完全缓解率为12%。剂量递增队列加上队列A的中位DOR为22.1个月（范围，1.0+至46.3+），队列K尚未达到（范围，1.2至24.1+）。目前正在进行III期EV-302试验（NCT04223856），以确认这一批准。 曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是一种由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解的四肽基础连接体和细胞毒素拓扑异构酶I抑制剂（一种exatecan衍生物）组成的抗体-药物偶联物。广泛的前临床研究预测T-DXd对高或低Her2表达状态的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效。有多种原因可以解释这一点。首先，ADC具有高药物-抗体比率8，因此携带高效力载荷；其次，释放的载荷具有很高的膜渗透性，允许其进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；第三，由于新颖的四肽基础连接体，它在血浆中具有很高的稳定性。此外，载荷具有短暂的半衰期，从而最小化系统毒性。此外，在体外和体内药理活性显示，T-DXd对T-DM1耐药的肿瘤细胞表现出强大的抗肿瘤活性，这可能是由于T-DM1对p-糖蛋白介导的外排更敏感，而T-DXd不受此药物外排机制的影响。因此，曲妥珠单抗德鲁替康在多种HER2表达的癌症中显示出显著的抗肿瘤活性，包括HER2阳性和HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和具有HER-2激活突变的NSCLC，无论Her2蛋白表达和HER2过表达的结直肠癌。 曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu，第一三共）于2019年12月获得FDA加速批准，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者先前已在转移性环境中接受了两种或更多针对HER2的治疗方案。这是基于DESTINY-Breast01试验的结果，该试验招募了253名HER2阳性、无法切除或转移性乳腺癌患者，他们之前接受了包括曲妥珠单抗emtansine在内的治疗。在184名接受曲妥珠单抗德鲁替康治疗的患者中，之前接受了中位数六种治疗，ORR为60.9%（95%[CI]，53.4至68.0），中位PFS为16.4个月（95% CI，12.7至未达到），总体生存率在12个月时为86.2%（95% CI，79.8至90.7）；中位总生存期未达到。 2022年5月4日，FDA对曲妥珠单抗德鲁替康进行了常规批准，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者之前在任何环境中接受了针对HER2的治疗方案。这是基于DESTINY-Breast03，一项III期、多中心、随机试验，招募了524名患者，比较曲妥珠单抗德鲁替康与曲妥珠单抗emtansine在先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。曲妥珠单抗德鲁替康与曲妥珠单抗emtansine的ORR分别为79.7%（95% CI，74.3至84.4）和34.2%（95% CI，28.5至40.3）。在12个月时，曲妥珠单抗德鲁替康组和曲妥珠单抗emtansine组无疾病进展存活的百分比分别为75.8%（95% CI，69.8至80.7）和34.1%（95% CI，27.7至40.5）（任何原因进展或死亡的风险比为0.28；95% CI，0.22至0.37；p < 0.001），12个月时存活的患者百分比分别为94.1%（95% CI，90.3至96.4）和85.9%（95% CI，80.9至89.7）（死亡风险比为0.55；95% CI，0.36至0.86；p值未达到）。 曲妥珠单抗德鲁替康于2021年1月15日获得批准，用于治疗先前接受过基于曲妥珠单抗的方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。这是基于DESTINY-Gastric01，一项多中心、随机试验，招募了HER2阳性局部晚期、转移性胃癌或GEJ腺癌患者，他们至少接受了两种先前方案的治疗。共有125名患者被随机分配接受T-DXd治疗，而62名患者接受了医生选择的化疗。该研究表明，T-DXd和化疗组的ORR分别为51%和14%（p < 0.001），中位OS分别为12.5个月和8.4个月（死亡风险比为0.59；95% CI，0.39至0.88；p = 0.01）。 2022年8月5日，FDA进一步批准T-DXd用于治疗先前接受过化疗的无法切除或转移性HER2低表达（通过IHC 1+或IHC 2+/ISH−显示）乳腺癌患者。DESTINY-Breast04试验以2:1的比例随机分配了557名无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者接受T-DXd或医生选择的化疗。该研究表明，T-DXd和化疗组的客观响应率分别为52.3%（95% CI，47.1至57.4）和16.3%（95% CI，11.3至22.5）；中位PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR 0.50；p < 0.001），OS分别为23.4个月和16.8个月（HR 0.64；p = 0.001）。 FDA于2022年8月11日扩大并授予加速批准，用于治疗先前治疗后进展的具有激活HER2（ERBB2）突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这一加速批准基于DESTINY-Lung02，显示在HER2突变疾病患者中的ORR为58%（95% CI：43，71）和中位DOR为8.7个月（95% CI：7.1，无法估计[NE]）。 3.8. 萨西图珠单抗戈维替康 萨西图珠单抗戈维替康是一种ADC，包括一种针对Trop-2的抗体，通过酸不稳定的腙可裂解连接体与一种名为SN-38的毒素偶联。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在广泛的实体瘤中过度表达，并且由于其在肿瘤细胞与非肿瘤细胞中的表达增加，成为癌症治疗的一个强大靶点。SN-38是化疗药物伊立替康中的活性代谢物，是一种拓扑异构酶-1抑制剂。一旦给药，ADC就与目标肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使释放SN-38以引发DNA损伤，随后导致细胞周期停滞。由于SN-38的膜渗透性，它还可以在不被内吞的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤效应，发挥旁观者效应。 2020年4月22日，萨西图珠单抗戈维替康（Trodelvy，Immunomedics）获得FDA加速批准，用于治疗先前接受过两次或以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌。批准基于IMMU-132-01，一项I/II期临床试验，包括108名转移性三阴性乳腺癌患者，他们之前至少接受过两种系统治疗。ORR和DOR分别为33.3%（95% CI：24.6，43.1）和7.7个月（95% CI，4.9，10.8）。此外，临床获益率为45.4%，中位PFS为5.5个月（95% CI：4.1，6.3），OS为13个月（95% CI，11.2，13.7）。 2021年4月7日，萨西图珠单抗戈维替康获得FDA常规批准，用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者之前至少接受过两种系统治疗，至少一种治疗是针对转移性疾病的。批准是基于一项随机试验，包括468名无法切除的转移性三阴性乳腺癌患者，他们在接受至少两种先前化疗药物治疗后复发，随机分配接受萨西图珠单抗或医生选择的单一药物治疗。萨西图珠单抗戈维替康的客观响应率为35%，化疗为5%，接受萨西图珠单抗戈维替康治疗的患者的中位PFS为5.6个月（95%置信区间[CI]，4.3至6.3），而接受单一化疗药物治疗的患者为1.7个月（95% CI：1.5至2.6）。接受萨西图珠单抗戈维替康治疗的患者的中位OS为12.1个月（95% CI：10.7至14），而接受化疗的患者为6.7个月（95% CI：5.8至7.7）（死亡风险比为0.48；95% CI，0.38至0.59；p < 0.001）。 2021年4月13日，FDA加速批准萨西图珠单抗戈维替康用于治疗先前接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。在II期TROPHY试验中评估了该药物的安全性和有效性，该试验包括113名先前接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。客观响应率为27.7%（95% CI：19.9，36.9），中位响应持续时间为7.2个月（95% CI：4.7，8.6），中位PFS为5.4个月（95% CI，3.5至7.2个月），OS为10.9个月（95% CI，9.0至13.8个月）。2023年2月3日，FDA扩大了对萨西图珠单抗戈维替康的批准，用于治疗激素受体阳性和Her-2/neu阴性的转移性乳腺癌患者。这一批准基于TROPiCS-02试验，这是一项多中心、开放标签、III期研究，将543名患者随机分配至萨西图珠单抗戈维替康组与医生选择的化疗组，这些患者之前接受过两至四线治疗。萨西图珠单抗戈维替康组的中位无进展生存期为5.5个月，化疗组为4.0个月（HR = 0.66，p = 0.0003），尽管总生存数据尚未成熟，但萨西图珠单抗戈维替康显示出改善趋势，没有新的安全问题。 3.9. 隆卡珠单抗特西林-Lpyl 隆卡珠单抗特西林是一种由针对CD19的抗体组成，通过可裂解的酶类连接体与SG3199连接的ADC，SG3199是一种细胞毒素烷基化剂。SG3199是一种合成的吡咯并苯并二氮卓二聚体，通过促进DNA链间交联的形成，具有强大的细胞毒性，从而停止细胞分裂。隆卡珠单抗特西林（Zynlonta，ADC Therapeutics）于2021年4月23日获得加速批准，用于接受两种或以上系统治疗后进展的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。在LOTIS-2 II期临床试验中，对145名复发或难治性DLBCL患者进行了随机分配，显示客观响应率为48.3%（95% CI：39.9，56.7），CR率为24.1%（95% CI：17.4，31.9），在中位随访7.3个月后，中位DOR为10.3个月。 3.10. 替索图珠单抗维多汀 替索图珠单抗维多汀是一种由针对组织因子（TF-011）的单克隆抗体、可裂解的mc-VC-PABC连接体和MMAE组成的ADC，MMAE是布妥昔单抗维多汀、波拉图珠单抗维多汀和恩福图姆单抗维多汀中使用的相同细胞毒素。2018年发表的一项研究表明，与邻近的正常宫颈组织样本相比，组织因子在宫颈癌组织中高度表达。一旦替索图珠单抗维多汀与组织因子结合，细胞毒素MMAE就被输送到细胞内，阻止微管聚合并停止细胞分裂。由于其载荷的膜渗透性MMAE和可裂解连接体的组成属性，它表现出旁观者细胞毒性效应。临床前研究还证明了抗体的ADCC活性。2021年9月20日，FDA批准了替索图珠单抗维多汀（Tivdak，Genmab/Seagen）用于成年复发或转移性宫颈癌患者，这些患者在接受化疗后仍有疾病进展。批准基于innovaTV 204 II期临床研究，包括101名成年患者，他们患有复发或转移性鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌宫颈癌，并接受过两次或更少的转移性疾病系统治疗。客观响应率为24%（95% CI：15.9，33.3），CR率为6.9%。中位DOR为8.3个月（95% CI：4.2，未达到）。 3.11. 米尔维图珠单抗索拉凡坦辛-Gynx 米尔维图珠单抗索拉凡坦辛由一种叶酸受体α（FRα）结合抗体和一种微管靶向细胞毒素美登素DM4组成，通过可裂解的二硫键连接。在与抗原结合后，ADC被内化，释放DM4。随后，抗微管剂DM4抑制微管，导致细胞周期停滞和凋亡。释放的游离DM4及其代谢物可以从抗原阳性肿瘤细胞扩散到邻近细胞，并以抗原非依赖性方式杀死它们，从而利用“旁观者”杀伤。2022年11月14日，FDA加速批准了米尔维图珠单抗索拉凡坦辛（Elahere，ImmunoGen）用于成年叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者，并且他们已经接受过1至3种先前的系统治疗方案。加速批准基于II期单臂研究SORAYA，评估了105名患者。客观响应率为32.4%（95% CI，23.6–42.2%），包括4.8%的CR率，中位DOR为6.9个月（95% CI，5.6–9.7），PFS为4.3个月（95% CI，3.7–5.2），中位OS为13.8个月（95% CI，12.0-无法估计）。 4.  获得FDA批准后被撤回市场的ADCs  4.1. Belantamab Mafodotin-Blmf  Belantamab mafodotin是一种ADC，由针对B细胞成熟抗原（BCMA）的IgG抗体和通过不可裂解的maleimidocaproyl（mc）连接体共轭的单甲基奥瑞他汀F（MMAF）组成。BCMA是一种在恶性浆细胞上高度表达的细胞表面蛋白，因此是治疗多发性骨髓瘤的有希望的靶点。一旦belantamab mafodotin-blmf与BCMA结合，复合物被内化并在溶酶体中降解，触发释放细胞毒素MMAF，导致细胞周期停滞和凋亡。Belantamab mafodotin（Blenrep，GSK）于2020年8月5日获得FDA加速批准，用于治疗至少接受过四种先前治疗的成年复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些治疗必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。批准基于II期DREAMM-2临床试验，该试验表明在接受三线或以上治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，总响应率为31%。然而，在2022年11月，药品制造商GSK开始撤回belantamab在美国市场的流程，这是应FDA的要求。FDA的请求基于DREAMM-3确证性试验，该试验评估了belantamab与泊马度胺加低剂量地塞米松在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效。Belantamab组的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，而泊马度胺组为7个月（95% CI，0.72-1.47），未达到PFS的主要终点。涉及belantamab的其他临床试验，包括正在进行的DREAMM-7和DREAMM-8 III期，预计在2023年上半年公布结果。 4.2. Moxetumomab Pasudotox-Tdfk Moxetumomab pasudotox实际上是一种免疫毒素，被归类为ADC，由与Pseudomonas exotoxin A（PE38）的38 kDa片段共价连接的抗CD22单克隆抗体组成。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，一旦内化，通过催化延伸因子-2（EF-2）中的二磷酸酰胺残基的ADP核糖基化，诱导凋亡性死亡。与其他ADC不同，Moxetumomab是一种重组免疫毒素，不是通过化学偶联抗体到毒素而设计的。Moxetumomab pasudotox（Lumoxiti，AstraZeneca）最初于2018年9月获得FDA批准，用于治疗至少接受过两种先前系统治疗，包括接受嘌呤核苷类似物治疗的复发或难治性毛细胞白血病患者。然而，在2022年11月，宣布moxetuomomab将从2023年7月开始撤出美国市场。由AstraZeneca发布的公告强调，从美国市场撤出并非由于安全或有效性问题，而是因为使用不足。自获得批准以来，该药的临床应用一直很低，原因是其他治疗方案的可用性以及对患者进行管理和安全监测要求的复杂性。此外，moxetumomab的后市场PROXY研究被终止。 表2总结了ADC的适应症、批准日期、剂量、给药、NCCN推荐类别以及导致批准的里程碑试验。 表2. ADCs及其适应症、批准日期、剂量、给药方式、NCCN推荐类别以及导致批准的里程碑试验。 5.  ADCs的独特毒性 尽管ADCs的理念是理想的，但要实现目标治疗指数，适当结合特定的mAb、连接体和有毒载荷一直颇具挑战性。ADC的每个组分都有助于其毒性概况。具体来说，我们确定了ADCs独特毒性的三个机制类别。独特毒性的第一个机制是其针对抗原在正常组织表达的靶向，也称为“靶向毒性”。例如，Tisotumab vedotin具有独特的出血并发症副作用，这是由于其结合到组织因子（TF），这是血管损伤后血液凝固的主要启动因子。此外，TF在结膜中表达，因此，结膜炎症是直接向表达TF细胞输送MMAE的结果。其他例子包括enfortumab vedotin引起的味觉异常，这是由于唾液腺中nectin-4的表达，以及由于Trop-2在皮肤和胰腺中表达而导致的皮肤疹和高血糖的Sacituzumab govitecan。幸运的是，上述示例中的非靶向抗原表达和抗原-抗体相互作用并不十分强烈，可以通过使用抗炎滴眼液和在Tisotumab vedotin输注期间进行冷敷等预防措施进行管理。然而，一些非靶向表达可能非常重要，例如，CD33在成熟的外周髓系细胞中可以大量表达。在针对CD33的ADC吉妥珠单抗奥佐米辛的初步研究中，使用了9 mg/kg的高剂量，这被证明可以饱和所有表达CD33的髓系细胞和白血病细胞。该策略与严重的骨髓抑制毒性、静脉闭塞病（VOD）和早期死亡相关。进一步研究探索较小剂量、重复给药以及与其他化疗药物的组合已被证明是这种ADC的最佳使用方式。第二个机制是，细胞毒素载荷的不同特性决定了它们特定的毒性，其中骨髓抑制是最常见的。具体来说，卡利奇霉素与血小板减少症和肝功能障碍相关；MMAE，一种针对微管的药物，会导致周围神经病变；DM1，另一种针对微管的药物，会引起胃肠道效应、血小板减少症和中性粒细胞减少症，而SN38和deruxtecan，拓扑异构酶1抑制剂，与胃肠道副作用相关。SG3199，一种烷基化剂（吡咯并苯并二氮卓二聚体），与γ-谷氨酰转肽酶升高和包括胸腔积液在内的液体滞留相关，可能由于直接血管损伤。第三，除了载荷的直接细胞毒性外，其在血液中的释放和在某些器官中的滞留也被认为是器官特异性“非靶向”毒性的原因。由曲妥珠单抗德鲁替康和曲妥珠单抗-德鲁替康引起的间质性肺炎（ILD）被认为是由于肺部充足的血液供应和最长的滞留时间导致的非靶向效应。另一个独特的副作用是多ADCs所见的眼部毒性。这在携带美登素的ADCs中很常见，即DM1和DM4，由于其非靶向效应，在眼部空间积累并引起副作用。 6.  挑战 肿瘤特异性抗原的可用性和开发具有高特异性和亲和力的单克隆抗体具有挑战性。已经发现了各种肿瘤特异性抗原，包括糖蛋白、细胞外基质和细胞表面蛋白。然而，尽管发现了这些肿瘤特异性抗原，但仍然存在以下困难。首先，高抗原亲和力并不一定具有高肿瘤穿透力。其次，细胞表面靶标抗原表达的分布定义了治疗窗口，肿瘤中高水平的抗原表达并不一定保证ADC将非常有效。ADCs具有复杂的药代动力学和药效学特性，在设计上带来了挑战。不同因素影响ADC每个组分的清除。抗体清除是通过单核吞噬细胞系统和新生儿Fc受体（FcRn）介导的循环。FcRn通过在内吞泡中结合，将ADC导出到细胞外隔室进行循环。因此，抗体具有更长的半衰期。另一方面，细胞毒素载荷在肝脏中代谢，然后通过肾脏或粪便从体内排泄，因此受到肝肾功能的影响，并改变药物-药物相互作用。ADC开发的另一个挑战是药物抗性的发展。已经提出了各种机制，包括对载荷的药物抗性、抗原表达水平的下调以及细胞内运输途径的改变。例如，ATP结合盒（ABC）转运蛋白，如多药耐药1（MDR1）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），在细胞外排化疗药物和常见的细胞毒素载荷如MMAE、DM1和奥佐米辛中发挥积极作用。长期暴露于T-DM1会下调HER2的表达，并上调MDR1和MRP1药物外排泵。另一方面，T-DXd在HER2阳性癌症中对T-DM1耐药后表达高水平MRP2和BCRP仍然有效，因为载荷是ABC转运蛋白的较差底物。 7.  未来方向 从上述成功的ADCs和其他正在开发的ADCs的临床前和临床经验中学习，未来的发展方向集中在（1）改进ADC设计和递送，以及（2）具有免疫治疗特性或放射特性的新型载荷。 7.1. 改进ADC设计和递送 正在积极研究连接体化学或修改偶联技术，以提高肿瘤部位递送的特异性并减少非靶向毒性。通过引入聚乙二醇化间隔物增加ADC分子的亲水性，从而改善药代动力学、耐受性和效力。引入葡萄糖醛酸基团用于保护连接体免受系统循环中非特异性肽酶的裂解，以减少非靶向毒性。正在进行的研究正在修改载荷的化学结构。例如，DNA交联PBD-二聚体的化学结构被置换为DNA烷基化代谢物，indolinobenzodiazepin二聚体（IGNs）在临床前研究中导致了更有效的游离载荷释放。此外，已经开发了载荷结合敏感增强剂（PBSE），可以与ADCs共同给药，可以减少释放载荷在组织中的暴露并促进从血浆中的清除。正在进行的技术研究以实现对DAR的更精确控制，并通过将载荷偶联到更稳定的位点来提高其稳定性。 双特异性抗体技术为ADC创新带来了更多前景。这些新颖的设计采用两种不同的亲和位点，旨在实现肿瘤特异性和溶酶体内吞。在最近的临床前试验中，一种同时针对HER2和CD63的双特异性ADC在HER2阳性肿瘤细胞中显示出更好的内吞作用和溶酶体积累。 此外，近年来分子靶向递送的前景已经超越了化学治疗载荷。肽-药物偶联物（PDCs）使用大约十个氨基酸的多肽链来靶向肿瘤抗原。PDCs的优势在于具有较小的分子量、较短的半衰期和更大的肿瘤穿透力。目前，只有两种PDCs获得了FDA批准用于恶性肿瘤的治疗；Lu 177 dotatate，一种放射性标记的生长抑素类似物，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），以及Melflufen，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，但后来撤出了市场。另一个重要进展是开发了一种使用两种不同细胞毒素的ADC。例如，一种抗HER2 ADC同时具有MMAE和MMAF，在动物模型中通过克服HER2异质性展现出更加显著的抗肿瘤活性。 7.2. 具有免疫治疗特性或放射特性的新型载荷 ADCs的成功激发了一类名为免疫刺激抗体偶联物（ISACs）的药物的开发。ISACs的作用机制是通过抗体介导的靶向递送免疫刺激剂，能够产生促炎细胞因子的涌入，最终激活树突状细胞并利用抗肿瘤T细胞反应。到目前为止，还没有ISACs获得FDA批准；然而，它们处于更早期的开发阶段，有希望未来的临床试验将取得有希望的结果。“免疫协同”的概念已经得到了关注，它侧重于将免疫检查点抑制剂与ADCs结合起来。这已经显示出有希望的结果，是研究人员现在考虑进一步探索的途径。对ADCs的创新研究还导致了新型载荷，特别是放射性同位素方面的重大成就，如Lu 177 dotatate的成功。尽管仍在临床开发中，但通过螯合基团附加放射性核素提供了一个有希望的治疗途径，因为它可以通过放射性衰变发挥细胞毒性作用。放射性同位素可能提供额外的优势，因为这些偶联物也具有诊断价值。 8.  结论  自2000年第一个ADC吉妥珠单抗奥佐米辛的临床应用以来，这类药物已经显示出快速发展，并且非常具有前景。由于其靶向递送一些非常有效的化疗药物的优势，它不仅在经过大量治疗的难治性疾病中显示出显著的治疗活性，而且在早期疾病治疗中也显示出强大的活性，延长了PFS和OS。现在市场上有十一种药物，其中三种被批准用于一线治疗环境，而所有其他药物正在进行随机研究，以测试其在早期治疗环境中的活性。在表达Her-2的实体瘤中，ADC在包括乳腺、食管、结肠和肺部在内的多种肿瘤类型中显示出活性，展示了一种组织学不可知但生物标志物依赖的治疗策略。随着生物工程的创新和仔细的临床监测，“旁观者效应”可以转化为优势，安全有效地治疗表达异质性抗原的肿瘤。未来的发展将看到在设计具有改善治疗效果的ADCs、具有PDCs、ISACs、生物特异性、放射性同位素等载荷-连接体系统的极大兴趣，以及其他许多创新设计。